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【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧扫码登录药驿站数据库杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
遗传毒性杂质遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。
1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteria reverse mutation（Ames）试验）2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！）3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。
遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。
EMA通告（1）、具体事项：1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。
特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。
2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。
应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。
3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。
1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。
4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。
必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。
（2）、落实措施：1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。
2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。
3、是否有有效的清除精制步骤。
设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？起始物料（低分子量磺酸盐或酰氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
杂质分析知识点梳理总结一、引言杂质分析是化学分析的一个重要分支，其主要任务是对化合物中的杂质进行定性和定量分析，从而综合评价化合物的纯度和质量。
杂质分析在药物研发、制药工艺控制、环境监测、食品安全等领域都有重要应用。
本文将对杂质分析的基本概念、分析方法和应用进行总结和梳理，以期为相关领域的研究和应用提供一定的参考和指导。
二、杂质的概念和分类1. 杂质的概念杂质是指不同成分的混合物中，与主要成分性质不同的物质。
杂质可以改变物质的性质、影响制品的质量和使用效果，甚至具有毒性。
因此，对于制药原料和成品药品来说，控制和分析杂质是非常重要的。
2. 杂质的分类根据其性质和来源的不同，杂质可以分为以下几类：（1）进料杂质：指在原料药、所需药品或化工产品的生产过程中输入的杂质。
（2）产物杂质：指在产品生产过程中新生成的杂质。
（3）辅助剂杂质：指生产过程中直接加入的辅助剂的杂质。
（4）杂质混合物：指由多种杂质组成的混合物。
（5）环境杂质：指由于生产环境和外部环境的影响而污染产品的杂质。
三、杂质分析的基本原理和方法1. 杂质分析的基本原理杂质分析的基本原理是利用化学分析技术，对混合物中的各种杂质进行分离、鉴定和定量，从而评价样品的纯度和质量。
常见的杂质分析技术包括色谱分析、光谱分析、质谱分析、电化学分析、热分析等。
2. 色谱分析色谱分析是杂质分析中常用的一种技术手段，其原理是利用样品中各种成分在色谱柱中的不同保留时间来进行分离和鉴定。
常见的色谱分析方法包括气相色谱（GC）、液相色谱（HPLC）、超高效液相色谱（UPLC）、薄层色谱（TLC）等。
3. 光谱分析光谱分析是利用物质对辐射光的吸收、发射、散射等现象进行分析的一种方法。
常见的光谱分析技术包括紫外-可见吸收光谱分析、红外光谱分析、拉曼光谱分析、荧光光谱分析等。
4. 质谱分析质谱分析是利用物质的分子离子在电场作用下产生的碎片离子质荷比进行质量分析的一种方法。
常见的质谱分析技术包括质子转移质谱（MS）、三重四级杆质谱（QQQ-MS）、飞行时间质谱（TOF-MS）等。
独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。
与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。
学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。
特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。
同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。
(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要螺内酯是留钾型利尿药，为了提高产品质量，使其顺利进入欧美等高端市场，对公司生产的螺内酯杂质概况进行了分析研究工作，并进行了生产工艺的优化。
首先，确定有关杂质检测方法，并对检测方法的准确度、精密度、专属性、检出限、定量限、线性及范围、耐用性等进行验证。
对连续10批的螺内酯产品进行有机杂质检测统计，确定了螺内酯产品中有4种杂质，其中含量大于0.10%的杂质有3个。
根据ICH Q3A杂质研究指南要求以及国外客户对杂质结构和杂质标准品的要求，对三种杂质进行了结构的鉴定。
通过分离手段从产品中富集纯化得到了杂质，通过进行MS以及NMR等波谱检测分析发现：杂质A为7α-(乙酰硫基)-17α,21-羟基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯；杂质B为7α-(乙酰硫基)-17α-乙氧基甲基-17β-羟基- 3酮雄甾；杂质C为7α-(乙酰硫基)-17α-羟基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-内酯。
由结构进而分析了杂质产生机理，发现三个杂质均是中间合成反应的副产物，杂质A 是在脱酯反应中产生的副产物再经缩合反应后生成的；杂质B是在内酯反应中产生的副产物带入坎利酮中再经缩合反应后生成的；杂质C则是脱氢反应中产生的副产物再经内酯、脱酯及缩合反应后生成。
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
杂质研究报告
杂质研究报告通常是一个科学实验或研究的结果总结和分析，旨在描述和评估研究中可能存在的杂质和其对结果的影响。
这样的报告通常包括以下几个部分：
1. 研究目的和背景：介绍研究的目的和背景，说明为何需要关注杂质研究。
2. 实验方法和材料：描述实验过程和使用的材料，包括仪器设备、样本来源和处理方法。
3. 结果分析和讨论：总结实验结果并分析可能的杂质来源，评估其对结果的影响。
讨论杂质可能的来源和原因，并提出解决方法。
4. 结论和建议：总结研究结果，提出结论，并根据结果提出可能的改进建议或建议进一步的研究。
另外，根据具体研究的领域和目的，有时会有其他部分的内容，如杂质的检测方法、分析数据的统计方法等。
这样的研究报告通常由研究人员、科学家或专家撰写，可以用于科学期刊的发表、学术会议的报告或向相关部门提供建议等。
杂质谱的分析(总3页) -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1-CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除杂质谱的分析在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。
因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。
众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。
杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。
降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。
由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。
在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。
一、杂质研究的总体原则杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。
首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。
