冻干制剂批生产记录

冻干岗位职责 生效日期 年 月 日

制订 审核 批准 页码 第1页共2页

修订记录 新订

分发部门 公司全体

任职资格 高中或高中以上学历，有一定的冻干操作经验或经培训考核具有相应的工作能力

工作关系

与

职务示意

职位目的 为实现冻干制剂的冻干过程设计该岗位，确保冻干品的生产

主要职能 工作描述

权限

1.工作权限

——本岗位设备管理权；

——易耗品申领权；

——生产过程控制建议权；

——本岗位安全生产监控权；

2.人事权限

——无

3.费用权限

——无。

XXXXX制药股份有限公司 文件号

冻干岗位职责 生效日期 年 月 日

制订 审核 批准 页码 第2页共2页 内部工作关系

1、生产车间

2、质量管理部

5、动力设备部

外部工作关系

无 车间主任

操作工 修订记录 新订

分发部门 公司全体

职责

——严格按照GMP管理制度、各项操作规程开展工作；

——完成冻干岗位生产操作任务；

——负责冻干产品的冻干过程中严格按岗位SOP进行操作；

——负责批生产记录，设备运行记录，交接班记录等相关记录的填写；

——负责根据岗位、设备等状态及时更新状态标识；

——负责对生产前的设备、环境、水、电、气、油的检查，确保符合规定；

——进行简单的设备维护，保养。如加油，换油、加雪种；

——负责冻干机的日常寻检工作，如发现有异常情况要及时向领导汇报，同时与设备部联系寻求解决；

——负责与相关的岗位人员沟通生产信息，（如万级灌装，水处理等）。以确保生产的顺利运行；

——负责冻干机房的清洁工作；

——负责对冻干机进行定期的清洁、维护、保养、清洗和消毒；

——负责维护冻干机用的辅助设备，易损件，工器具的保管；

——负责各批产品的冻干数据，图表的输出和与工艺员对数据图表的交接工作；

——负责车间领导安排的其他工作。

考核指标 1、冻干过程的控制正确率；

2、劳动纪律的执行情况；

3、记录的正确率和及时性。

科技论坛　・３３・　讨论多西紫杉醇的冻干制剂工艺和质量　梁德欣刁广军　（哈药集团三精制药股份有限公司，黑龙江哈尔滨１５００００）　摘要：目的：探讨多西紫杉醇的冻干制剂工艺和质量的研究。方法：对多西紫杉醇的冻干制剂工艺进行设计，并建立质量控制方法。　结果：观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂形状均是白色块状物，形状检查均合格；观察使用该工艺制备的三批次多西紫　杉醇冻干制剂ＰＨ为：５．４，５．５，５．４，酸度检查均合格；观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂最大杂质含量分别是：０－３９％，　０．４０％，０．３８％，总杂质含量分别是：１．０８％，１．０２％，１．０３％，杂质查均合格；观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制荆不溶，ｌ生微粒检　查均符合规定，均合格。线性方程为Ａ＝１２３４５３．５６＋７９４５２４５４Ｃ（ｒ＝０．９９９　９），说明多西紫杉醇的浓度在０．０２ｍｇ／ｍｌ一０．１２ｍｇ／ｍｌ范围内，峰面　积和浓度具有良好的线性关系。结论：使用８０％甘露醇作为赋形剂，多西紫杉醇冻干制剂的成型结构比较良好，对使用该工艺制备的样品　进行质量控制，各项均符合相关要求，使用高效液相色谱法对含量进行检测，具有良好的精密性、重复性、回收性。　