_S_普萘洛尔的立体选择性合成

不对称双羟化反应合成（2S ）-普萘洛尔盐酸普萘洛尔是白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点 96℃，。

熔点 163~164o C ，干燥失重≤0.5%。

在有机溶剂中溶解能力有较大差异，以甲醇中溶解量最大。

水溶液pH 值为5.0~6.0，遇光着色。

它是一种具有稳定细胞膜作用、无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和快速性心律失常等病症的药物，疗效良好。

通过查阅文献发现，第一篇有关普萘洛尔的文献发表于1965年，在这之后，合成盐酸普萘洛尔的文献陆续见诸报道，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少，并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于 1976年。

对其合成方法的研究一直是化学工作者们的科研热点。

文献报道的合成方法主要有两类: 一类是先合成外消旋体，然后拆分；另一类是直接合成(S)- 异构体。

1997年，赵军等人[1] 以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、1-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应，合成(S)-普萘洛尔(图1)，总收率仅41%，且步骤烦杂，工业化生产比较困难。

2003，朱长生[2]报道了以1-萘酚为原料与环氧氯丙烷反应得1-萘基环氧丙基醚，再与异丙胺作用得外消旋普萘洛尔，最后经L -(＋)-酒石酸拆分得(S )-和(R )-普萘洛尔。

该工艺路线中的拆分剂L -(＋)-酒石酸比较昂贵, 故生产成本较高。

2007年，王燕等人[3]报道了一种新的普萘洛尔异构体的不对称合成方法, 先以手性Salen-CoIII 即[(R,R)-N,N'-双-(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己二胺(2-)]乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇。

以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二图1以(R )-1,2-丙酮缩甘油为原料合成(S )-普萘洛尔醇, 其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇, 再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯, 最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔（图2），总收率80.9%，光学纯度大于99%，该方法合成步骤繁琐，但反应副产物少, 收率高，且光学纯度高。

(S)-普萘洛尔的合成、应用及剂型研究进展
乔丽欣;边保吉;张强;何炜
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2024(32)5
【摘要】(S)-普萘洛尔是一种重要的β受体阻滞剂,用于治疗心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进等多种疾病。

本文综述了迄今为止用于制备(S)-普萘洛尔的化学合成方法,如不对称拆分法、手性源合成法和不对称催化法。

讨论了(S)-普萘洛尔口服和外用等多种新剂型,以及(S)-普萘洛尔在心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进、特发性震颤等疾病上的应用。

本文期望为(S)-普萘洛尔的合成方法、应用和剂型研究提供参考。

【总页数】16页(P485-500)
【作者】乔丽欣;边保吉;张强;何炜
【作者单位】陕西理工大学化学与环境科学学院;空军军医大学药学系
【正文语种】中文
【中图分类】O621.3
【相关文献】
1.合成受体-盐酸普萘洛尔分子印迹聚合物的合成与分子识别
2.合成氨基酸在水产
饲料中的应用及不同剂型产品的鉴别3.天然橡胶与合成天然橡胶在溶剂型橡胶系
压敏胶粘剂中的应用研究4.溶剂型消泡剂的合成及应用5.普萘洛尔治疗血管瘤的
作用机制及其应用研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

第3卷第3期2003年9月湖南工业职业技术学院学报JO U R NA L O F HU N A N I ND U ST RY P OL Y T ECHNI CV o l.3　N o.3Sept.2003[收稿日期]　20030612[作者简介]　朱长生(1953-),男,湖南衡东人,长沙航空职业技术学院高级讲师,湘潭大学化工学院在职硕士研究生,研究方向:精细化学品的开发和应用。

普萘洛尔的合成与拆分研究朱长生(长沙航空职业技术学院,湖南长沙　410014)[摘　要]　以1—萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1-萘基环氧丙基醚,再与异丙胺反应得到外消旋普萘洛尔。

