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非布索坦_febuxostat_伍小云

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第19卷　第4期2009年8月　总90期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVol.19　No.4　p.319

Aug.2009Sum90

文章编号:1005-0108(2009)04-0319-02新药信息

非布索坦(febuxostat)

2009年2月13日美国FDA批准武田制药北美公司

(TakedaPharmaceuticalsNorthAmerica)的非布索坦(febux-

ostat)上市用于治疗尿酸过高症(痛风)[1],其商品名为

Uloric。该药为片剂,有两种剂型,分别是40mg和80mg,

每日一次,口服给药,但是本品不推荐用于无高尿酸血症

的痛风患者。在此之前,2008年5月5日,Ipsen公司的非

布索坦也获得了欧盟的上市许可,商品名为Adenuric[2]。

非布索坦的中文化学名称:2-(3-氰基-4-异丁氧基苯

基)-4-甲基-5-噻唑甲酸;英文化学名称:2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylicacid;分子式

为C16H16N2O3S;相对分子质量为316.37;CAS登记号为

144060-53-7。

文献[3-4]对其合成进行了报道:以4-羟基-3-硝基

苯甲醛为原料,与盐酸羟胺、甲酸钠在甲酸中反应合成4-

羟基-3-硝基苯甲腈(2),2与硫代乙酰胺在氯化氢饱和的febuxostat(Uloric)

DMF中反应合成4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺(3),3与2-

氯代乙酰乙酸乙酯在乙醇中加热环合合成2-(3-硝基-4-

羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4),4与异丁基溴在

K2CO3/DMF存在下反应合成2-(3-硝基-4-异丁氧基苯

基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(5),5经还原得2-(3-氨基-4-

异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(6),6与NaNO2/HCl反应生成重氮盐,然后与CuCN、KCN反应合

成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(7),7经水解合成目标化合物非布索坦。

南方医科大学伍小云编译/湖南大学胡艾希审校 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能

力下降,致使尿酸在体内蓄积,尿酸盐结晶在关节及各脏

器沉积所致。因此,痛风的治疗通常采取的手段是促进

尿酸排泄和抑制尿酸生成,并采用适当措施改善相关症

状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关,在嘌呤代谢中,次

黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌

呤,再进一步生成尿酸。黄嘌呤氧化还原酶是嘌呤代谢

的关键酶,因此抑制XOR的活性可以有效地减少尿酸的

生成。目前医学界对痛风的治疗目标就是将患者血中的

尿酸水平降到60mg·L-1以下。在此之前,临床上唯一用

于抑制尿酸生成的药物是40多年前开发的别嘌醇(allo-purinol)。allopurinol属于黄嘌呤氧化还原酶抑制剂,但它仅用于下列3种患者:促尿酸药不能使其血内尿酸浓度

低于70mg·L-1的患者;对促尿酸药不能耐受的患者;由

于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的患者。

而且别嘌醇有明显的不良反应,如肝、肾损害和过敏反应

等[5]。非布索坦的结构与别嘌醇完全不同,它是一种全

新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂,通

过抑制XOR来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤,从而抑制尿酸

形成,因此能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平,改善

痛风患者的症状。对那些肝功能或者肾功能有低-中度损害的患者来说,服用非布索坦仍然很安全,并不需要调整

剂量。临床试验中该药最常见的不良反应就是恶心、关

节痛、皮疹和肝功能损害。

本品的原研厂家为日本帝人制药(TeijinPharma),

2004年授权武田北美制药在美国申请上市,授权Ipsen公

司在欧盟申请上市。该化合物的相关专利有EP0513379、US5614520、WO9209279等。

痛风的发病与生活水平密切相关,以往我国人民生

活水平较低,痛风的患病率较低。随着人民生活水平的

提高,痛风患病率与日俱增,尤其在中老年人群、慢性心

血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。因此该药在中国

有很大的市场开发潜力。

参考文献:

[1]　USFDA.FDAapprovesdrugforgoutmanagement[EB/

OL].[2009-02-13].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnounCements/ucm149534.htm.

[2]　EMEA.EPARsforauthorisedmedicinalproductsforhu-

manuse[EB/OL].[2008-04-11].http://www.emea.eu-

ropa.eu/humandocs/Humans/EPAR/adenuric/adenuric.

htm.