关键词：多西紫杉醇；冻干制剂工艺；质量　多西紫杉醇是一种通过有效干扰细胞的有丝分裂及分裂间期　细胞所需要的微管网络进而起到抗肿瘤功效的物质，主要用于临床　先期化疗失败晚期或者转移性乳腺癌等的化疗Ⅲ，以及顺铂化疗失　败的肺癌治疗。是一种新一代抗肿瘤药物，具有广泛的临床应用前　景口。为探讨多西紫杉醇的冻干制剂工艺和质量的研究。本文对多西　紫杉醇的冻干制剂工艺进行设计，并建立质量控制方法。现报告如　下：　１资料与方法　１．１仪器与材料　１．１．１仪器。高效液相色谱仪（型号为ＬＣ２０１０Ａ），紫外波长检测　仪，电子天平，ＰＨ值测量仪，不容微粒检测仪。　１．１．２材料。多西紫杉醇原料药（上海三维制药），无水乙醇，吐　温８Ｏ，铝盖，西林瓶，胶塞。　１．２方法　１．２．１处方设计。多西紫杉醇２０．６克，无水乙醇１２４克，吐温　８０　５２０克，每瓶含量０．６７克，８％甘露醇４００克，酸碱调节剂和注射　用水适量。处方设计为注射用浓溶液产品，通过冻干抽除乙醇后留　下吐温的浓溶液，由于乙醇在实际制备中是较难抽除的嘲，所以该工　艺设计加入赋形剂和增溶剂，在低温下冻干抽除水和乙醇，最后得　到多西紫杉醇的块状冻干制剂。　１．２．２制备工艺。按照处方量取无水乙醇，加入原料，进行搅拌　溶解，再加入吐温８０，用注射用水溶解甘露醇，加入进原料溶液中，　加入０．０１％活性炭进行热源去除，经一万分子量超滤，０．２２ｕ滤器除　菌过滤嗍，对内包装容器进行循环水清洗后，使用压缩空气吹干，用　注射用水进行精洗，再吹干，将内包装进行１５分钟，３００摄氏度干　热灭菌后，在１００级层洁净空气保护下灌装，打半塞进入冻干设备，　降温速度０．５摄氏度，分钟，降温到零下４０摄氏度，冻结４小时，干　燥真空度为２０±４Ｐａ，温度升至零下１０摄氏度，冷冻保持ｌ０小时，　温度升至零下５摄氏度，冷冻保持１５小时，温度升至０度，保持２　小时，将有限量泄露关闭，进行极限真空解吸，再将温度升至２５摄　氏度，保持８小时，三分钟差压，冻干过程结束，充入氮气，冻干设备　内药品全打塞。　１．２．３质量控制。（１）形状观察。对所制备多西紫杉醇冻干制剂　进行形状观察，形状应为白色块状物。（２）酸度。对所制备多西紫杉　醇冻干制剂进行ＰＨ检查，ＰＨ应该在４．０—６．０之间。（３）杂质检查。　在所制备的多西紫杉醇冻干制剂中加入浓度１３％的乙醇溶液，制成　０．８ｍｇ／ｍｌ的多西紫杉醇溶液作为供试品溶液，再备制８７￣ｍｌ的对照　品溶液，首先量取２０７１对照品溶液对检测仪器的灵敏度进行检测，　主成分的峰高应大约是满量程的２０％～３０％，精密量取２０７１对照品　溶液和供试品溶液，记录色谱图，供试品如果显示杂质峰，在去除溶　剂和吐温８０色谱峰后，其他杂质的峰面积不容许大于对照品溶液　的主成分的峰面积，且各杂质的峰面积总和不容许超过对照溶液主　成分峰面积的２倍。（４）不溶性微粒检查。对所制备多西紫杉醇冻干　制剂进行不溶性微粒检查，要求每个容器中１０ｕｍ以上（含１０ｕｍ）的　微粒不容许超过６０００粒，２５ｕｍ以上（含２５ｕｍ）的微粒不容许超过　６００粒。（５）含量测定。流动相为０．０４３ｍｏｌ／Ｌ醋酸铵溶液一乙腈（４５：　５５），检测波长是２３２ｎｍ，线性关系考察，取２０ｍｇ多西紫杉醇原料，　放置到１００ｍｌ的容量瓶中，使用２０ｍｌ乙醇溶液进行溶解，再加入　１３％的乙醇溶液进行溶解到刻度，再摇匀后作为贮备液，分别进样　浓度为０．０２ｍｇ／ｍｌ，Ｏ．０４　ｍ　，０．０６　ｍｇ／ｍｌ，０．０８　ｍｇ／ｍｌ，０．１　ｍｇｍｌ，　Ｏ．