脓毒症心肌抑制因子的研究进展
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・１２０・ 中国现代医药杂志２０１２年２月第１４卷第２期ＭＭＪＣ，Ｆｅｂ ２０１２，Ｖ０ｌ １４，Ｎｏ．２
脓毒症心肌抑制因子的研究进展
牛少敏董湘玉 王晋
脓毒症目前仍是临床上急需解决的难题之一，
有发病率高、病死率高及治疗费用高的特点。美国儿
童严重脓毒症的流行病学调查显示：医院死亡率为
１０．３％，平均治疗时间为３１天［１］，花费为４．０６万美
元。估计国家每年的花费是１９．７亿美元。严重脓毒 症是儿童突出的健康问题，严重脓毒症心肌抑制是
脓毒症死亡的重要原因。有研究表明脓毒症患者中
伴随心血管功能障碍与其的病死率的显著增加
（７Ｏ％～９０％）相关联［２１，而不伴随心血管损伤的脓毒
症患者其病死率为２０％。脓毒症心肌抑制发病机制
复杂。多种因素参与了该过程，但其精确的发病机制
及有效的治疗目前仍未解决。有观点认为脓毒症心
肌抑制是心肌灌注不足引起，近年来更多的研究表 明循环中心肌抑制因子的心肌抑制作用是心功能不
全的主要原因［３１。这些心肌抑制因子主要包括细胞因
子、前列腺素和一氧化氮。尽管抑制早期炎症介质如
ＴＮＦ一 和ＩＬ一１治疗脓毒症的动物实验取得成功［４１，
但临床试验未能改善脓毒症患者的生存率。有研究
认为ＩＬ一６．ＩＬ一８．ＩＬ一１０是心肌细胞心肌抑制的有效
循环因子，Ｐａｔｈａｎ等研究认为白介素６是脑膜炎双
球菌脓毒性休克的心肌抑制因子，这种细胞因子和
其下游的炎性介质可能成为将来治疗策略的目标。
因此．研究脓毒症心肌抑制的影响因素及发生机制
显得尤为重要圈，我们试图探索脓毒症心肌抑制因子
在脓毒症心肌抑制中的作用，寻找改善脓毒症心功 能的方法。近年来关于脓毒症心肌抑制因子的研究进
展主要有几个方面，现有报道如下。
１ 内皮素在心肌抑制作用中的研究
内皮素（ＥＴ）由２１个氨基酸残基组成同，参与脓
毒症的病理生理学机制，具有强大的缩血管作用，首
次报道在１９８８年。
大量的证据表明ＥＴ一１在新生儿和婴幼儿中可
作者单位：７３００００兰州大学第二临床医学院【硕士研究生（牛 少敏、王晋）】；兰州大学第－－Ｎ院儿童临床医学中心（董湘玉） 通讯作者：董湘玉 以导致肺动脉高压．也可以作为脓毒症恶化的一种
标志［７１。事实上，在ＥＴ一１的动物和人类研究中表
明．ＥＴ一１可以引起肺动脉高压．而且高水平的ＥＴ一
１可以提示患者脓毒症的恶化期的来临【８Ｊ。此外，还
有报道称，ＥＴ一１除了可以引起肺动脉高压，还能促
进中性粒细胞在肺内的聚集和增加肺循环液体渗
出．从而加重炎症反应和肺水肿的发生［９】。
脓毒症时给予ＥＴ受体阻滞剂可通过下调ＥＴ一 １前体的基因表达，降低血浆ＥＴ一１水平从而增加
心输出量（ＣＯ）和器官的血供。这也就解释了先前 的动物模型试验中肺动脉高压降低的原因。超氧化
物和ＮＯ的反应产物即过氧化亚硝酸盐可诱导ＥＴ一
１的产生【－Ｏ１．并且过氧化亚硝酸盐调节支气管和肺
血管的收缩则是通过ＥＴＡ和ＥＴＢ受体共同发挥作
用的．所以通过阻滞ＥＴＢ受体，可以舒张血管［１１ｌ。
ＥＴ一１通过刺激促炎症转录因子ＮＦ—ＫＢ而激活
了巨噬细胞．导致了ＴＮＦ吨，ＩＬ一１、－－６、一８的释放【 。 ＥＴ一１的增加可以刺激血管内皮中的ＴＮＦ—ａ的过表
达。在败血症中发现，ＥＴ一１在心输出量上却起着相
反的作用，在脓毒症中ＥＴ一１有可能对心肌抑制的
