地西他滨联合半量预激方案对老年急性髓性白血病及高危骨髓增生异常综合征的影响

中华临床医师杂志(电子版)2014年11月第8卷第21期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2014,Vol.8,No.21 ·3897· ·短篇论著·

地西他滨联合半量预激方案对老年急性髓性白血病 及高危骨髓增生异常综合征的影响

管俊 姜扬文 孙爱红 何斌 孙梅 王方方 裴孝平 陈沛帅 谢晓艳 刘媛 顾健

【摘要】 目的 探讨地西他滨联合HAG/IAG半量预激方案治疗老年急性髓性白血病（AML）及高危骨髓增生异常综合征（MDS）的临床疗效及安全性。方法 以本院2011年1月至2014年1月接诊收治的26例老年AML及高危MDS患者为研究对象，随机分为CAG组13例及地西他滨组13例，CAG组患者按照CAG方案进行治疗，地西他滨组采用地西他滨联合HAG/IAG半量预激方案治疗，观察对比两组的治疗效果。结果 地西他滨组近期治疗的总有效率84.62%，总体生存期（36.2±11.8）个月，同CAG组相比具有明显治疗优势（P＜0.05）。地西他滨组不良反应轻，患者没有肝肾功能的损害，在发生例数上明显低于CAG组。结论 地西他滨联合HAG/IAG半量预激方案能有效治疗老年AML及高危MDS，近期疗效显著，不良反应少，可作为老年AML及高危MDS患者的有效，低毒的一线治疗方案。 【关键词】 白血病，髓样，急性； 骨髓增生异常综合征； 地西他滨； 半量预激方案

1. 一般资料：2011年1月至2014年1月本院急性髓性白血病（AML）属于血液科的一种常见恶性肿瘤。这种肿瘤的发病特点是骨髓内的造血干细胞增殖出现了异常，其发病率随年龄的增长而增加[1-2]。骨髓增生异常综合征（MDS）由克隆性的造血干细胞及祖细胞出现发育异常所导致[3]。临床中MDS是以病态造血为主要特点，疾病具有高风险性，可以迅速向AML转化，治疗预后较差。多数老年AML患者伴有多种慢性疾病，机体功能较差，导致对化疗耐受性较差，缓解率低，且相关性死亡率较高[4]。目前，关于老年AML及高危MDS 的治疗一直存在争议，尚未有统一认可的化疗方案。有研究表明，CAG预激方案治疗AML及高危MDS不仅疗效显著，且安全性较好，但阿克拉霉素价格较高，且具有心脏毒性作用，不利于老年患者长期使用。地西他滨能够使机体细胞DNA的甲基化过程有效逆转，使体内抑癌基因得到激活而发挥抑癌作用，是当前国际公认的治疗MDS的首选药物[5]。本研究通过采用地西他滨联合HAG/IAG半量预激方案治疗老年AML及高危MDS患者，取得了良好疗效，现报道如下。 一、资料与方法 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.21.035 作者单位：225001 江苏扬州，江苏省苏北人民医院血液科 通讯作者：管俊，Email: guanjun-tt@163.com 血液科共收治26例老年AML及高危MDS，皆为初治患者。所有患者根据《血液病诊断及疗效标准》均经细胞形态学、细胞遗传学及免疫学检查确诊，其中男12例，女14例；患者年龄66～83岁，平均（70.2±5.1）岁；其中AML 14例，高危MDS 12例。依据FAB分型分类，AML疾病患者中，处于M1型的有2例，处于M2型的有6例，处于M4型的有4例，疾病由MDS转化而来的有2例；患者的外周血白细胞（WBC）计数平均5.8×109/L[（0.6～16.3）×109/L]；血红蛋白（Hb）平均72.5 g/L（48～128 g/L）；血小板平均78.6×109/L[（11～162）×109/L]。高危MDS中，RAEBⅠ型6例，RAEBⅡ型6例；WBC平均3.6×109/L；Hb平均58.4 g/L；血小板平均41.8×109/L。 2. 方法：将26例患者随机分成CAG治疗组及地西他滨治疗组，每组13例，病例的资料基本一致。CAG组患者按照CAG方案进行治疗：阿糖胞苷（Ara-C）10 mg，皮下注射，12 h/d，d1～14；阿柔比星（阿克拉霉素）14 mg，静脉注射，24 h/d，d1～14。治疗第1天给患者提前皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-GSF），间隔12 h之后再注射Ara-C[6]；治疗最后1 d同样先注射G-CSF，间隔12 h之后再注射Ara-C。地西他滨组采用地西他滨联合HAG/IAG半量预激方案治疗：地西他滨（商品名：晴唯可，连云港正大天晴医药中华临床医师杂志(电子版)2014年11月第8卷第21期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2014,Vol.8,No.21 ·3898· 有限公司）25 mg/m2，静脉滴注，1次/d，d1～5。IAG方案：去甲氧柔红霉素（IDA），5 mg/d，d1～3或d1～4；Ara-C 20 mg，皮下注射，12 h/d，d1～7；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg，皮下注射，1次/d，d1～7。HAG方案：高三尖杉酯碱（HHT）1 mg/d，d1～7；Ara-C 20 mg，皮下注射，12 h/d，d1～7；G-CSF 300 μg，皮下注射，1次/d，d1～7。治疗期间，定期进行血常规检查，若WBC＞20×109/L，应暂停G-CSF，待其恢复至1.0×109/L时，继续使用G-CSF。14 d后进行第2个疗程，若治疗后患者骨髓白血病细胞比率下降不足50%，视为治疗无效。 所有患者均在普通病房接受治疗，治疗操作都在无菌操作方案下严格执行。所有患者在化疗前均提前口服止吐药物，化疗中对尿液进行水化或者是碱化处理；化疗治疗中让患者用碳酸氢钠溶液还有口泰漱口液进行交替漱口，保持口腔卫生。如果治疗中患者Hb＜60 g/L，有贫血倾向，需要即刻给患者注射浓缩的红细胞；如果患者血小板＜20×109/L，存在出血倾向，应即刻给患者注射单采的血小板；患者如果有发热表现需要对患者进行积极的抗感染治疗；同时治疗中还要对患者重要脏器功能进行保护，给患者加强营养的支持治疗，使机体内的水电解质维持在平衡状态。 3. 观察指标：观察两组患者近期（2011年1月至2014年1月）治疗效果，患者生存期，无病生存期及不良反应的出现情况。 4. 疗效评定：根据《血液病诊断及疗效标准》对患者的治疗效果进行评定。患者治疗效果分为如下几个级别：完全缓解（CR）：患者的血象恢复正常，临床症状消失，并且骨髓增生的程度基本接近正常，骨髓内的幼稚细胞在5%以下；部分缓解（PR）：患者的血象检查只有部分正常，临床的症状表现出现一定减轻，且患者骨髓内的幼稚细胞位于5%～20%这一范围内；未缓解（NR）：患者血常规检查呈阳性，临床症状没有任何减轻，甚至加重，骨髓内的幼稚细胞在20%以上。以RR（CR＋PR）计算总有效率。不良反应的评定参照世界卫生组织对抗癌药物制定的不良反应标准进行[7]。 5. 统计学分析：在SPSS 13.5软件中对统计数据进行详细的统计分析。采用均数±标准差（sx±）方式对数据进行统计计量，进行t检验，组别间运用χ2检验。患者生存期、无病生存

