国产重组人白介素-11衍生物治疗化疗后血小板减少的临床观察

药物与人　２０１４年１０月第１０期　第２７卷　总第３２２期　Ｍ　ｄ。　ｉ　＆ｐｅ０ｐ１　Ｏｃｔｏｂ　ｒ　２０１４　ｖ０ｉ　２７　ＮＯ．Ｉｏ　

国产重组人白介素一１　１衍生物　，口７　Ｊ　化疗后血小板减少的临床观察　

牛伶　焦卫云　孙峰　刘媛媛　李坦　葛磊　李娟　

（合肥市第一人民医院　安徽　合肥　２３００００）　

摘要：目的：观察国产？重组人白介素一１１（ｒｈｌＬ－－１１）衍生物治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床疗效度不良反应。方法：恶性肿瘤化疗结束后出现血小板＜５０×　

１０９／Ｌ的患者３０例，其中２０例入选治疗组，应用ｒｈＩＬ－－ｌ１衍生物治疗，每日皮下注射１．５ｍｇ；１０例入选对照组，不给予ｒｈｌＬ－－１１衍生物治疗。结果：治疗组血小板恢复至　

≥（８０—１００）ＸｌＯ９／Ｌ的平均时间为５．６５土２．３７ｄ，明显低于对照组８．９０±３．７２ｄ（ｐ＜Ｏ．０５）。治疗蛆中不良反应为：头晕、头痛、肌肉关节疼痛。结论：ｒｈｌＬ－－１１衍生物治疗　

恶性肿瘤化疗所致的血小板下降疗效确切，不良反应可耐受。　

关键词：白介素一ｕ衍生物；血小板减少；恶性肿瘤；化疗　

Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｃｈｉｎａ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－－１　１　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｖｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１　１（ｒｈＩＬ一１　１）ｄｅ—　ｒｉｖａｔｉｖｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　２０　ｔｕｍｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　

ｇｒｏｕｐ．Ｗｈｅｎｔｈｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｃｏｕｎｔ＜５０ｘ１０９，ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐｗｅｒｅ　ｇｉｖｅｎ　ｓｕｈｅｕｔａｎｅｏｕｓｉｎｉｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｈＩＬ一１　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（１．５ｍｇ　ｏｎｃｅ　ｄａｉｌｙ）．Ｗｈｉｔｅ　ａｎｏｔｈｅｒ１０　ｅａｓｅｓ　

ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒｈＩＬ一¨．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｍｅａｎ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　５．６５士２．３７　ｄａｙｓ，ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｓｈｏｒｔｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　８．９０士３．７２　ｄａｙｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（ｐ＜Ｏ．０５）．Ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｖｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ，ｈｅａｄ—　

ａｃｈｅ，ｍｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　ｊｏｉｎｔ　ｐａｉｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｒｈＩＬ一１　１　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｃａｎ　ｂｅ　ｔｏｌｅｒａｔｅｄ．　

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒｈｌＬ－－１１　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ；Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　

