新生儿坏死性小肠结肠炎诊治进展-姜毅

・１２２・・讲中国新生儿科杂志２００６年第２１卷第２期

座新生儿坏死性小肠结肠炎诊治进展 姜毅北京大学第一医院儿科’

新生儿坏死性小肠结肠炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ　ｅｎｔｅｒｏｃｏ－ｌｉｔｉｓ，　ＮＥＣ）是新生儿特别是早产儿常见消化系统急症，随着ＮＩＣＵ的建立和发展以及机械通气的应用，发病率近几十年有增加趋势，与早产儿存活增加有关，是新生儿尤其是早产儿死亡的重要原因。 发病率：每１　０００个活产婴儿中发病１一３人。美国每年有２０００一４　０００个新生儿患此病，死亡率１０％一５０％；英国每年大约有３００个新发病例，死亡率２２％，大多为胎龄＜２９周的早产儿。ＮＥＣ占ＮＩＣＵ住院病人的１％　－８％，患儿中１２％为足月儿；在极低出生体重儿（ＶＬＢＷＩ　）中，２％一５％发生ＮＥＣＫ＇＇。死于ＮＥＣ的婴儿占总死亡人数１０％，存活者常留有短肠综合征。下面就将本病诊治的要点及进展加以归纳。 一、病因和发病机理 ＮＥＣ的确切病因和发病机理还不肯定，但是人们普遍认为ＮＥＣ是个多因疾病，其发生与早产、胎盘早剥、围生期窒息缺氧、脐血管插管、低体温、ＰＤＡ、高渗喂养、加奶过快、肠道感染、红细胞增多症、血小板增多、贫血、交换输血、青紫型先心病等有关。以上高危因素没有一个可以单独造成ＮＥＣ，但

是缺氧、早产、肠勃膜完整性差和感染与ＮＥＣ的发生密切相关。 在ＮＥＣ的发病机理中，炎性介质参与了发病机理中的最后共同通道。细菌内毒素通过激活血小板活化因子（ＰＡＦ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）和白介素Ｉ引起炎症过程。ＮＥＣ动物模型可通过注射ＰＡＦ、内毒素、ＴＮＦ建立起来。ＰＡＦ诱导的肠损伤不仅与氧自由基相关，亦与中性粒细胞迁移、激活及毛细血管渗漏有关。 二、临床诊断及分期标准 本病多见于早产儿、低体重儿，发病时间与病因和孕周有关，当围生期窒息是主要因素时，ＮＥＣ常在生后很快发生，足月儿生后３－４ｄ发病，＜２８周早产儿由于开奶迟多在生后３－４周发病，最迟可至生后２个月。 ＮＥＣ典型的症状是腹胀、赫液血便和呕吐。改良的Ｂｅｌｌ分期标准〔２］是目前国际上公认的ＮＥＣ的临床分期标准，但是在我国还没有普遍应用。 三、辅助检查在ＮＥＣ诊断中的意义 １．血小板在血常规中血小板对判断病情很有帮助。Ｋｅｎｔｏｎ等［’〕对ＮＥＣ诊断３ｄ内血小板严重