[3]　KONDOS,FUKUSHIMAH,HASEGAWAM,etal.2-

Arylthiazolederivativeandpharmaceuticalcompositioncon-

tainingthesame:EP,0513379[P].1992-11-19.

[4]　KONDOS,FUKUSHIMAH.2-Arylthiazolederivativesand

pharmaceuticalcompositionthereof:US,5614520[P].1997-

03-25.

[5]　张媛.抗痛风药febuxostat[J].药学进展,2005,29(3):

141-142.

(上接第292页)

参考文献:

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screeningapproachtoimmunoglobulinsuperfamily

structuresandinteractions:discoveryofsmallnon-

peptidicCD4inhibitorsasnovelimmunotherapeutics

[J].ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(1):73-78.

[2]　何新华.CD4抑制剂的设计与合成及其免疫抑制作

用[D].沈阳:沈阳药科大学,2004.

[3]　XIAOHe,FENGJian-nan,HEXin-hua,etal.Potent

inhibitionoftheCD4-dependentTcellresponseby

J2,anovelnonpeptideorganicligandofCD4D1[J].

MolImmunolo,2007,44(5):784-795.

[4]　YANGYong-zheng,BAIAKP,REYMONDJ.LowbackgroundFRET-substratesforlipasesandesterases

suitableforhigh-throughputscreeningunderbasic

(pH11)conditions[J].OrgBiomolChem,2006,4

(9):1746-1754.

[5]　BAMFORDMJ,ALBERTIMJ,BAILEYN.(1H-

Imidazo[4,5-c]pyridine-2-yl)-1,2,5-oxadiazol-3-

ylaminederivatives:anovelclassofpotentMSK-1-

inhibitors[J].BioorgMedChemLett,2005,15

(14):3402-3406.

[6]　GIOVANNIP,LUCAG,FRANCESCAB,etal.Syn-

thesisofbenzo[1,2-d;3,4-d']diimidazoleand1H-

pyrazolo[4,3-b]pyridineasputativeA2Areceptor

antagonists[J].OrgBiomolChem,2007,5(16):

2567-2571.320中国药物化学杂志第19卷

合集下载

非布司他杂质及其合成方法路线 价格

非布司他杂质及其合成方法路线 价格

产品名称： 非布索坦杂质1

产品编号： F006001

CAS NO.： 1239233-86-3

分子式： C16H18N2O4S

分子量： 334.1

Synonyms： 非布司他杂质1；2-(3-carbamoyl-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid

库存价格

产品名称： 非布索坦杂质2

产品编号： F006002

CAS NO.： 1239233-87-4

分子式： C16H17NO5S

分子量： 335.08

Synonyms： 非布司他杂质2；2-(3-carboxy-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 库存价格

产品名称： 非布索坦杂质3

产品编号： F006003

CAS NO.： 161798-02-3

分子式： C14H12N2O3S

分子量： 288.06

Synonyms： 非布司他杂质3；ethyl

2-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate

库存价格

产品名称： 非布索坦杂质4

产品编号： F006004

CAS NO.： 144060-40-2

分子式： C15H16BrNO3S

分子量： 369.01

Synonyms： 非布司他杂质4；2-(3-bromo-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid

库存价格

产品名称： 非布索坦杂质5

产品编号： F006005

CAS NO.： 1206550-99-3

分子式： C15H17NO3S

分子量： 291.09

Synonyms： 非布司他杂质5；2-(4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid

氰基在药物分子设计中的应用

氰基在药物分子设计中的应用

有机化学

ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａＩＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ

氰基在药物分子设计中的应用

王江柳红术

（中国科学院｝ｉ海药物研究所新药研究国家重点实验审ｆ：海２０１２０３）ＲＥＶＩＥＷ

摘要含氰基药物在临床治疗药物巾【上‘有相当比重．将氰基苯团引入到小分子药物中是药物化学结构改造的重要研究策略之一．综述了氰基在药物分子设计叶１的应用，氰基的引入ｕＴ以调节小分『－药物的物理化学特性，改变小分『，的药代动力学性质，提高药物的生物利用度；通过氢键相日：作用、ｊＬ价相７ｉ作用、偶极棚日．作用以及兀一７［相７ｔ竹：用增强配体与靶标蛋ｒ１的相互结合能力以及对其它靶标蛋｝’ｊ的选择。ＰＦ；Ｈ时，氰基是羰基、卤素等多种官能圳的生物电ｒ等排休：将氰基引入到药物小分ｊ｛二当中，可以通过『ｊ『ｌ断易代谢位点进『『１Ｊ提高药物代谢稳定性等．关键词氰基；药物设计；结构优化

