妇科恶性肿瘤序贯化疗研究进展

・２３８・　中国妇产科临床杂志２０１０年５月第ｌｌ卷第星期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｑ　堕　！　ｚ　！　：　！　：　妇科恶性肿瘤序贯化疗研究进展　符一岚　李小平　于芝颖　赵姓慧　化疗是妇科恶性肿瘤重要的辅助治疗，不同化疗药　物如何合理应用即治疗模式的探索成为研究热点。序贯化　疗是根据Ｎｏｒｔｏｎ—Ｓｉｍｏｎ假说，将非交叉耐药的药物序贯　应用，具体的给药方式是先应用几个周期最适剂量药物Ａ　后再给予几个周期最适剂量药物Ｂ的化疗方式，其中药物　Ａ和药物Ｂ可以是单药也可以是既定的联合方案，旨在针　对不同化疗敏感图谱的肿瘤提高化疗效果，减轻毒副反　应Ｅ　。肿瘤细胞存在异质性，即同一肿瘤内部由于肿瘤细　胞系不同而造成的肿瘤细胞的差异［２］。序贯化疗可根据肿　瘤发生发展的不同生物学特点及异源性制定相应的治疗方　案，治疗效果较传统的治疗方法有提高。　目前，序贯化疗已广泛用于乳腺及泌尿系统等恶性肿　瘤治疗中，并在一定程度上改善了疗效。近年来，序贯化　疗应用于妇科肿瘤，现就研究进展综述如下。　一、卵巢癌的序贯化疗临床研究　ｌ＿吉西他滨的联合序贯化疗：吉西他滨单药作为卵巢　癌复发患者的二线治疗Ｅ　，又因其毒性低，常与铂类等药　物联合　］。Ｍａｅｎｐ萏ａ等［　在芬兰的５所临床医院开展吉西　他滨的联合序贯化疗作为晚期卵巢上皮癌的一线治疗方案。　选取初次肿瘤减灭术后，期别为Ⅲ～Ⅳ期的５６例卵巢癌患　者，４个周期的吉西他滨１　０００　ｍｇ／ｍ　（ｄｌ，ｄ８），卡铂　（ＡＵＣ　５，４４例）和（ＡＵＣ　６，１２例）ｄｌ，每３周为一个疗　程，序贯４个周期的紫杉醇１７５　ｍｇ／ｍ２，卡铂（ＡＵＣ　５），　ｄｌ，每３周为一个疗程。　经过４个周期的吉西他滨＋卡铂化疗后，其反应率为　８３　，序贯紫杉醇＋卡铂后，７例患者反应率达到９２　。　平均追踪１９个月，中位无疾病进展生存期为１２．８个月。　主要毒性反应为Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少。Ｓｔｅｅｒ等ｌ５　也进　行了类似的临床研究。方案为吉西他滨１　２５０　ｍｇ／ｒｎ２（ｄｌ，　ｄ８）＋奥沙利铂１３０　ｍｇ／ｍ２（ｄ８），间隔２１　ｄ，４个周期。　序贯卡铂（ＡＵＣ一６）＋紫杉醇１７５　ｍｇ／ｍ２（ｄ１），间隔　２１ｄ，４个周期。序贯化疗后反应率由８Ｏ　增至８５％，中　位进展期１４．５个月，总的中位生存期为３１．５个月。研究　显示序贯化疗后主要毒性反应为神经毒性，毒性温和，疗　效更优。　Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ等　］开展以紫杉醇＋卡铂序贯吉西他滨＋　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１８６１．２Ｏ１Ｏ．０３．