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晶型研究贯穿药物研发始终《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行，相关工作正在有序开展。
从公开征求意见稿中可以了解到，在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》，以加强对晶型药物的质量控制。
那么，什么是晶型药物？晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色？我国的相关研究工作还存在哪些不足？可以从哪些方面加以改进完善？为此，本报特推出“关注药物晶型”系列报道，以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展，促进药物创新和质量提高。
同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。
近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。
因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。
固体药的重要内涵苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。
晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。
比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。
“大多数药物都是以晶体形态开发的。
”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。
此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。
上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。
不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。
药物晶型研究第四节药物晶型研究内容：1.药物的晶型物质存在状态。
2.不同晶型物质间的形式差异。
3.晶型对药物理化性质的影响。
4.晶型对药物稳定性的影响。
5.晶型对药物临床有效性的影响。
6.晶型对药物安全性的影响。
第五节优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。
研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。
药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。
所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。
二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。
药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。
因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。
但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。
对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。
而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。
三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。
药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。
对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。
同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。
药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
国外医药抗生素分册2019年1月第40卷第1期.47.几种大环内酯类抗生素晶型研究进展傅蓉I,刘芳2,赵晓冬2编译，王棘1审校（1辽宁省药品检验检测院沈阳110036；2沈阳药品检验所沈阳110000）摘要：大环内酯类抗生素是指分子结构中具有14~16元内酯环的抗生素（如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等）。
目前，主要是从抗生菌发酵液中提取精制的次级代谢产物，或是再经过生物或化学方法衍生修饰制备而得。
由于提取工艺和选用的溶媒,结晶条件等不同，同种药物可有不同晶型。
不同的晶型直接影响药品的生物利用度、稳定性和毒性。
本文着重介绍近年来对几种常用大环内酯类抗生素晶型研究的进展。
为原料药的生产工艺优化及制剂对原料药晶型选择提供参考。
关键词：红霉素；克拉霉素；地红霉素；阿奇霉素；晶型中图分类号：R978.1文献标识码：A文章编号：1001-8751（2019）01-0047-031前言药物的晶型状态对疗效的影响在20世纪五六十年代就已被认识到，但由于种种原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药物的研发过程中，由于技 术和条件的限制，亦未受到重视。
事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。
药物原料的晶型状态影响药品质量，优势药物晶型的应用是实现药物作用一致的基础。
优势药物晶型是指同一种药物的多种晶型中，最适合用于制备药物的晶型状态。
一种药物可以有多种晶型，也可能有一种或多种优势药物晶型。
优势药物晶型的生物活性有两个方面的要求，一是同一药物的多种晶型中生物利用度最好，二是在生物体内吸收可以达到有效血药浓度。
这是保证药物在体内发挥治疗作用的基本要求。
对于原料药，一旦确定了使用的优势药物晶型，控制其晶型也就相对简单，可以采用多种方法进行检测，如X 射线衍射法、红外光谱法、热分析法等。
大环内酯类抗生素是指分子结构中具有14〜16元内酯环的抗生素。
通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
药物多晶型的研究现状
殷萌;杨峰;张欣荣
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2008(26)3
【摘要】多晶型是影响药物质量和药物疗效的重要因素之一.在药物的早期研究与开发阶段对药物多晶型进行研究具有十分重要的意义.本文归纳总结了有关药物晶型研究进展,讨论了药物多晶型对药物的理化性质、生物利用度以及制剂方法和生产工艺控制等的影响,并介绍了固体药物晶型的研究的主要技术手段和进展.
【总页数】3页(P163-165)
【作者】殷萌;杨峰;张欣荣
【作者单位】长春中医药大学药学院,吉林,长春,130117;第二军医大学药学院无机化学教研室,上海,200433;第二军医大学药学院无机化学教研室,上海,200433【正文语种】中文
【中图分类】R914.3
【相关文献】
1.浅谈药物多晶型对药物制剂的影响 [J], 刘鹏飞;
2.表面诱导药物多晶型成核的研究进展 [J], 林家伟;石鹏;龚俊波;吴送姑
3.固体药物的多晶型现象及研究进展 [J], 王允雨;杨玉军;刘苗苗;郑丽;张为国;杨灿;于伟东
4.固体药物多晶型的研究进展 [J], 周锋;潘建辉;孙丹玲;邓月义
5.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究 [J], 金光洙;林以宁;王晶;莫凤奎;黄松鹤;朱开玲;苏德森
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中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem ),2003年10月,22(10):6152620.药物研究和生产过程中的多晶型现象张 涛1,赵先英2(1.西南药业股份有限公司药物研究所,重庆 400038;2.中国人民解放军第三军医大学化学教研室,重庆 400038)[收稿日期] 2002207229 [接受日期] 2003201206[作者简介] 张 涛(19662),男,四川资中人,高级工程师,硕士,主要从事新药研究及开发工作; 赵先英(19662),女,河南郸城人,副教授,硕士,主要从事有机合成及分析工作。
[联系人] 赵先英。
Phn :862232687522216。
E 2mail :xyzhao @[关键词] 药用制剂;工艺学,制药;生物利用度;多晶型[摘要] 本文对药物研究和生产过程中的多晶型现象及其对药物理化性质、生物利用度、药物制剂质量与工艺等的影响进行了综述。
阐明了掌握药物多晶现象,对新药研究、药品生产质量和处方工艺设计与优化等方面的重要意义。
[中图分类号] R913[文献标识码] A[文章编号] 100727669(2003)1020615206 自19世纪30年代发现有机物质多晶型现象以来[1],药物多晶型(polymorphism )研究获得了快速发展。
随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析(thermoanalysis )、红外吸收光谱分析(ultrared absorption spectrometry analysis )、X 2衍射分析(X 2diffraction analysis )等方法的运用,人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物理化性质、稳定性、药物疗效与安全性的影响,有了更加全面深刻的理解。
20世纪以来,随着超分子化学的出现和发展,以及关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的深入研究,对包括晶形(crystal form )、晶习(crys 2tal habit )、结晶度(degree of crystallinity )等药物超分子结构的存在及其对药物的影响,在理论上和药物研究中,越来越受到广泛重视与关注。
