杂质研究及案例分析

ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。

两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。

细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。

致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。

一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。

ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。

2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。

以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。

属于Class 5分类。

3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。

硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。

无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。

药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。

在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。

本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。

化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。

强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。

本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。

早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。

早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。

随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。

一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。

Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。

药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。

对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。

原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。

在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。

商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。

质量事故案例分析1、[异常情况]:A胶囊在充填好质量部门检验时,发现胶囊中混有性状不同的药粉,经检验为另外品种的药粉..[调查结果]:胶囊填充时，胶囊充填机附属吸尘器出了故障，维修人员检修后能运转便交付操作人员使用，操作人员用了一段时间发现没有吸尘效果，原来是吸尘器反转，且将一些积累在吸尘器中的别的品种的药粉吹入充填的胶囊中，操作人员让维修人员反转的吸尘器改正后，继续生产，未能发现对产品质量的影响[分析改进]:1.维修人员未能正确履行维修职责,修理完后没有进行认真检查,虽然吸尘器能动,却是反转!所以说并没修好.2.机器维修之后没有验收程序,或者说有这个程序没有执行.机器的维修哪怕只是换一个插头(本案例就是插头接线反了)也应该有严谨的验收程序.3.机器维修好以后,重新开机时,监控的频次和范围应相当于新开机时.2、[异常情况]:某药液pH不均匀，且有色差现象。

[调查结果]:配药过程中NaOH未按要求配置成10％溶液后加入，操作工直接将NaOH投入调节pH，导致底部药液pH偏高，颜色发黄。

[分析改进]:加强工艺监督，按照工艺需要调节pH的品种由QA监督调节。

3、[异常情况]:某颗粒剂铝塑复合袋密闭不严,稍加挤压即开口。

[调查结果]:热封过程中前一卷铝塑复合膜用完后,更换同一厂家的复合膜后未重新调整热封压力及温度,结果因两卷复合膜厚度有差异导致未完全热封。

[分析改进]:国产的铝塑复合膜质量的均匀性还不是很好,以后每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。

另外，除了定时检查外，每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。

4、[异常情况]:放错了说明书，把其它品种的说明书放到了该品种。

[调查结果]:做完前面一个品种后没有没有彻底清或没有按要求管理好说明书。

[分析改进]:清场后要认真检查，做到清场后应无上批遗留物。

说明书应做到专人发放。

5、[异常情况]:输液盐、糖花盖[调查结果]:灭菌温度异常[分析改进]:将F0值修正后结果满意6、[异常情况]:某颗粒剂两批颗粒颜色有明显差异[调查结果]:有一批干燥箱的控温突然失灵,致使温度过高所制.[分析改进]:操作前要认真检查设备情况,并严格监视,如有异常情况,及时处理!质量是企业的生命啊,每一个环节都要做到质量第一!一般的批记录在生产前的确认时，要求检查并填写所用设备是否正常。

元素杂质安全评估案例以下是一个有关元素杂质安全评估的案例：案例背景：一家食品公司决定推出一款新型饮料，并准备将其推向市场。

然而，在生产过程中，公司发现该产品中存在着一种元素杂质。

由于该元素可能对人体健康产生潜在危害，公司决定进行元素杂质的安全评估。

评估步骤：1. 元素鉴定和分析：公司首先需要确定存在哪种元素杂质，并对其进行准确的鉴定和分析。

可以使用一些常见的实验室技术，如质谱分析、原子吸收光谱等。

这些技术可以帮助确定元素的类型和含量。

2. 研究元素对人体健康的影响：在确认了元素杂质的存在之后，公司需要调查该元素对人体健康的潜在影响。

这可能需要查阅相关的科学文献、研究报告和食品安全标准。

还可以请相关专家进行咨询，以了解该元素对人体的毒性和安全阈值等信息。

3. 毒性评估：基于文献研究和专家咨询的结果，公司需要对元素的毒性进行评估。

通常，这需要参考国际食品安全标准和法规，如世界卫生组织（WHO）的推荐摄入量、欧洲食品安全局（EFSA）的安全阈值等，以确定元素的安全限量。

4. 风险评估：在对元素的毒性进行评估之后，公司还需要进行风险评估，确定含有该元素杂质的产品在实际使用情况下可能造成的风险程度。

这需要考虑产品的使用频率、暴露水平、人口暴露范围等因素。

5. 风险管理措施：最后，根据风险评估的结果，公司需要采取适当的风险管理措施，以确保产品的安全性。

可能的措施包括调整生产工艺，改变原料供应商，加强产品质量控制等。

总结：这个案例说明了元素杂质安全评估的一般步骤。

通过对元素杂质进行鉴定、研究其毒性、评估风险，并采取相应的管理措施，公司可以确保其产品的安全性，并遵守相关的食品安全法规和标准。

［案例1]我国某出口公司向英国出口一批大豆,合同规定：“水份最高为14％，杂质不超过2.5％。

”在成交前，该出口公司曾向买方寄过样品,订约后该出口公司又电告买方成交货物与样品相似,当货物运至英国后买方提出货物与样品不符，并出示了当地检验机构的检验证书，证明货物的品质比样品低7％，但未提出品质不符合合同的品质规定。