０２７　作者单位：１０００４４北京大学人民医院［符一岚（现工作于湖　南省肿瘤医院）、李小平、于芝颖）］；内蒙７１－自治区医院（赵数慧）　通信作者：李小平Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｐｉｎｇｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯｎ］　・综述・　紫杉醇的Ⅱ期临床试验。序贯用药方法为４７例经初次肿瘤　减灭术后期别为Ⅱｃ～Ⅳ期的卵巢癌患者，应用４个周期的　紫杉醇＋卡铂（ＡＵＣ＝６）ｄｌ，间隔２１　ｄ后，接着用４个周　期的吉西他滨１　０００　ｍｇ／ｍ２（ｄｌ，ｄ８）＋紫杉醇１７５　ｍｇ／ｒｄ　（ｄ８），间隔２１　ｄ。其中４４例（９３．６　）完成了最初４个周　期治疗，３９例（８２．９　）完成了计划的８个周期治疗。中　位和最长随访时间分别为３１．２个月和４３．７个月。中位疾　病进展期为１３．８个月，中位生存期为３１．２个月。４３例可　评价患者中，９５．３　进行ＣＡ　标记物评价．１年和３年的　生存率分别为９５．７％和４４．２　。７例可测量病灶患者的部　分反应率是４６．４　。毒性反应以骨髓抑制为主，Ⅲ～Ⅳ度中性　粒细胞和血小板下降分别为７６．６　和１２．８　。结果提示该　方案可行且耐受性好。　２．拓扑替康联合方案的序贯化疗：１９９９年ＡｓＣＯ会　议上提出将拓扑替康序贯紫杉醇＋卡铂（ＴＣ）方案作为卵　巢癌一线治疗有较低的复发率，且毒性低＿】　。其他研究结　果也提出相同观点Ｉ】　。为探究序贯拓扑替康能否改进ＴＣ　对晚期卵巢上皮癌的一线治疗疗效，德国，奥地利，法国　开展了一项Ⅲ期临床随机试验ｌ＿１　。将１　３０８例初治卵巢癌　患者（ＦＩＧＯ期别为ＩＩＢ￣ＩＶ期）随机分为两组，一组接受　６个周期的ＴＣ后，再接受４个周期的拓扑替康（ＴＣ—ｔｏｐ，　６５８例）；一组单用ＴＣ（６５０例），间隔３周。中位无病进展　期：ＴＣ—Ｔｏｐ组（１８．２个月）与ＴＣ组（１８．５个月）比　较，差异无统计学意义（ＨＲ＝０．９７，Ｐ一０．６８８）。中位总　生存期：ＴＣ—ｔｐｏ组（４３．１个月）与ＴＣ组（４４．５个月）　比较，差异无统计学意义（ＨＲ—１．０１；Ｐ：０．８８５）。两组　方案３年生存率为５７　（ＴＣ组为５８．５　，ＴＣ—Ｔｏｐ组为　５５．７　）。ＴＣ组比ＴＣ—Ｔｏｐ组有更多Ⅲ～Ⅳ度血液毒性和　口腔感染（５．１％：２．７％；Ｐ—Ｏ．０３４），需要更多支持性护　理。但在伴发热的中性粒细胞减少患者中，并无统计学意　义（３．３　，３．１　；Ｐ一０．８０）。可测量病灶患者中，总反　应率：ＴＣ—Ｔｏｐ组为６９．ｏＨ；ＴＣ组为７６．２　（Ｐ一　０．１６６）。研究表明拓扑替康和ＴＣ的序贯疗法在总反应率，　无病进展期和生存率中并无更多优势。　拓扑替康和依托泊苷分别为拓扑异构酶Ｉ和Ⅱ的抑制　剂，序贯应用有协同作用。有文献报道显示，作为卵巢癌　的二线治疗，对铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌患者，长期口　服拓扑替康和依托泊苷有中度疗效，但总反应率和反应持　续时间都很低［１３－１４ｊ。Ｒｏｓｅ等ｌ１

