_S_普萘洛尔的立体有择合成
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工艺研究
(S)-普萘洛尔的立体有择合成
赵 军* 徐如玉
(浙江工业大学化工学院,杭州310032)
摘要 以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料,经过甲基苯磺酰氯酯化、A-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化
及异丙胺基化等5步反应,合成(S)-普萘洛尔,总收率41%,光学纯度98%e.e.。
关键词 (S)-普萘洛尔 B-受体阻断剂 (R)-1,2-丙酮缩甘油 立体有择合成
普萘洛尔(1)[1～3]是较为常用的一种B-受体阻断剂。长期以来,该药物一直以外消旋混合物出售。近年来发现,其(S)-异构体比(R)-异构体的疗效高出近百倍,后者还具有一定的避孕作用。为提高普萘洛尔的治疗效果,有必要利用不对称合成方法,合成高光学纯度的(S)构型的异构体。在参考文献的基础上,本文尝试用(R)-
1,2-丙酮缩甘油为原料,用对甲苯磺酰氯将
3位羟基酯化,再与A-萘酚钠反应,水解,得
3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇(5),5与二氯亚砜
反应生成环状亚硫酸酯6;最后,经异丙胺化
得到目标产物。通过环状亚硫酸酯合成的方
法,不仅避免了2位羟基的消旋,且所得环状
亚硫酸酯6几乎定量,异丙胺化反应条件也更加温和。从整个工艺路线看,副反应较少,收率高(达41%),旋光色散法测得光学纯度为98%e.e.以上。各产物结构均经元素分析、IR和1HNMR确证。化合物的旋光在JASCOJ-20C型自动记录旋光仪上测定。实验部分1,2-异亚丙基-3-对甲苯磺酸甘油酯(3)(R)-2[13.2g,0.1mol;[A]20D-10.6°(c3.0,MeOH);纯度>98%]溶于无水吡啶(20ml)及无水乙醚(50ml)中,冷却至0～5°C。在电磁搅拌下,分批少量加入对甲苯磺酰氯(22.7g,0.12mol),然后在室温下搅拌3h。
将乙醚(250ml)加入反应液中,依次用1
mol/L盐酸(100ml×2)、饱和碳酸氢钠(100
ml)溶液、饱和氯化钠溶液(100ml
×2)洗涤
至中性后,以无水硫酸镁干燥醚液。经过滤、
蒸除溶剂后,得油状物22.3g(78%),181～
185°C/53Pa,[A]20D+4.8°(c1.0,EtOH)[文
献[4]:[A]20D+4.7°,(c1.0,EtOH)]。
3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇(5)
1-萘酚(8.6g,60mmol)溶于80%乙醇
(30ml),加入氢氧化钠(2.4g)。在电磁搅拌
下滴加3(14.3g,50mmol)。回流10h,蒸除
大部分乙醇后,剩余物中加入5%氢氧化钠
・339・中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals
1997,28(8)
溶液(40ml),并用乙醚(60ml×5)萃取。再依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤合并的醚液,并用硫酸镁干燥。过滤,蒸去醚,减压蒸馏,得4(9.7g,75%),bp131～145°C/27Pa。4(7.7g,30mmol),加入到1mol/L盐酸(40ml)与丙酮(10ml)的混合液中,于60°C电磁搅拌2h。冷却后,有固体析出,过滤。用乙醚(50ml)溶解滤饼,以饱和氯化钠溶液(250ml×2)洗涤。蒸去溶剂后,再用苯重结晶,真空干燥,得5(5.9g,88%),mp110～112°C,[A]20D+7.6°(c1.0,MeOH)[文献[5]:mp108～110°C;[A]20D+7.8°,(c1.0,MeOH)]。4-萘氧甲基-2,1,3-二氧硫戊环S-氧化物(6)将5(5.4g,25mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml),以干冰-丙酮浴冷却至-50°C以下,在电磁搅拌下滴加新蒸二氯亚砜(3.5g,30mmol),于10min内滴完。继续搅拌0.5h后,反应物于室温放置1h,随后减压蒸除溶剂。真空干燥,得6(6.5g,98%)。产物不经纯化可应用于下步合成。(S)-普萘洛尔(3-异丙胺基-1-(1-萘氧基)丙醇-2)(1)将6(5.3g,20mmol)溶于乙腈(50ml)
中,滴加过量的异丙胺(5.9g,0.1mol),回
流5h。蒸去大部分溶剂,加入1mol/L氢氧
化钠溶液(10ml),以乙酸乙酯萃取(50ml×
3),以无水硫酸镁干燥。过滤、蒸去溶剂,得1
(4.2g,81%),mp72～74°C,[A]20D-9.6°(
c
1.5,EtOH),光学纯度大于98%e.e.[文
献[4]:mp73°C;[A]20D-9.7°(c1.5,EtOH)
[文献[1b]:mp73°C;[A]20D-9.8°(c1.0,
EtOH)]。
参考文献
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STEREOSELECTIVESYNTHESISOFB-BLOCKER
(S)-PROPRANOLOL
ZHAOJun*,XURu-Yu
(CollegeofChemicalEngineering,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310032)
ABSTRACT Astereoselectivesynthesisof(S)-propranololisdescribed.(R)-1,2-O-
Isopropylideneglycerol,asstartingmaterial,wasesterifiedwithtosylchloride,nucleophili-
callysubstitutedbyA-naphtholinthepresenceofsodiumhydroxide,convertedtocyclicsul-
fiteafterhydrolysisandfinallyisopropylaminatedtoyieldthetitlecompoundwith41%over-
allyieldand98%e.e
.
KeyWords (S)-propranolol,B-blocker,(R)-1,2-O-isopropylideneglycerol,stereoselec-
tivesynthesis
[1996年1月2日收稿]
・340・中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals
1997,28(8)