期月数为正态分布。当P＜0.05认为差异具有统计学意义。 二、结果 1. 治疗效果：地西他滨组近期治疗的总有效率84.62%，总体生存期（36.2±11.8）个月，同CAG组相比具有明显治疗优势（P＜0.05），见表1。

表1 患者近期效果及生存期对比 组别 例数 近期效果 生存期(月,xs±) RR[例,(%)] NR(例) OS DFS 地西他滨组 13 11(84.62) 2 36.2±11.8 28.4±12.4 CAG组 13 6(46.15) 7 23.2±12.5 19.6±11.3 χ2/t值 4.248 2.734 2.098

P值 <0.05 <0.05 <0.05

2. 不良反应：地西他滨组主要表现为非血液系统的不良反应：肺部真菌感染4例（30.77%），恶心呕吐3例（23.08%），未见肝肾功能损害。CAG组中肺部真菌感染6例，占46.15%；恶心呕吐5例，占38.46%，还有2例患者出现肝肾功能的异常，占15.38%。地西他滨组不良反应轻，患者没有肝肾功能的损害，在发生例数上明显低于CAG组。 三、讨论 AML以老年患者居多，且诱导治疗的预后较差。高龄是AML中最不利的预后因素之一。部分原因在于高龄患者存在共患病，终末器官功能障碍，且体能状态差。老年AML可能是继发于诊断明确或不确定的骨髓增生异常综合征，化疗效果更差。此外，老年AML通常伴有复杂核型、单体核型等高危险的细胞遗传学异常[8-12]和多药耐药表

型[12]。较少出现预后良好的基因突变，如

NPM1[11]。在各种分子遗传学危险组，老年患者易

于患化疗抵抗性疾病，具体机制尚未知。老年AML患者有多种不同的治疗方案，大部分老年患者因体能状态差，共患病和患者高龄等原因而无法进行异体造血干细胞移植。对于细胞遗传学中危或高危组、伴差的分子标志物的非移植老年AML患者，标准化疗方案的有限疗效和高毒性，都迫使患者和医生寻找新的替代治疗方法。许多年来，支持治疗和姑息治疗是主要的治疗方案。20世纪90年代，超过2/3的老年患者选择支持或姑息治疗，中位生存期只有1个月[13]。目前，美中华临床医师杂志(电子版)2014年11月第8卷第21期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2014,Vol.8,No.21 ·3899· 国国家癌症综合网指南认为，地西他滨是治疗老年患者的替代性药物[14]。因为地西他滨的毒性相

对较轻，所以人们倾向于联合它和其他抗白血病药物，以期寻找毒性低疗效好的治疗方案。由于老年患者发病率高，对标准诱导方案疗效差，所以将去基化药物地西他滨作为老年的一线治疗方案引起人们极大的研究兴趣。地西他滨属于临床上一种特异性DNA甲基化过程中的转移酶抑制剂，参与细胞甲基化过程，并将此过程进行有效的逆转，从而促进恶性细胞凋亡，并使机体的恶性细胞向正常细胞转化[15]。最初，地西他滨作为

Ara-C的类似物研发，使用高剂量作为抗代谢类药物，直至发现它们可以靶向促白血病生成的表观遗传学作用。尽管尚不清楚它们的确切作用机制，但是人们认为，通过逆转基化诱导的基因表达，以及通过直接的细胞毒作用，可以再激活肿瘤抑制基因，促进细胞凋亡。当前，FDA批准地西他滨药物治疗MDS，而FDA未批准地西他滨治疗AML的适应证，仍旧作为超说明书适应证应用。CAG化疗方案在临床中治疗高危MDS及急性白血病过程中，是通过诱导恶性肿瘤细胞，加速细胞凋亡来实现治疗目的的。Ara-C能够抑制DNA的合成，在细胞增殖期抑制细胞生长，并能够使原始细胞尽快分化[16]；Ara-C在治疗中能够嵌