下载文档原格式
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
质量事故案例分析1、[异常情况]:A胶囊在充填好质量部门检验时,发现胶囊中混有性状不同的药粉,经检验为另外品种的药粉..[调查结果]:胶囊填充时，胶囊充填机附属吸尘器出了故障，维修人员检修后能运转便交付操作人员使用，操作人员用了一段时间发现没有吸尘效果，原来是吸尘器反转，且将一些积累在吸尘器中的别的品种的药粉吹入充填的胶囊中，操作人员让维修人员反转的吸尘器改正后，继续生产，未能发现对产品质量的影响[分析改进]:1.维修人员未能正确履行维修职责,修理完后没有进行认真检查,虽然吸尘器能动,却是反转!所以说并没修好.2.机器维修之后没有验收程序,或者说有这个程序没有执行.机器的维修哪怕只是换一个插头(本案例就是插头接线反了)也应该有严谨的验收程序.3.机器维修好以后,重新开机时,监控的频次和范围应相当于新开机时.2、[异常情况]:某药液pH不均匀，且有色差现象。
[调查结果]:配药过程中NaOH未按要求配置成10％溶液后加入，操作工直接将NaOH投入调节pH，导致底部药液pH偏高，颜色发黄。
[分析改进]:加强工艺监督，按照工艺需要调节pH的品种由QA监督调节。
3、[异常情况]:某颗粒剂铝塑复合袋密闭不严,稍加挤压即开口。
[调查结果]:热封过程中前一卷铝塑复合膜用完后,更换同一厂家的复合膜后未重新调整热封压力及温度,结果因两卷复合膜厚度有差异导致未完全热封。
[分析改进]:国产的铝塑复合膜质量的均匀性还不是很好,以后每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
另外，除了定时检查外，每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
4、[异常情况]:放错了说明书，把其它品种的说明书放到了该品种。
[调查结果]:做完前面一个品种后没有没有彻底清或没有按要求管理好说明书。
[分析改进]:清场后要认真检查，做到清场后应无上批遗留物。
说明书应做到专人发放。
5、[异常情况]:输液盐、糖花盖[调查结果]:灭菌温度异常[分析改进]:将F0值修正后结果满意6、[异常情况]:某颗粒剂两批颗粒颜色有明显差异[调查结果]:有一批干燥箱的控温突然失灵,致使温度过高所制.[分析改进]:操作前要认真检查设备情况,并严格监视,如有异常情况,及时处理!质量是企业的生命啊,每一个环节都要做到质量第一!一般的批记录在生产前的确认时，要求检查并填写所用设备是否正常。
元素杂质安全评估案例以下是一个有关元素杂质安全评估的案例：案例背景：一家食品公司决定推出一款新型饮料，并准备将其推向市场。
然而，在生产过程中，公司发现该产品中存在着一种元素杂质。
由于该元素可能对人体健康产生潜在危害，公司决定进行元素杂质的安全评估。
评估步骤：1. 元素鉴定和分析：公司首先需要确定存在哪种元素杂质，并对其进行准确的鉴定和分析。
可以使用一些常见的实验室技术，如质谱分析、原子吸收光谱等。
这些技术可以帮助确定元素的类型和含量。
2. 研究元素对人体健康的影响：在确认了元素杂质的存在之后，公司需要调查该元素对人体健康的潜在影响。
这可能需要查阅相关的科学文献、研究报告和食品安全标准。
还可以请相关专家进行咨询，以了解该元素对人体的毒性和安全阈值等信息。
3. 毒性评估：基于文献研究和专家咨询的结果，公司需要对元素的毒性进行评估。
通常，这需要参考国际食品安全标准和法规，如世界卫生组织（WHO）的推荐摄入量、欧洲食品安全局（EFSA）的安全阈值等，以确定元素的安全限量。