改良的Ｂｅｌｌ分期标准分度早期ＮＥＣ

ＩＢｎＡ早期

典型ＮＥＣ一轻度

全身表现体温不升，呼吸暂停，心动过缓，嗜睡同ＩＡ

同ＩＡ

ＩＢ典型ＮＥＣ一中度同ＩＡ＋轻度代谢性酸中毒，轻度血小板减少

Ｘ线特点正常或肠扩张轻度，肠梗阻征象同ＩＡ

肠扩张，肠梗阻征象，肠壁积气同ＩＩＡ十门静脉积气伴或不伴腹水

ＩＩＩ　Ａ进展ＮＥＣ一重度（肠损伤）

ＭＢ进展ＮＥＣ一重度（肠穿孔）同ＩＩＢ＋低血压，心动过缓，严重呼

吸暂停呼吸性和代谢性酸中毒，ＤＩＣ，血小板减少同ＩＡ

胃肠道表现胃储留，轻度腹胀呕吐，便潜血阳性鲜血便

同ＩＡ＋肠鸣音消失伴或不伴腹部压痛同ＩＡ＋肠鸣音消失，明确的压痛，伴或不伴腹壁蜂窝织炎或右下腹包块同ＩＡ十弥漫性腹膜炎征象，明显的压疼和腹胀同ＩＩＢ十明确腹水

同ＭＡ同ＩＩＢ＋气腹注：１１期病死率１５％，ＩＩＩ期病死率６０％

邮编１０００３４中国新生儿科杂志２００６年第２１卷第２期・１２３・降低（＜　１　０００　０００／ｍｍ）的早产儿进行回顾性分析，结果发现与血小板正常的ＮＥＣ患儿相比，血小板减低者死亡率高，而且肠坏死、胆汁淤积和短肠综合征等有关合并症的发生率也高。 ２．Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ） ＣＲＰ是一个临床上常用的判断感染和炎症的指标，对于ＮＥＣ的诊断也很有帮助。Ｍａｓｓｒｏｏｒ等［４］对疑似ＮＥＣ的新生儿在病初每１２ｈ连续监测ＣＲＰ，共测３次，异常者以后每天测Ｉ次，同时进行腹部Ｘ线检查，结果在肠梗阻和良性肠壁囊样积气的患儿中，ＣＲＰ持续正常，胃肠道症状４８　ｈ内消失，恢复喂养后没有合并症发生；而确诊为ＩＩ期和ＩＩＩ期ＮＥＣ患儿中，不论血培养结果如何，都有ＣＲＰ的增高，治疗顺利者９ｄ恢复，腹部症状消失；那些持续不恢复者常发生肠狭窄、肠坏死等合并症需要外科治疗，因此ＣＲＰ结合腹部Ｘ线在ＮＥＣ的诊断及判断预后上是个有用的指标。 ３．Ｘ线检查腹部Ｘ线是确诊ＮＥＣ的重要条件，一旦怀疑本病应立即拍腹部Ｘ光片，并每隔６－１２ｈ复查１次，动态观察其变化。肠穿孔常发生在诊断后的最初２ｄ内，因此２一３ｄ后可以延长拍片时间。拍片的体位主要是仰卧、立侧、水平侧位。禁做钡餐或钡灌肠，因有肠穿孔的危险。 Ｘ线典型的早期改变为胃泡扩张，轻或中度肠管胀气，肠间隙增厚，肠勃膜粗厚、模糊（水肿），１／４病例有肠管内浅小气液面，如果有少量或局限性肠壁积气则可确诊，但是要注意也有部分病人是良性肠壁积气而不是真正的ＮＥＣ。病变进展期时肠胀气加重，部分肠管形态不规则，僵直，固定，如果肠管内有气液面，结肠少气提示肠梗阻存在。腹腔出现渗液并逐渐增多，腹部密度增高，两侧腹部向外膨出，肠曲向腹腔中央聚集。少数可见门静脉积气，即自肝门向肝内由粗渐细枯枝状透亮影，提示预后不良。如果出现肠拌固定扩张，提示肠道全层坏死，动力消失。 ４．磁共振成像（ＭＲＩ）　Ｍｉｌｌ用于ＮＥＣ的诊断在我国虽未开展，但在国外已有报道，通过ＭＲＩ可以判断ＮＥＣ的病情，可以看到泡沫样肠壁、肠腔中异常液平等表现，泡沫样肠壁经手术证实为肠坏死，ＭＲＩ可作为肠坏死的非损伤性诊断手段，有助于ＮＥＣ手术时机的选择。 ５．超声检查ＮＥＣ时腹部超声可见肠壁增厚、肠壁积气、门静脉积气、腹水和胆囊周围积气。其中门静脉积气和腹水的诊断敏感性优于Ｘ线。 近年彩色多普勒超声（ｃｏｌｏｒ　Ｄｏｐｐｌｅｒ　ｓｏｎｏｇｒａ－ｐｈｙ，　ＣＤＳ　）检测和定量肠壁血流也在国外开展，Ｆａｉｎ－ｇｏｌｄ等〔’」通过ＣＤＳ评价肠道活力，他们发现正常新