　］就长期口服拓扑替康和依　中国妇产科临床杂志２０１０年５月第１１卷第３期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｏｙｎｅｃｏｌ　Ｍａｙ　２０１０，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．３　托泊苷作为卵巢癌或腹膜癌的二线治疗展开研究。拓扑替　康（Ｏ．８　ｍｇ／ｒｎ２／ｄ），５　ｄ后每天依托泊苷５０　ｍｇ／ｍ２，共５　ｄ，１５　ｄ后，再序贯５　ｄ拓扑替康。２８　ｄ为一个疗程。１９例　（６８％铂类耐药）患者共完成５４个周期（治疗１～１Ｏ个周　期）治疗。无因不良反应死亡病例。剂量限制性毒性反应　主要是中性粒细胞减少，多发生在治疗的第３～４个疗程。　中位无进展生存期为４个月（１～１６个月），中位生存期为　１８个月（４￣４５个月）。结果显示，口服拓扑替康和依托泊　苷的序贯化疗在３个疗程内可耐受。　３．以ＴＣ为基础的序贯化疗：ＴＣ是卵巢癌的一线治　疗方案，许多研究者在此基础上加入其他药物序贯应用，　以观察能否进一步提高疗效。　Ｐｏｔａｍｉａｎｏｕ等ｌ１　］对５２例卵巢癌患者序贯应用ＴＣ和脂　质体紫杉醇＋阿霉素化疗，结果２４．７Ｎ的患者发生了Ⅲ～Ⅳ　度中性粒细胞减少症，６．４　血小板减少症，除了脱发，　非血液系统的毒性反应很轻。化疗总反应率为６６　，中位　反应时间为１０．２个月，无疾病进展期为１２．１个月（１～２５．８　个月），化疗引起的毒性反应也是可以接受的。研究者认　为，ＴＣ与脂质体紫杉醇＋阿霉素的序贯化疗可作为卵巢癌　的一线化疗方案。　多西紫杉醇属第二代紫杉类药物，有药理学和药代动　力学优势，与卡铂联用时同紫杉醇和卡铂联用相比有不同　的毒性反应。　为探究哪类方案疗效更优，Ｖａｓｅｙ等［１　］开展了卡铂与　多西紫杉醇序贯对初治卵巢癌患者的可行性研究。将来自　英国１１个中心和瑞士４个中心的患者随机分为三组，每组　４４例。Ａ方案：患者接受４个周期卡铂（ＡＵＣ＝７），间隔　３周。随后序贯４个周期多西紫杉醇１００　ｍｇ／ｍ２（ｄ１），间　隔３周；Ｂ方案：多西紫杉醇７５　ｒａｇ／ｍｅ（ｄ８）＋吉西他滨　１　２５０　ｒａｇ／ｍｅ（ｄｌ，ｄＳ）；Ｃ方案：多西紫杉醇２５　ｒｎｇ／ｍ２＋　吉西他滨８００　ｍｇ／ｍ２（周疗；ｄｌ，ｄ８，ｄ１５）。所有方案均　未完成预计的８个疗程，Ａ、Ｂ、Ｃ方案完成率分别为　７０．５　、７２．７　和４５．５　。尽管Ｃ方案完成率更差，但正　式可行性标准的统计仍大于６Ｏ　。在７Ｏ例可评价患者中，　卡铂后总反应率为６５．７￣／ｏ。多西紫杉醇基础治疗周期后　ＯＲＲ分别为：Ａ方案８４．Ｏ　（２１／２５）；Ｂ方案７７．３　（１７／２２）；Ｃ方案６９．６％（１６／２３）。在随访期间（平均３０　个月），中位进展生存期：Ａ方案为１５．５个月；Ｂ方案为　１８．１个月；Ｃ方案为１３．７个月。Ⅲ／Ⅳ度血液毒性反应主　要是中性粒细胞减少，Ａ、Ｂ、Ｃ方案分别为７７．８　、　８５．７　和５４．４　。在包含吉西他滨的方案里，呼吸困难明　显增加，Ｃ方案更为严重。　李小平等　对肿瘤细胞减灭术后化疗的４１例卵巢上　皮性癌患者的回顾性研究显示：以ＴＣ为基础的序贯化疗　可延长卵巢癌患者的无疾病生存期，且毒性反应无明显增　加，但仍有待进一步研究。　