【中图分类号］Ｒ７３０　【文献标识码】Ａ　【文章编号］１００２—３７６３（２０１４）１０—０００１—０１　

恶性肿瘤化疗中最常见有血小板减少的不良反应，严重的血小板减少使化疗时　间延长，影响化疗进程，可导致出血，甚至危及生命。我科于２０１０年１２月始参与国　

产重组人白介素一１１衍生物的Ｉｖ期临床研究，应用其治疗化疗所致的血小板减少　

症，取得较好效果，现报道如下：　

１．资料与方法　

１．１病例选择：治疗组及对照组共３０例患者均经病理或细胞学确诊为恶性肿瘤，　

年龄１８　７　５岁，性别不限，一般状态ＥＣＯＧ≤２，预计生存期≥３月，无明显心、肺、　

肝、肾、血液系统等功能障碍（≤Ｉ度），具体情况见表１。　

表１　两组患者的基本资料及化疗方案　

１．２试验方法：化疗前后监测血常规，当化疗结束后出现血小板＜５０　Ｘ　１０９／Ｌ的　

患者入组，分为治疗组和对照组。治疗组２Ｏ例使用ｒｈｌＬ一１１衍生物（百杰依，山东　

阿华生物药业有限公司生产），剂量为１．５ｍｇ／ｄ，皮下注射，隔日复查血常规，当血小　

板＜３０×１０９／Ｌ时，每日复查，血小板计数妻１Ｏ０Ｘ１０９／Ｌ时停药，使用时间平均８　

天　最长１５天，最短３天。对照组１０例不予任何升血小板药物，观察方法同治疗组。　

１．３统计学方法：采用ＳＰＳＳ１３．０统计分析软件，各组数据均采用均数±标准差表　

示，采用ｔ检验。以Ｐ＜Ｏ．０５为差异有显著性。　

２．结果　２．１两组患者血小板数目及血小板恢复时间比较：治疗组ｒｈＩＬ一１１衍生物使用　３～１５ｄ，用药第５天时１２例（６０　）患者的血小板计数至１００Ｘ　１０９／Ｌ，第ｌＯ天时１９　

例（９５　）患者血小板计数至ｉ００Ｘ１０９／Ｌ；而对照组血小板＜５０Ｘ１０９／Ｌ后第５天时　

仅３例（３０　）患者的血小板计数自行恢复至至１００Ｘ１０９／Ｌ，第１０天有６例（６０　）　

患者血小板计数自行恢复至耋１００×１０９／Ｌ，治疗组５天及１Ｏ天内血小板恢复至至　

１００Ｘ　１０９／Ｌ的比例明显高于对照组。治疗组血小板恢复至≥１００　Ｘ　ｌＯ９／Ｌ的时间为　

３一ｌＯ天，平均时间为５．６５天，明显低于对照组８．９０天（ｐ＜ｏ．０５），差异有统计学意　

义。见表２。　表２　治疗组和对照组血小板数量及恢复时间比较　

２．２不良反应　应用ｒｈ１Ｌ一１１衍生物的不良反应主要表现为头晕头痛３例、肌肉关节疼痛１　

例。所有反应均为Ｉ度，未予特殊处理，停药后即逐渐缓解。　

３．讨论　・　化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，而化疗后常见的副作用有骨髓抑制。骨　

髓抑制导致的白细胞和血小板减少，使患者易出现严重感染、出血，常使化疗疗程不　能顺利进行，甚至危及生命。粒细胞集落刺激因子和粒细胞单核巨噬细胞集落刺激　

因子的广泛应用解决了白细胞下降的问题，但严重血小板减少致出血甚至死亡的风　

险仍依然存在，促血小板生长因子（ＴＰＯ）对促进血小板生成有肯定疗效，但因其价　

格昂贵而限制了在临床的广泛应用。通过输注血小板治疗可替代补充血小板，但存　

在血源供应紧张、价格昂贵、输血相关风险及易导致异体免疫反应等不足。　

在寻找ｍ小板生长因子的过程中，发现了白介素一１１是一种由造血微环境基质　

细胞和部分问叶细胞产生的多效性细胞因子。基因工程技术重组人白介素一１１（ＩＬ　

１１）最先由美国Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ公司研制成功，商品名为Ｎｅｕｍｅｇａ，已于１９９７年　

１１月经ＦＤＡ批准上市。中国于２００３年一２００５年生产出６个相同仿制品，国内临床　研究报道“　］，重组人自介素一１１可减少肿瘤患者化疗后重度血小板减少症的发　

生，缩短重度血小板减少症的持续时间。２００８年８月山东阿华生物药业有限公司对　

人白介素一１１分子结构和表达系统进行了改进，研制成功新型的注射用ｒｈＩＬ一１１　

衍生物，为Ｎ端缺失９个氨基酸残基并将第１０位氨基酸突变为丙氨酸的ｒｈＩＬ一１１。　临床前药学表明，国产重组人白介素一１１衍生物体外试验对骨髓红系、髓系和巨核　

系祖细胞有促进增值和分化作用。体内试验对化疗药物所致鼠血小板减少有明显治　疗作用，对血小板凝集功能无明显影响　国内由中国医学科学院肿瘤医院王兴元　

等［‘　进行的Ｉ一Ⅲ期临床研究结论显示：ｒｈＩＬ－－１１衍生物对预防和治疗恶性肿瘤病　人化疗所致血小板降低，疗效肯定：提高血小板的数量、缩短血小板降低的时间、改善　