4. 风险评估：在对元素的毒性进行评估之后，公司还需要进行风险评估，确定含有该元素杂质的产品在实际使用情况下可能造成的风险程度。
这需要考虑产品的使用频率、暴露水平、人口暴露范围等因素。
5. 风险管理措施：最后，根据风险评估的结果，公司需要采取适当的风险管理措施，以确保产品的安全性。
可能的措施包括调整生产工艺，改变原料供应商，加强产品质量控制等。
总结：这个案例说明了元素杂质安全评估的一般步骤。
通过对元素杂质进行鉴定、研究其毒性、评估风险，并采取相应的管理措施，公司可以确保其产品的安全性，并遵守相关的食品安全法规和标准。
［案例1]我国某出口公司向英国出口一批大豆,合同规定：“水份最高为14％，杂质不超过2.5％。
”在成交前，该出口公司曾向买方寄过样品,订约后该出口公司又电告买方成交货物与样品相似,当货物运至英国后买方提出货物与样品不符，并出示了当地检验机构的检验证书，证明货物的品质比样品低7％，但未提出品质不符合合同的品质规定。
买方以此要求该出口公司赔偿其15000英磅的损失。
请问：该出口公司是否该赔？本案给我们什么启示？案例分析:该出口公司没有充分的理由拒绝赔偿。
因为卖方行为已经构成双重保证。
在国际贸易中,凡是既凭样品买卖，又凭说明买卖时,卖方所交货物必须既符合样品要求,同时又符合说明要求，否则，买方有权利拒收货物.本案中,合同规定水分为14％，杂质不超过2.5%。
以此来看，双方是凭说明进行买卖，我方所交货物只要符合合同规定就算履行义务。
但是，我方在成交前向对方寄送过样品，并且没有注明“参考样品"字样，签约后又电告对方所出运货物与样品相似，买方有理由认为这样业务既凭样品又凭说明进行交易。
因而买方检验货物与样品不符，有权索赔.本案例启示我们：（1)在国际贸易中，若向对方邮寄参考样品，一定注明“参考"字样。
（2）对于卖方在签订合同时，如能用一种方法来表示品质的，尽可能不要再提供其他的可能与前一种品质表述方法不太一致的表示品质的方法，以免买卖双方就此产生争议与纠纷。
（3）对于买方来说，如果要用几种方法来共同约束的话，要尽可能在合同中订明，以维护自己的利益。
［案例2]我某出口公司与德国一家公司签定出口一批农产品的合同。
其中品质规格为:水分最高15%，杂质不超过3％，交货品质以中国商检局品质检验为最后依据。
但在成交前我方公司曾向对方寄送过样品，合同签定后又电告对方，确认成交货物与样品相似。
货物装运前由中国商检局品质检验签发品质规格合格证书。
货物运抵德国后，该外国公司提出：虽然有检验证书,但货物品质比样品差，卖方有责任交付与样品一致的货物，因此要求每吨减价6英磅.我公司以合同中并未规定凭样交货为由不同意减价。
案例分析案例1：案情介绍2002年，我国某进出口公司向巴西出口一批非食用玉米。
合同规定：品质为适销品质，以98%的纯度为标准，杂质小于2%，运输方式为海运，支付方式采用远期汇票承兑交单，以给予对方一定的资金融通。
合同生效后两个月货到买方，买方以当地的检验证书证明货物质量比原合同规定低，黄曲酶菌累计超标为由，拒收实物。
经查实，原货物品质不妨碍其销售，对方违约主要是由于当时市场价格下跌。
经多次洽谈，我方以降价30%完成合同。
案情分析从上述案例不难看出，出口公司明知道风险条款的存在，但对风险估计不足，也存有侥幸心理，为促成交易成功，轻易跳进对方设下的陷阱。
所以，只有把握“风险条款”。
才能把握住商机，在商战中立于不败之地。
此案中，支付方式、品质条款，对于出口方来讲均存在很大的风险性。
品质方面，虽考虑到了农产品的品质在备货时很难准确把握，用“适销品质”来补充，但没有采用品质增减价条款具体地说明在品质出现不同程度的不符时的处理方式。