生儿肠壁的厚度为１．　１一２．　６　ｍｍ，并且都可以检测到肠壁血流灌注，而在可疑或已确诊ＮＥＣ的病人中，有些患儿肠壁局部或多处血流灌注不良，并经手术证实。腹部Ｘ线与ＣＤＳ诊断肠坏死的敏感性分别为４０％和１００％　，　ＣＤＳ比腹部Ｘ线在诊断ＮＥＣ时敏感性和特异性要好。当Ｘ线看到肠壁有游离气体时已经太迟，此时病情已达到很严重的程度。ＣＤＳ还可根据血流的类型判断病情的严重性。虽然ＣＤＳ不能替代腹部Ｘ线，但可作为评价肠道血循环状况的手段。 四、预防 １．合理喂养对极低体重儿首选母奶，早期微量喂养，不应增奶过快。约９０％的ＮＥＣ发生在曾经喂养过的婴儿，尽管以前有文章认为极低体重儿生后的最初７一１０　ｄ给予小量的肠胃道喂养并不增加ＮＥＣ发生的危险性，目前ＮＩＣＵ的医生多主张ＶＬＢＷＩ从少量开始，并逐渐增加奶量。不能喂母乳者可选用早产儿专用奶粉，避免过度及高渗喂养。母乳喂养有益于肠道正常菌群的建立，母乳喂养的肠道益生菌主要是双歧杆菌（革兰阳性菌），其可抑制革兰阴性菌生长，发酵乳糖产生乳酸，易被肠道吸收。而人工喂养主要益生菌是大肠杆菌、肠球菌、拟杆菌属等阴性菌，发酵乳糖变为氢气、二氧化碳和有机酸，不易从肠腔中清除。肠道内长期酸化可使局部ｐＨ值降低，致肠赫膜损伤。因此母乳喂养有益于防止ＮＥＣ的发生。 ２．益生菌口服益生菌可抑制肠内致病菌的过度繁殖，使异常的肠通透性、失衡的肠微生态系统恢复正常。还可提高肠道屏障免疫功能、减低炎症反应。国外研究发现〔‘，，〕给早产儿口服乳酸杆菌、双歧杆菌，可以减少ＮＥＣ发生率及其严重性，与其相关死亡率明显降低。动物实验还证实口服酵母菌通过抑制ＰＡＦ和ＴＮＦ等炎性介质的释放而减轻缺血再灌注小鼠的肠道损伤。 ３．糖皮质激素研究发现产前应用糖皮质激素可以促进早产动物肠勃膜屏障的成熟，从而认为糖皮质激素可能对由于肠道炎症、细菌定植、胃肠道不成熟等因素介导的ＮＥＣ有预防作用，但是糖皮质激素存在一定的副作用，产前应用激素对ＮＥＣ预防作用还需进一步临床研究。 ４．表皮生长因子（ＥＧＦ）近年发现ＮＥＣ患儿血液、唾液、尿中ＥＧＦ水平明显降低。ＥＧＦ在妊娠初期即出现，随胎龄增长而逐渐增加，妊娠末期达最高峰。ＥＧＦ对胃肠道发育及损伤时修复至关重要，可维持上皮完整，诱导肠道刷状缘双糖酶活性成熟，促进肠道营养物质转运，通过减少炎性前介质・１２４・中国新生儿科杂志２００６年第２１卷第２暨ＩＬ－１８，增加抗炎性介质ＩＬ－１０，而减少肠道细胞的凋亡，因新生儿肠道不成熟，不能增加内源性ＥＧＦ－Ｒ配体产生，而促进肠恢复。故补充外源性ＥＧＦ对于ＮＥＣ患者十分重要。 五、治疗有关问题 １．关于禁食及恢复喂养过去主张从怀疑本病时即开始禁食，确诊后继续禁食，腹胀明显者同时行胃肠减压，禁食时间１０一１４　ｄ。恢复进食的指征为一般情况好转，腹胀消失，肠鸣音恢复，大便潜血阴性。但是对于何时恢复喂养更合理，各家观点不一ｑ临床上除穿孔病例外，大部分ＮＥＣ病例不需禁食３周，应根据临床胃肠功能恢复情况个体化地确定什么时间恢复胃肠道喂养。Ｂｏｈｎｈｏｒｓｔ等〔‘〕主张提早喂养，他们在ＮＥＣ门静脉积气消失３ｄ后即早期恢复喂养，奶量的增加速度为２０　ｍｌ／　（ｋｇ・ｄ），并与常规恢复喂养组比较，结果早期喂养组达到完全肠道喂养的时间和中心静脉插管的时间缩短，降低了与插管相关败血症的发生率，缩短了住院时间，认为早期恢复喂养并不增加副作用，对ＮＥＣ患儿有益。对此观点还有待于更多临床研究的验证。 ２．输注血小板问题ＮＥＣ病人常伴血小板减少，当血小板减少到一定程度时常常需要输注血小板，但是最新的研究发现，当ＮＥＣ患儿因为血小板减低出现出血倾向而大量多次输注血小板后，短肠综合征和胆汁淤积的发生率增加，而死亡率并没有降低［９］。 ３．腹膜引流与外科手术治疗近来有报道对ＶＬＢＷ的ＮＥＣ合并穿孔、不能耐受手术者，可作腹膜引流（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｒａｉｎａｇｅ），但部分病例仍需经腹手术治疗。西班牙一组多中心治疗研究［’“］对ＮＥＣ合并气腹、腹膜炎的重症病例均首先采用腹膜引流，存活率为８２％，存活病例中６４％不需剖腹手术。由于气腹并不能代表肠道病变的范围，因此ＮＥＣ单纯合并气腹也可先采用腹膜引流，需要剖腹手术的病例应待生命体征稳定后进行。 六、预后 本病病死率高，达２０％一４０％，特别是胎龄＜　２８周，出生体重＜１　０００　ｇ者病死率高，有败血症、ＤＩＣ、持续腹水者预后差。５％一３０％存活者有肠狭窄。切除回肠终端可以导致维生素Ｂ１２缺乏和贫

血，肠切除广泛者引起短肠综合征和营养不良。 严重ＮＥＣ存活后可以留有残疾，需要进行长期神经发育的随访。Ｈｉｎｔｚ等［１１］对２　９４８个出生体重＜　１　０００　ｇ的ＶＬＢＷＩ在其１８　－２２个月时进行了随访，结果ＮＥＣ患）Ｌ比无ＮＥＣ者新生儿晚期败血症的发生率高；在ＮＥＣ患儿中，经手术治疗者ｒＬ非手术治疗者脑室旁白质囊性变和支气管肺发育不良的发生率高，与没有ＮＥＣ早产儿相比，ＮＥＣ手术治疗组体重、身长、头围低于第１０个百分位的几率高，智力发育指数（ＭＤＩ）　＜　７０和精神运动发育指数（ＰＤＩ　）＜　７０、神经发育损伤的发生率都增高，而非手术治疗ＮＥＣ组上述危险性要低。