作用．所以在这个意义上来说，如果我们抑制ＥＴ一１
的作用可能会起到保护心肌的作用【 。
２肥大细胞在心肌抑制中的作用
近年来研究表明变态反应性疾病可以增加心血
管的发生率和死亡率【 ４１。国内外对其发生机制的研
究主要集中于炎症因子如ＴＮＦ—ＯＬ的表达和巨噬细
胞的浸润等。然而，作为炎症细胞的肥大细胞（ＭＣ）
在此过程中所起到的作用，却常被研究者所忽视【悯。
肥大细胞（ＭＣ）广泛分布于整个血管组织，尤其
是皮下或皮肤内，以及接近血管、神经、平滑肌、分泌
黏液的腺体和发囊部位。其主要参与机体变态反应
性疾病、调节免疫反应、刺激结缔组织修复等作用，
而且在心肌损伤的过程中也起着重要的作用【ｌ６１。Ｌａｔｔｉ 等２００３年报道ＭＣ诱导内皮细胞凋亡，Ｈａｎｎａ Ｍ等
研究发现ＭＣ通过其分泌的糜蛋白酶（Ｃｈｙｍａｓｅ）和
肿瘤坏死因子一 （Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔ
ｏｒ—ＯＬ）诱导ＥＣ 中国现代医药杂志２０１２年２月第１４卷第２期ＭＭＪＣ，Ｆｅｂ ２０１２，Ｖｏｌ １４，Ｎｏ．２ ・１２１・
凋亡。从而破坏动脉血管内皮的完整性。日本京都大
学心内科已经发现在病毒性心肌炎所致心力衰竭的
发病过程中。以及在压力负荷过重大鼠。由代偿性心 肌肥大到心力衰竭的转变中，肥大细胞都起了重要
的作用［切。由于肥大细胞可能在心力衰竭的起始和
发展中起重要作用，因此用抗过敏药物以稳定肥大
细胞可能对保护心肌有效。
激活后的肥大细胞合成和释放趋化因子、脂性
介质如白三烯、血小板活化因子（ＰＡＦ），以及细胞因
子如ＩＬ一４、ＩＬ一１３等，这些因子进一步刺激和放大
ｒＩ’ｈ２效应过程［１８１。特别是白三烯，是导致组织炎症的 重要成分。近些年来，越来越引起人们重视的是，白
细胞三烯（ＬＴｓ）在心血管系统可引起各种功能障碍，
ＬＴｓ在离体的豚鼠、猫和大鼠的心脏可引起强烈的
冠脉收缩［１９１，而且在人和大多数动物中ＬＴｓ可引起
血压的下降及心输出量的降低。有报道称在离体灌流
的豚鼠心脏致敏期间，ＬＴＣ 的释放可能是冠脉血流 量下降、血压下降和心律失常的主要原因。
寻找有效的ＬＴｓ拮抗剂。可以为治疗心血管疾
病提供一条新的临床途径。其中孟鲁司特（ｍｏｎ—
ｔｅｌｕｋａｓｔ）是由默克公司研制开发出的一种高选择性
半胱氨酰白三烯（Ｃｙｓ—ＬＴ）受体拮抗剂，它能竞争性
拮抗白三烯Ｄ４与Ｃｙｓ—ＬＴ１受体的结合 。最初进入
临床，它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被
应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。近年来随
着对ＬＴ及其受体拮抗剂认识的不断深入。人们发现 孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能．而且在
抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，尤其在
心血管方面对心肌有保护作用。陈珊等报道在大鼠 皮下注射异丙肾上腺素造成心肌坏死模型［２ｌ】，给予孟
鲁司特对大鼠的心肌有保护作用。提示白三烯受体
拮抗剂有进一步研制成保护心肌治疗药物的可能。
３高迁移率族蛋白Ｂ１在脓毒症心肌抑制中的研究
近些年研究发现，脂多糖和炎症介质可刺激鼠