外消旋体通过手性拆分试剂L -(+)-酒石酸进行化学拆分,生成的非对映异构体经选择性结晶得到(+)-普萘洛尔-L -(+)-酒石酸盐。

[关键词]　环氧氯丙烷;1-萘基环氧丙基醚;外消旋;普萘洛尔;合成;拆分[中图分类号]　O62 [文献标识码]　A [文章编号]　1671—5004(2003)—03—018—02Study on Synthesis and Resolution of PropranololZHU Chang sheng(C han gsha Aeronautical Vocation al and Technical C ollege,Changsh a 410014,China)Abstract :T he synthesis and res olution of propranolol w ere in vestigated .T here are two r eactions involved in the s ynthesis of racemicpropranolol.(1)1-naphthol reacts w ith epich lorohydrin to pr odu ce 1-naph th yl epihydrinic eth er;(2)1-naphthyl epih ydrinic ether reacts w ith isopropyl amine .T he chem ical r esolution of racemic m ixture of propr anolol w as ex plored us ing L -(+)-tar taric acid.Key words :epichlorohydr in;1-nap hthyl epih ydrinic eth er;racemize;pr op ranolol;synthesis ;resolution 1　引言由于生物体内手征性环境的存在,同种药物分子的不同光学异构体进入人体后,将由体内手性受体、酶、载体等作为完全不同的分子处理,故所起的药效往往存在明显的差异[1]。

收稿日期:2009-09-10作者简介:孙璐(1974-),女(汉族),辽宁沈阳人,副教授,博士,主要从事药物代谢和药物动力学研究,T e:l (024)23986369,E -ma i:l lisun l u @ 。

文章编号:1005-0108(2009)06-0498-04手性药物的立体选择性药物动力学孙璐,杨亚楠,严静(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘 要:人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。

由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。

药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,该文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。

关键词:手性药物;对映体;药物动力学;立体选择性中图分类号:R 914 文献标志码:AStereoselectivity phar macoki netics of chiral drugsS UN Lu ,YANG Y a -nan ,YAN Ji n g(Schoo l o f Pha r m a cy,Shenyang Pha r m ace u tica l University,She nyang 110016,Ch i n a )Abst ract :Ch iral env ironm ent o f the hum an body result stereo se lecti v ity phar m acokine tics o f ch ira l drug enantio -m ers .A s bio log icalm acrom o l e cu l e s i n v i v o o ften have different three -di m ensiona l confo r m ati o n ,any change o f s patial structure in drug m o l e cu l e s w ill lead to dr ug -receptor obv ious differ ent affi n ity .The enantio -m ers o f chiral drug m ay hav e different pr operti e s i n abso rption ,distribution ,m etabo lis m and excreti o n .Th is article discusse s the facto rs tha t cause these differences .K ey w ords :chira l drug ;enantio m er ;phar m acoki n etics ;stereo se lecti v ity 手性(chirality )是生物系统的基本特征,例如,构成机体的氨基酸、糖类等物质是手性的,机体代谢和调控过程所涉及的酶、受体和某些细胞表面物质也是手性的,这就形成了体内的手性环境。

普萘洛尔的合成与拆分研究
朱长生
【期刊名称】《湖南工业职业技术学院学报》
【年(卷),期】2003(003)003
【摘要】以1-萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1-萘基环氧丙基醚,再与异丙胺反应得到外消旋普萘洛尔.外消旋体通过手性拆分试剂L-(+)-酒石酸进行化学拆分,生成的非对映异构体经选择性结晶得到(+)-普萘洛尔-L-(+)-酒石酸盐.
【总页数】2页(P18-19)
【作者】朱长生
【作者单位】长沙航空职业技术学院,湖南,长沙,410014
【正文语种】中文
【中图分类】O62
【相关文献】
1.手性化学中的手性合成手性拆分手性识别研究的新进展 [J], 张来新;朱海云
2.手性反-(2-氨甲基环丙基)甲醇的合成r与拆分工艺研究 [J], 常波;鄢亚平;岳林;张小玲;奉强
3.RP-HPLC 拆分普萘洛尔对映体的洗脱顺序及其荧光响应研究 [J], 王凌志;邱宗荫
4.丹参素异丙酯/冰片酯的合成及手性拆分研究 [J], 刘佩;秦方刚;白亚军;王笑笑;郑晓晖
5.抗血吸虫药吡喹酮合成中间体BTIQ的拆分研究 [J], 郑小红;邵强;夏瀛;胡清伟;余瑜
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