４．在造血干细胞支持下的多周期大剂量序贯化疗：晚　・２３９・　期卵巢癌患者的预后很差，提高药物剂量强度是改善疗效　的方法之一。序贯化疗能最大限度提高剂量强度，且作用　机制不同的药物序贯应用可以减少耐药的发生。但剂量强　度增加，毒性也增大。骨髓毒性是最严重的毒性反应。因　此，许多研究者致力于造血干细胞支持下的多周期大剂量　序贯化疗的探索。　Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ等［１９］对３４例Ⅲｃ／Ⅳ期接受术后造血干细胞　（Ｈｓｃ）的患者进行研究。采用高剂量环磷酰胺／表柔比星　（ｄｌ，ｄ２１），序贯大剂量卡铂（ｄ４２，ｄ９８）和高剂量的紫杉　醇（ｄ６３，ｄ７７，ｄｌ１９，ｄ１３３）后，然后输注ＨＳＣ，并在整个　治疗周期常规采用Ｇ—ＣＳＦ。３０例患者接受了至少７～８个　周期的治疗。血液毒性仍属可控。Ⅲ～Ⅳ度血液系统毒性　反应相对罕见和可逆。无因毒性致死病例，病理完全缓解　率为３７　，并未达到最初目标，但结果显示晚期卵巢癌术　后在造血干细胞支持下，序贯高剂量化疗是可行和安全的。　因病理完全缓解率较常规治疗并无明显优势，故该试验方　案有待进一步的优化和证实。　ＭＯｂｕｓ等＿２叩将１４９例初治的肿瘤细胞减灭术后卵巢癌　患者随机分组，接受标准化疗或者在外周血干细胞支持下　序贯两个周期大剂量的环磷酰胺＋紫杉醇治疗后用３个周　期大剂量的卡铂＋紫杉醇。大剂量美法仑加入最后疗程中。　患者中位年龄为５０岁（２Ｏ～６５岁间），Ⅱｂ／ⅡＣ期占４Ｎ，　Ⅲ期占７８　，Ⅳ期占１７　。７６　患者接受全部５个周期大　剂量化疗方案，主要毒性反应是神经毒性、耳毒性、胃肠　毒性、感染和１例因出血性休克死亡。中位随访３８个月，　标准方案和大剂量序贯方案的无进展生存期分别为２０．５个　月和２９．６个月。标准方案和高剂量序贯方案的中位总生存　期分别６２．８个月和５４．４个月。通过无疾病生存期和中位　总生存期分析认为，大剂量化疗并不优于常规化疗。　二、子宫内膜癌序贯化疗的临床研究　铂类、紫杉醇和蒽环类化合物可用于治疗晚期或复发　子宫内膜癌和癌肉瘤。Ａｎｇ等＿２　将５２例晚期或复发子宫　内膜腺癌和癌肉瘤的患者采用４个周期的卡铂（ＡＵＣ＝５）　和紫杉醇（１７５　ｍｇ／ｍｅ）前或后，再进行卡铂（ＡＵＣ＝５）　和阿霉素（５Ｏ　ｍｇ／ｍ２）联合化疗，周期间隔２１　ｄ。其中３７　例患者（７１．２　）完成计划治疗。除６例因非药物性原因　未完成治疗外，８０．４　患者按计划完成治疗。共进行了　３７１个治疗周期，其中８１．７　按时完成。常规毒性反应为　Ⅲ／Ⅳ度血液毒性，特别是中性粒细胞减少和血小板减少，　是导致化疗延期和剂量减少的原因。Ⅲ度神经毒性发生率　低，无心脏毒性的发生。具有可评价子宫内膜腺癌和癌肉　瘤患者病灶的总缓解率分别为８２．１　和６６．７　；随访２１　个月，中位无疾病进展期分别是１５．３个月和１２．０个月。　该方案耐受性好，疗效满意。　综上研究，序贯化疗作为妇科肿瘤的一种化疗模式，　疗效与常规联合化疗相似甚至优于联合化疗，毒性反应无