巨噬细胞产生一种被称为高迁移率族蛋白Ｂ一１的蛋 白质，在内毒素的致病过程中可能具有潜在作用。
ＨＭＧＢ１是ＨＭＧＢ超家族成员之一，其分子量为
２５ ０００，由２１５个氨基酸组成，广泛分布于淋巴组织、
脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中。ＨＭＧＢ１在肝、脑组织
中主要存在于胞浆，而在大多数其他组织中存在于
胞核。ＨＭＧＢ１分子包含两个与ＤＮＡ结合的结构域 即Ａ盒（９～８５氨基酸）、Ｂ盒（８８～１６２氨基酸）以及一
个高度重复并富含酸性氨基酸的Ｃ末端（１８６～２１５
氨基酸），ＨＭＧＢ１释放至胞外后，Ｂ盒是引起炎症反 应的功能结构域。高迁移率族蛋白Ｂ１是细胞核的组
成成分。在真核生物细胞核内含量丰富，其生物学效
应主要是作“ＤＮＡ伴侣”，参与稳定染色质结构、细
胞分化成熟、ＤＮＡ修复、类固醇激素调控及基因转
录调控等重大生命活动。核内的ＨＭＧＢ１可通过炎
症细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放转移至胞
外 。胞外ＨＭＧＢ１与染色质紧密结合而不能释放。 胞外ＨＭＧＢ１与相应胞膜受体如晚期糖基化终末产
物受体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ—ｐｒｏｄｕｃｔｓ， ＲＡＧＥ）、Ｔｏｌｌ样受体２、Ｔｏｌｌ样受体４等结合，通过胞
内信号转导而发挥其生物学效应【引。１９９９年Ｗａｎｇ
等首次报道了高迁移率族蛋白Ｂ１做为新的潜在的
晚期炎症介质参与了脓毒症的发病过程，是内毒素
致死效应的晚期重要炎症介质，实验表明内毒素攻
击后８ｈ动物血清ＨＭＧＢ一１水平显著增加，至３２ｈ仍
维持较高水平 。最新有研究表明高迁移率族蛋白
Ｂ１对离体心肌细胞中具有负性肌力作用，通过调节
细胞膜钙离子内流，减少钙供应，影响肌节缩短，可
能成为心肌损害中新型的心肌抑制因子闭。 甘草酸作为中草药来源的小分子ＨＭＧＢ１抑制
因子之一．被证明能够抵抗致死性感染和局部缺血
损伤。陆焱等人研究发现小檗碱能降低脓毒症小鼠
血清ＨＭＧＢ１水平并提高存活率Ｐ－６１。邵义明等人研究
发现血必净是治疗脓毒症的可靠药物，其作用机制
可能与抑制ＨＭＧＢ１的表达有关 。但是目前在临床
应用中收效甚微。ＭｏＵｉｃａ等研究发现甘草酸能直接
与高迁移率族蛋白Ｂ１结合，与高迁移率族蛋白Ｂ１
结构中的手臂形成的两个小凹表面相互作用，认为
甘草酸具有一定的与高迁移率族蛋白Ｂｌ的拮抗特 性 ，进而起到保护心肌的作用。
综上所述．脓毒症时常发生心功能障碍，并与其
病死率的增高有相关性，脓毒症心功能障碍的机制
目前仍处于研究阶段，近年来研究提出脓毒性休克
中的心肌抑制因子是引起心功能障碍的主要原因之
一，如ＴＮＦ— ，ＩＬ一１８等，但是临床针对这些抑制因
子的治疗改善脓毒症的生存率收效不大 ，近年来
在脓毒症中对细胞免疫因子的研究日新月异，国内
外关于肥大细胞及白三烯受体对心肌抑制的作用机 制的研究是一个热点。肥大细胞及白三烯的在脓毒
症中所起的作用，或许可以找到心血管疾病新的治
疗靶点。关于高迁移率族蛋白Ｂ１的研究。甘草酸作
为一种中草药，其是否可以作为用于临床小儿心肌
保护的药物。值得去研究［３ｏ１。
另外在脓毒血症中，单核巨噬细胞主动分泌
ＴＮＦ— 、ＨＭＧＢ一１，都作为促炎细胞因子，前者启动