买方以此要求该出口公司赔偿其15000英磅的损失。

请问：该出口公司是否该赔？本案给我们什么启示？案例分析:该出口公司没有充分的理由拒绝赔偿。

因为卖方行为已经构成双重保证。

在国际贸易中,凡是既凭样品买卖，又凭说明买卖时,卖方所交货物必须既符合样品要求,同时又符合说明要求，否则，买方有权利拒收货物.本案中,合同规定水分为14％，杂质不超过2.5%。

以此来看，双方是凭说明进行买卖，我方所交货物只要符合合同规定就算履行义务。

但是，我方在成交前向对方寄送过样品，并且没有注明“参考样品"字样，签约后又电告对方所出运货物与样品相似，买方有理由认为这样业务既凭样品又凭说明进行交易。

因而买方检验货物与样品不符，有权索赔.本案例启示我们：（1)在国际贸易中，若向对方邮寄参考样品，一定注明“参考"字样。

（2）对于卖方在签订合同时，如能用一种方法来表示品质的，尽可能不要再提供其他的可能与前一种品质表述方法不太一致的表示品质的方法，以免买卖双方就此产生争议与纠纷。

（3）对于买方来说，如果要用几种方法来共同约束的话，要尽可能在合同中订明，以维护自己的利益。

［案例2]我某出口公司与德国一家公司签定出口一批农产品的合同。

其中品质规格为:水分最高15%，杂质不超过3％，交货品质以中国商检局品质检验为最后依据。

但在成交前我方公司曾向对方寄送过样品，合同签定后又电告对方，确认成交货物与样品相似。

货物装运前由中国商检局品质检验签发品质规格合格证书。

货物运抵德国后，该外国公司提出：虽然有检验证书,但货物品质比样品差，卖方有责任交付与样品一致的货物，因此要求每吨减价6英磅.我公司以合同中并未规定凭样交货为由不同意减价。

案例分析案例1：案情介绍2002年，我国某进出口公司向巴西出口一批非食用玉米。

合同规定：品质为适销品质，以98%的纯度为标准，杂质小于2%，运输方式为海运，支付方式采用远期汇票承兑交单，以给予对方一定的资金融通。

合同生效后两个月货到买方，买方以当地的检验证书证明货物质量比原合同规定低，黄曲酶菌累计超标为由，拒收实物。

经查实，原货物品质不妨碍其销售，对方违约主要是由于当时市场价格下跌。

经多次洽谈，我方以降价30%完成合同。

案情分析从上述案例不难看出，出口公司明知道风险条款的存在，但对风险估计不足，也存有侥幸心理，为促成交易成功，轻易跳进对方设下的陷阱。

所以，只有把握“风险条款”。

才能把握住商机，在商战中立于不败之地。

此案中，支付方式、品质条款，对于出口方来讲均存在很大的风险性。

品质方面，虽考虑到了农产品的品质在备货时很难准确把握，用“适销品质”来补充，但没有采用品质增减价条款具体地说明在品质出现不同程度的不符时的处理方式。

另外，玉米本身具有易滋生黄曲酶菌的特点，长时间的运输更加快其增长速度。

对于这种可以预料但难以避免的状况，在品质条款中没有任何说明，给对方拒收货物提供了机会。

在支付方式上，远期汇票承兑交单，货到付款，虽是我国对南美贸易中普遍采用的方式，但这种方式过于注重促成合同的成立。

风险极大，特别容易被对方恶意利用。

在市场形式对其不利的情况下，买方往往以其他条款为由或拒收货物，或大幅度压价。

该案例便属典型的恶意利用“软条款”的例子。

那么，如何规避风险?国际贸易合同商谈中，条款的订立会直接影响到买卖双方的利益，在具体贸易中，应尽量避免易产生纠纷的“风险条款”。

合理把握条款，最大限度地避免风险，是签订合同成败的关键。

案例2我国某出口企业欲与加拿大某进口商以每公吨800加元CIF魁北克成交一批货物。

合同规定：12月装船，即期信用证付款。

问：“12月装船”这一条件是否接受?评析：“12月装船”这一条件不可以接受。