１２　ｍｇ／ｍｌ的供试品，以进样浓度为横坐标（ｃ），峰面积为纵坐标　（Ａ），进行线性回归，考察线性关系情况，并对高效液相色谱法对多　西紫杉醇冻干制剂含量测定的精密度、重复性、回收性进行考察。　２结果　２．１形状观察　观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂形状均是　白色块状物，形状检查均合格。　２．２酸度　观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂ＰＨ为：　５．４，５．５，５．４，酸度检查均合格。　２．３杂质检查　观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂最大杂质　含量分别是：０．３９％，０．４０％，０．３８％，总杂质含量分别是：１．０８％，　１．０２％，１．０３％，杂质查均合格。　２．４不溶性微粒检查　观察使用该工艺制备的三批次多西紫杉醇冻干制剂不溶性微　粒检查均符合规定，均合格。　２．５含量测定　线性方程为Ａ＝１２３４５３．５６＋７９４５２４５４Ｃ（ｒ＝０．９９９　９），说明多西紫　杉醇的浓度在０．０２ｍｇ／ｍｌ一０．１２ｍｇ／ｍｌ范围内，峰面积和浓度具有良　好的线性关系，并且使用高效液相色谱法对多西紫杉醇冻干制剂进　行含量测量具有良好的精密性、重复性、回收性。　３讨论　冷冻干燥制剂工艺为一种非最终灭菌的无菌制造工艺，是通过　洁净空调的控制技术以及规范化的无菌生产过程管理来保证制剂　的无菌，需要确保整个生产工艺的过程均处在一个可控制的无菌生　产条件之下【引。经本文研究发现，使用８０％甘露醇作为赋形剂，多西　紫杉醇冻干制剂的成型结构比较良好，对使用该工艺制备的样品进　行质量控制，各项均符合相关要求，使用高效液相色谱法对含量进　行检测，具有良好的精密性、重复性、回收性。　参考文献　［１】宋华，陈建明，梁慧君等．采用均匀设计法研制多西紫杉醇聚山梨　酯８０／磷脂混合胶束注射液［Ｊ］．中国药学杂志，２００８，４３（１７）：１３２７—　１３３２．　［２］Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ　Ｒ　Ｍ，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ　Ｓ　Ｖ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃ－　ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔａｘａｎｅ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｎｓ　【Ｊ］，Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ，　２００５，３９１：９７－１０７．　『３１任丽莉，沈艳，陈国广等．多西紫杉醇一ｐ一环糊精包合物冻干制剂　在大鼠体内的药代动力学ｆＪ１．南京工业大学学报，２０１０，３２（６）：９１—　９３．　【４１齐传民，王力元，杨凌春等．四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺研　究ｆＪ１．化工科技，２００３，Ｉ１（２）：１－６．　［５】殷殿书，葛志强，刘昌孝等．紫杉醇透明纸酸冻干制剂的制备和药　动学研究【Ｊ】．中草药，２００５，３６（２）：１９２—１９４．