另外，玉米本身具有易滋生黄曲酶菌的特点，长时间的运输更加快其增长速度。
对于这种可以预料但难以避免的状况，在品质条款中没有任何说明，给对方拒收货物提供了机会。
在支付方式上，远期汇票承兑交单，货到付款，虽是我国对南美贸易中普遍采用的方式，但这种方式过于注重促成合同的成立。
风险极大，特别容易被对方恶意利用。
在市场形式对其不利的情况下，买方往往以其他条款为由或拒收货物，或大幅度压价。
该案例便属典型的恶意利用“软条款”的例子。
那么，如何规避风险?国际贸易合同商谈中，条款的订立会直接影响到买卖双方的利益，在具体贸易中，应尽量避免易产生纠纷的“风险条款”。
合理把握条款，最大限度地避免风险，是签订合同成败的关键。
案例2我国某出口企业欲与加拿大某进口商以每公吨800加元CIF魁北克成交一批货物。
合同规定：12月装船，即期信用证付款。
问：“12月装船”这一条件是否接受?评析：“12月装船”这一条件不可以接受。
低温砷化镓杂质概述说明以及解释1. 引言1.1 概述低温砷化镓是一种重要的半导体材料，具有广泛的应用前景。
它在电子设备领域中被广泛使用,例如高速晶体管、激光二极管和太阳能电池等，其性能优于其他半导体材料。
然而，低温砷化镓中存在着许多不同类型的杂质，这些杂质会对其性能产生重要影响。
1.2 文章结构本文首先将对低温砷化镓进行概述，包括其基本特性以及常见的应用领域。
然后我们将详细讨论不同类型的杂质对低温砷化镓性能的影响机制。
接着，我们将探讨减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用。
为了更好地说明这些理论内容，我们还将提供一些案例分析和实验结果展示，并比较不同方案之间的差异。
最后，我们将总结本文的主要观点并展望未来相关研究的方向。
1.3 目的本文旨在全面介绍低温砷化镓中的杂质问题，并深入探讨其对材料性能的影响机制。
通过对减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用进行讨论，我们希望能为相关领域的研究者提供参考和借鉴。
同时，通过案例分析和实验结果展示，我们将验证理论观点并找出最优解决方案，从而推动低温砷化镓材料的进一步发展和应用。
2. 低温砷化镓杂质概述：2.1 低温砷化镓的基本特性：低温砷化镓（Low-Temperature GaAs，LT-GaAs）是一种半导体材料，具有较高的能带宽度、较小的有效质量和较高的载流子迁移率。
该材料在光电子器件、微波器件、太阳能电池等领域具有广泛应用前景。
2.2 杂质在低温砷化镓中的影响：不可避免地，低温砷化镓中会存在各种杂质。
这些杂质可能来自生长过程中外界环境或制备过程中的污染物。
这些杂质对低温砷化镓的性能产生不同程度的影响，如影响均匀性、载流子浓度、迁移率和发光特性等。
2.3 已知低温砷化镓杂质的分类和性质：目前已知对于低温砷化镓材料而言，常见的杂质主要分为两类：主要离子掺杂和非主要离子掺杂。
- 主要离子掺杂主要包括掺入背景杂质如硅、碳以及不易去除的金属杂质如铁、锰等。
- 非主要离子掺杂包括氢、铜、锌等，这些离子掺杂可能是来自底物或外部环境。
氨基乙腈盐酸盐中杂质概述及解释说明1. 引言1.1 概述氨基乙腈盐酸盐（N-Methylacetamide Hydrochloride）是一种重要的有机化合物，广泛用于医药、农业、化学等领域。
然而，氨基乙腈盐酸盐中的杂质会对其性质和应用造成一定的影响。
因此，了解氨基乙腈盐酸盐中的杂质及其来源、影响因素以及分析方法具有重要意义。