Ａｐｐ｜－ｃａｔＩＯｎＯｆＮｉｔｒＩＩｅＩｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ

Ｗａｎｇ，ＪｉａｎｇＬｉｕ，Ｈｏｎｇ木峪ｔｎ把ＫｅｙＬ曲ｏｒｎｔｏｒｙ嘭ＤｒｕｇＲｅｓ锄ｒｃｈ，Ｓｈｎｎｇｈｄ｛Ｉｎｓ｛ｉｔｔｌ把时Ｍ矾ｅｒｉｎＭｅｄｉ∞ＣｈｉｎｅｓｅＡｃｎｄｅｍｙ西Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈｎｎｇｈｎｉ２０）２０孙

ＡｂｓｔｒａｃｔＮｉｔｒｉｌｅ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄｓｃｏｍｐｒｉｓｅａｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｍｇｓ．Ｉｔｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｔｏｉｎｔｒｏｄｕｃｅｎｉｔｒｉｌｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｉｎｔｈｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｆｏｒｓｎｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｉｔｒｉｌｅｉｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＴｈｅｎｉｔｒｉｌｅｃａｎｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｐｅｎｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏＶｅｂｉｏａＶａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｅｎｈａｎｃｅｍｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｙｔｏｔａｒｇｅｔｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙｈｙｄｍｇｅｎｂｏｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ｃｏＶａｌｅｎｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ｐｏｌａｒｉｎ—

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依鲁替尼〔Ibrutinib〕杂质 6个，

palbociclib杂质 6个，

泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个

达格列净杂质Dapagliflozin 7个，

索非布韦杂质sofosbuvir 20个，

替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，

米拉贝隆杂质 Mirabegron 10个，

TAK 438杂质 10个，

沃替西汀杂质 Vortioxetine 15个，

LCZ696杂质 6个

非布司他杂质Febuxostat 14个

泊沙康唑异构体Posaconazole 14个

阿普斯特杂质Apremilast 6个

非布司他片说明书

非布司他片说明书

非布司他片说明书

【药品名称】

通用名称：非布司他片

商品名称：＿____

英文名称：Febuxostat Tablets

【成份】

本品主要成份为非布司他。

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

【规格】

＿____mg/片

【用法用量】

推荐起始剂量为 40mg，每日 1 次。如果 2 周后血尿酸水平仍不低于 6mg/dl（约 360μmol/L），建议剂量增至 80mg，每日 1 次。 给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。

【不良反应】

常见的不良反应包括肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等。

1、 肝功能异常：可能会出现转氨酶升高、黄疸等情况。如果发现肝功能异常，应及时就医并进行相关检查。

2、 恶心：部分患者在用药后可能会感到恶心、呕吐，通常症状较轻，可自行缓解。

3、 关节痛：可能会出现原有痛风症状的短暂加重，这是由于血尿酸水平的变化引起的，一般会逐渐减轻。

4、 皮疹：少数患者可能会出现皮疹，如症状严重或持续不缓解，应停止用药并就医。

【禁忌】

1、 对本品成份过敏者禁用。

2、 正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者禁用。

【注意事项】

1、 开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于血尿酸水平的改变导致尿酸盐活动引起的。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。 2、 在使用本品期间，如果出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或无力、头晕、说话困难、突然剧烈头痛等症状，应立即就医，因为这些可能是心血管疾病的症状。

3、 用药期间应定期监测血尿酸水平、肝功能、血常规等指标。

4、 轻至中度肾功能损害患者无需调整剂量，但严重肾功能损害患者（肌酐清除率低于 30ml/min）应慎用，需要在医生的指导下调整剂量。

5、 有心血管疾病病史或新诊断的心血管疾病患者，应谨慎使用，并密切监测心血管事件。