药品生产管理的流程

药品生产管理的流程

管理是人类各种组织活动中最普通和最重要的一种活动。店铺整理的药品生产管理的流程，供参考！

批生产记录批

生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。

一、批

批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

1. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

2.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

3.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干仪器在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

4.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合仪器一次混合量所生产的均质产品为一批。

固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。一般以最终所采用的混合仪器如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

5.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

6.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。 7.生物制品生产应按照中国生物制品规程中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

二、批号

批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。

批号的编制方法

1. 正常批号：年—月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。或采年—月—日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。

・５４８・　齐鲁药事・Ｑｉｌｕ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｆｆａｉｒｓ　２０１１　Ｖｏ１．３０．Ｎｏ．９　

冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点　王新全，许文东，唐娜　（山东齐都药业有限公司，山东淄博２５５４００）　摘要：介绍冻干粉针剂生产过程中存在的质量风险，通过控制生产过程中的管理要点，加强过程控制，将质量问题消　除在生产过程中，从而提高非最终灭菌制剂的无菌保证水平和降低其他质量风险。　关键词：冻干粉针剂；质量风险；管理细节　中图分类号：ＴＱ４６０．７文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－７７３８（２０１１）０９—０５４８—０２　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｒｉｓｋ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｐｏｉｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｆｒｅｅｚｅ－－ｄｒｉｅｄ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ＷＡＮＧ　ｎ—ｑｕａｒｔ，ＸＵ　Ｗｅｎ—ｄｏ　，ＴＡＮＧ　Ｎａ　（Ｓｈａｎｄｏｎｇ　Ｑｉｄｕ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｚｉｂｏ　２５５４００。Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｑｕａｌｉｔｙ　ｒｉｓｋｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｆｒｅｅｚｅ—ｄｒｉｅｄ　ｐｏｗｄｅｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，Ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｃｏｎｔｒｏｌ，ｑｕａｌｉｔｙ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｗｏｕｌｄ　ｂｅ　ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ，ＳＯ　ａｓ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｉｎａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｏ　ｌｏｗｅｒ　ｏｔｈｅｒ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｒｉｓｋｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｆｒｅｅｚｅ—ｄｒｉｅｄ　ｐｏｗｄｅｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ｑｕａｌｉｔｙ　ｒｉｓｋ；Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｄｅｔａｉｌｓ　冻干制剂是注射用无菌粉末的一种，系指药物通过冷冻　干燥制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或　均匀混悬液的无菌块状物…，是非最终灭菌的无菌产品。它　作为一种非常重要的制剂剂型，正被越来越多地应用到各种　药品的生产制造中。因冻干制剂生产过程中降低微生物、内　毒素污染和微粒污染的技术复杂性高，过程控制显得尤为重　要。　根据ＩＳＰＥ统计数据分析，世界各大制药厂的冻干制剂　无菌培养基充填实验结果表明，每一个无菌工艺过程所产生　的风险比例为：无菌混合、配液风险占１０％；设施设备无菌组　装风险占１０％；无菌灌装风险占５０％；冻干风险占３０％。为　确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性，　必须从生产管理抓起，抓工艺管理、人员管理和细节管理。　１抓工艺管理　新版ＧＭＰ第十条明确规定“药品生产质量管理的基本　要求：制定生产工艺；系统的回顾并证明其可持续稳定的生　产出符合要求的产品，生产工艺及其重大变更均经过验证。”　既然是经过验证的生产工艺，是可行的。就要认真根据已定　的生产工艺参数及操作过程执行。不可随意更改，可以根据　回顾性验证对发生漂移的参数进行调整，但必须要有充足的　数据进行说明、论证及风险评估，并且要进行审核、批准、备　案。　生产工艺规程是生产过程中的指导性文件，它是编写岗　位操作法和制定岗位生产记录的依据，是规范生产行为的　“法”，是生产管理的基础。所以，ＧＭＰ中又明确规定“所有　药品的生产和包装”均应按照批准的生产工艺规程进行操作　并记录，以确定药品达到规定的质量标准，并符合药品生产　许可和注册批准的要求　ｊ。　１．１　原辅料及称量原辅料的最低要求应为药用级的无菌　原辅料，进行供应商审计时，严格评估对原辅料生产过程中　的污染水平，并对原辅料的运输、保存过程严格控制。　称量应在Ｄ级区进行，不论是从交叉污染的角度还是经　济效益角度分析，都不能无谓的提高原辅料称量区域的级　别；在称量的过程中严格执行“复核、复查”制度。　１．２内包装材料的处理　内包装材料材质、密封性等是保　证无菌药品质量安全的保证要素，其清洗、灭菌工艺是提高　药品无菌保证水平的一个重要因素。　１．３配制及过滤在控制原辅料质量的基础上，最好采用　一步配制法，减少药液与设备内表面大面积的接触；不使用　活性炭，减少活性炭带入的可溶性杂质及微生物的污染。　最少使用两级除菌过滤器，并合理的配备预过滤器（材　质及过滤精度），以增加梯度过滤的安全性，降低终端过滤除　菌负担，提高无菌保证；生产前后的在线气泡点检测及纯蒸　汽消毒，以确保过滤的效果；除菌过滤器过滤前后增加压力　表，在系统消毒过程中，控制压差，保护滤芯的完好性，在生　产过程中监控过滤系统的完好性。　１．４灌装与半加塞灌装应在Ｂ级背景下的Ａ级区域进　行；最好采用在自动和安全的隔离措施下灌装和半压塞，并　且半压塞后的半成品输送过程中应完全在Ａ级保护之下完　成。