1.2 文章结构本文主要包括以下几个部分：引言、氨基乙腈盐酸盐中杂质的影响因素、氨基乙腈盐酸盐中常见杂质及其解释说明、分析和检测氨基乙腈盐酸盐中杂质的方法与技术介绍以及结论。
1.3 目的本文旨在系统地介绍氨基乙腈盐酸盐中的各种杂质，并分析这些杂质对该化合物性质和应用领域可能造成的限制。
同时，我们还将探讨分析和检测氨基乙腈盐酸盐中杂质的方法和技术，为相关领域的研究人员提供参考。
最后，我们将总结对氨基乙腈盐酸盐中杂质的重要性，并探讨未来可能的研究方向。
通过本文的撰写，旨在促进对氨基乙腈盐酸盐中杂质的深入了解，为其应用领域提供更加全面准确的数据支持。
2. 氨基乙腈盐酸盐中杂质的影响因素2.1 杂质的来源氨基乙腈盐酸盐中的杂质可以来自多个方面。
首先，在合成过程中，可能会引入一些未反应完全的起始物、副产物或未完全纯化的中间体。
其次，储存和运输过程中可能会有外源性的杂质进入样品，比如灰尘、空气污染物等。
此外，容器和仪器设备等也可能作为潜在引入杂质的来源。
2.2 杂质对氨基乙腈盐酸盐性质的影响存在杂质会对氨基乙腈盐酸盐的性质产生一定影响。
首先，它们可能改变样品的化学性质，导致溶解度、稳定性和反应活性等方面发生改变。
其次，某些杂质还可能降低样品的纯度和产率，并对其它物理特性如熔点、沸点以及颜色等造成影响。
此外，汽油和金属离子等杂质还可能对样品产生毒性作用或加速其分解反应。
2.3 杂质对氨基乙腈盐酸盐应用领域的限制氨基乙腈盐酸盐被广泛应用于医药、农药、染料和化工等领域。
然而，存在杂质会限制氨基乙腈盐酸盐在某些应用领域的使用。
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
案例分析11．我国内某单位向英国出口大豆一批,合同规定水份最高为14％，杂质不超过2.5％，在成交前我方曾向买方寄过样品，订约后我方又电告买方成交货物与样品相似,当货物到达英国后,买方提出货物与样品不符，并出示相应的检验证明书证明货物质量比样品低7％，并以此要求我方赔偿15000英镑的损失，请问：在此情况下，我方是否可以以该项交易并非凭样品买卖为由而不予理睬？答：不可以，根据《公约》有关规定，凡是凭样品成交，卖方交付的货物必须与所提供的样品完全一致，否则买方有权拒收并提出索赔.就本案例而言，成交前我方向对方寄送样品时未声明是参考样品,而是具有法律效力的标准样品，由此可知，我方不能以该笔交易并非样品买卖为由而不予理赔。
2．某公司出口一批东北大豆，质量条款规定“含油量18％，含水量14％，杂质1％，不完善粒1%.试分析若改公司实际交货质量高于或低于改标准,卖方所要承担的责任。
答：高于或者低于都有对方拒绝收货的风险，因为都是与合同的规定不符合,属于违约。
根据《公约》有关规定，卖方必须按照合同规定品质交货，按照本案描述质量条款将无法实现,所以应该这样规定比较合适：品质条款：含油量高于18％，含水量低于14％,杂质低于1%，不完低于善粒1%.3．青岛某出口公司向日本出口一批苹果.合同及来证上均写的是三级品,但到发货时才发现三级苹果库存告罄，于是该出口公司改以二级品交货，并在发票上加注：“二级苹果仍按三级计价”。
请问:这种以好顶次的做法是否妥当?答：不妥当。
根据《公约》有关规定，在国际贸易中，卖方所交货物必须与合同规定完全一致,否则，买方有权提出拒收和索赔要求.青岛公司在此次交易中虽以好充次,但因交付货物与合同规定不符,在出现价格下跌情况下买方仍可能提出拒收或索赔。
此时，我方应采取主动措施，将情况电告买方，与买方协商寻求解决的办法，或者解除原买卖合同,或者推迟交货日期,或者将合同规定交货的三级品改为二级品，在必要的时候可以给予买方一定的经济补偿或价格折让，但应尽量减少我方的经济损失。