普萘洛尔的化学结构普萘洛尔是一种选择性β-受体阻滞剂，化学名为2-(2-羟-3-tert-丁基氨基-1-苯基乙基)-4-咪唑酮。

它的分子式为C18H29N3O2，分子量为323.45克/摩尔。

普萘洛尔的化学结构如下图所示：```H N/ \H - C - N - C - C - C - N - C - C - C- C - C - C - O| | | | |H H H Cl H```普萘洛尔的分子结构主要由苯环、咪唑环、丁基氨基和1-甲基乙酰亚胺组成。

它的苯环部分由一个苯基结构组成，由六个碳原子和六个氢原子构成，苯环上还连接有一个较长的分子链，该分子链中含有一个氮原子，连接到氮原子上的是一个丁基（-C(CH3)3）取代基。

丁基可增加普萘洛尔分子的脂溶性，从而影响其药代动力学性质。

咪唑环是普萘洛尔分子的核心结构，由一个含有两个氮原子的环结构组成。

其中一个氮原子与苯环上的甲基基团形成二级胺，起到负责咪唑环与苯环之间的连接作用。

另一个氮原子上连接有一个羟基（-OH）基团，其位置与丁基氨基相对，通过氧原子与碳原子相连。

值得一提的是，普萘洛尔的结构中还含有一个氯原子，连接在咪唑环上的碳原子上。

氯原子的存在能够增强普萘洛尔的受体结合活性，从而增加其选择性β-受体阻滞的药效。

普萘洛尔的这种结构特点赋予了它选择性β-受体阻滞剂的药理作用。

普萘洛尔主要通过阻断β-肾上腺素受体的活性，降低交感神经系统的兴奋性，从而减慢心率，降低血压，减少心脏做功，治疗高血压和心血管疾病。

此外，普萘洛尔还可用于治疗心律失常、心绞痛等疾病。

总结起来，普萘洛尔是一种选择性β-受体阻滞剂，其化学结构中包含苯环、咪唑环、丁基氨基、1-甲基乙酰亚胺和氯原子。

这种结构赋予了普萘洛尔选择性β-受体阻滞剂的药效和药理作用。

如需进一步了解普萘洛尔的药理特性和应用领域，建议咨询医药领域的专业人士。

湘潭大学硕士学位论文光学纯普萘洛尔的制备姓名：***申请学位级别：硕士专业：工程指导教师：***20071030摘要普萘洛尔，化学名称：1-异丙胺基-3-(1－萘氧基)-2-丙醇，作为常用的β受体阻断剂，可用来治疗心律失常。

一直以来都是以外消旋体供药，近年来发现其S-异构体阻滞β受体作用比R-异构体强约100倍，且在血液中有更长的半衰期，而R-异构体还具避孕作用。

基于其S-和R-异构体具有不同的药代动力学和代谢机理，因此制备高光学纯度的(S)-和(R)-普萘洛尔成为近年来研究热点。

本文研究了制备光学纯普萘洛尔的两种方法，一是先合成普萘洛尔消旋体，然后再用拆分试剂进行手性拆分；二是采用不对称合成的方法直接合成光学纯普萘洛尔。

在DL-普萘洛尔的合成过程中，重点研究了关键中间产物3-（α-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的合成。

在系统考察了影响反应收率的主要参数后，得到了该反应较适宜的条件：以聚乙二醇400为相转移催化剂，碱催化剂用质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在95℃反应10h，得到的产物经化学分析和红外光谱定性表征。

总收率83％，产品纯度98％。

最后用该产物在异丙胺中发生开环氨化反应，生成DL-普萘洛尔。

对DL-普萘洛尔进行了拆分的探索性实验。

选择酒石酸辛酯为拆分试剂，研究了普萘洛尔对映异构体的分配行为；考察了拆分实验中溶液pH值、拆分试剂浓度、磷酸盐浓度对拆分结果的影响。

得到如下结论：L-酒石酸辛酯与普萘洛尔I(+)-对映体比L-酒石酸辛酯与Ⅱ(-)-对映体形成更稳定的非对映体复合物；分配系数随着pH值的增加而增加，分离因子随着pH值升高而下降；分配系数随着L-酒石酸辛酯浓度的增大而增大，分离因子先随浓度增大而稳定上升，后随浓度增加反而缓慢下降；磷酸盐浓度对分配系数和分离因子也有较大影响。

在不对称合成(R)-和(S)-普萘洛尔方面，以手性Salen-CoⅢ催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1，2-丙二醇。