血小板降低的幅度。　本试验结果显示，治疗组血小板从低于５０Ｘ１０９／Ｌ恢复至≥（８０—１００）Ｘ１０９／Ｌ　

的时间为３—１０天，平均时间为５．６５天，明显低于对照组８．９０天（ｐ＜０．０５），差异有　统计学意义　Ｋａｙｅ报道　ｒｈＩＬ一１１恢复血小板所需时间为１０—１４天，在给予＞　

２５ｕｇ／ｋｇ剂量时才有效。而ｒｈＩＬ－－１１衍生物Ｉ期耐受性临床试验　显示血小板恢复　正常所需时间为３—１１天，在￣１０ｕｇ／ｋｇ时即可有效。本试验血小板恢复时间为３　

ｌ０天，应用剂量为１．５ｍｇ，与国内研究结果符合”　。　

Ｔｅｐｌｅｒ等报道　ｒｈＩＬ－－１１临床常见的不良反应中发生率大约为水肿６０　、发热　４０　、头晕头痛３５　、心悸２０　；王兴元等报道　ｒｈｌＬ－－１１衍生物常见的不良反应　

中发生率大约为肌肉关节疼痛２６．４　、心悸２５．３　、水肿及发热均为２４．ｚ　、头晕头　

痛１８．７　，与国内报道的ｒｈｌＬ－－１１不良反应发生率相似０　。值得关注的是相对于国　

外的ｒｈｌＬ－－１１临床应用研究，国内ｒｈｌＬ－－１１衍生物应用中引起水肿、发热等不良反　

应明显较低，但肌肉关节疼痛发生率较高。本试验应用ｒｈｌＬ－－１１衍生物的不良反应　

主要表现为头晕头痛３例（１５　）、肌肉关节疼痛１例（５　），所有反应均为Ｉ度，与国　

内研究结果相符。　综上所述，国产ｒｈｌＬ－－ｉ１衍生物治疗恶性肿瘤化疗所致的血小板下降疗效确　

切，时间更短，在较低剂量可以明显升高血小板，且不良反应小，可耐受，是Ｉｔ前治疗　

恶性肿瘤放化疗致血小板减少症有效、安全、不良反应小的药物。　

参考文献　ＦＩ］孙晓非，管忠震，黄河，等．重组白介素一１１预防和治疗血小板降低的临床研究　

报告Ｅｌ１．癌症，２００２，２１（８）：８９２—８９５．　［２３庞丹梅，赖洲，等．国产重组白介素一ｉ１治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少疗效　

观察ＥＪ３．中国医院药学杂志，２００６，２６（９）：１１１８—１１２０．　［３］冯力．白介素一１１治疗恶性肿瘤放化疗引起血小板减少的４９例疗效观察ＬＪ　Ｊ．中　

国医疗前沿，２０１１，６（１４）：４３—４４．　［４］王兴元，冯奉仪，等．国产重组人白介素一１１衍生物治疗化疗所致血小板降低　

的多中心临床研究Ｅ１］．中华肿瘤杂志，２００５，２７（６）：３７３　３７６．　ｒ５］Ｋａｖｅ　ＪＡ．Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａ１　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　Ｉ１（ＮＥＵ—　

ＭＥＧＡ　ｒｈＩＬ一１１　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）Ｅｌ１．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ，１９９６，１４（Ｓｕｐｐｌ　１）：２５６—２６０．　［６］王兴元，冯奉仪，等．国产重组人白介素一１１衍生物Ｉ期耐受性及临床疗效观察　

［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００２，２９（１ｉ）：８０２—８０５．　［７］余胜珠，杨光华，等．注射用重组人白介素一１１衍生物治疗恶性肿瘤化行后血