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使用抗血管生成药物治疗出现静脉血栓栓塞症（vte）的分级标准静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）是一种严重的疾病，常见的临床表现包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。
治疗VTE的目标是预防血栓再发和减少血栓相关并发症的风险。
在治疗VTE的过程中，抗血管生成药物（antiangiogenic agents）被广泛应用于临床实践中。
这些药物的作用机制是通过抑制血管生成来阻断肿瘤生长和转移，并降低血栓的形成和扩散。
对于使用抗血管生成药物治疗VTE的患者，有许多分级标准可供参考，以便判断患者的治疗反应和预后。
以下是一些常用的VTE分级标准：1.病情严重程度分级标准（Severity of DiseaseClassification）-分级为低危（low risk）、中危（moderate risk）和高危（high risk）三个等级。
-低危患者通常为初次发作的DVT，无PE，症状轻微或无症状。
-中危患者通常为复发性DVT，有轻度PE或症状加重。
-高危患者通常为有严重的DVT和肺栓塞，导致呼吸困难、心脏功能不全等情况。
2.死亡风险分级标准（Mortality Risk Classification）-分级为低风险（low risk）、中等风险（moderate risk）和高风险（high risk）三个等级。
-低风险患者通常无其他明显危险因素，死亡风险较低。
-中等风险患者通常有其他危险因素存在，如心脏疾病、肺部疾病等。
-高风险患者通常有严重的心脑血管疾病或癌症等基础疾病，死亡风险较高。
3.治疗反应分级标准（Treatment Response Classification）-分级为治愈（complete response）、部分缓解（partial response）、无反应（no response）和进展（progression）四个等级。
抗肿瘤药物的作用机制与新靶点肿瘤，这个令人闻之色变的词汇，一直是医学界努力攻克的难题。
而抗肿瘤药物，则是对抗肿瘤的重要武器。
了解它们的作用机制和新靶点，对于开发更有效的治疗方法、提高肿瘤患者的生存率和生活质量，具有至关重要的意义。
抗肿瘤药物的作用机制多种多样，大致可以分为以下几类。
一是细胞毒性药物，它们通过直接损伤肿瘤细胞的 DNA 结构或干扰其合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
例如，烷化剂类药物能与肿瘤细胞的 DNA 发生共价结合，导致 DNA 链断裂和交联，使细胞无法正常复制和转录。
铂类化合物则通过与 DNA 形成加合物，阻碍DNA 的复制和转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
二是靶向药物，这类药物能够特异性地针对肿瘤细胞中异常激活的信号通路或分子靶点发挥作用。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，可以阻断 EGFR 介导的细胞增殖信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。
还有针对血管内皮生长因子（VEGF）的药物，通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤生长的目的。
三是免疫治疗药物，它们通过调节人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PDL1 抑制剂，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。
另外，过继性细胞免疫治疗，如 CART 细胞治疗，是通过对患者自身的免疫细胞进行基因改造，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。
随着对肿瘤生物学的深入研究，不断有新的抗肿瘤靶点被发现。
其中一个重要的新靶点是肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，被认为是肿瘤发生、发展和复发的根源。
针对肿瘤干细胞的药物研发，有望从根本上解决肿瘤的治疗难题。
另一个新靶点是肿瘤微环境。
肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质以及各种细胞因子等组成。
研究发现，肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。
因此，通过调节肿瘤微环境来治疗肿瘤成为了一个新的研究方向。
促血管生成素(Ang)DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.02.003作者单位：100029 北京，卫计委中日友好医院急诊科脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征，病情凶险，病死率高。
目前，脓毒症的全球病死率高达30%～70%，脓毒症的高发病率与病死率逐渐成为威胁人民健康的全球性问题之一。
最新美国国家卫生研究院资料显示，在美国ICU?澳甏笤加?70万至90万脓毒症患者入院，其中大约有20万患者死于脓毒症。
目前脓毒症确切的发病机制尚未完全阐明，有大量的研究表明，细菌内毒素、失控的炎症反应、凝血功能紊乱、免疫功能紊乱、细胞凋亡、血管内皮细胞功能障碍、高代谢状态、基因多态性等因素与其发病机制均密切相关。
促血管生成素（angiopoietin，Ang）是一个与新生血管生成密切相关的家族，近期的研究显示细菌内毒素可以调控Ang系统，影响脓毒症的血管内皮细胞功能，破坏血管内皮完整性，导致毛细血管通透性增加，最终引起多器官功能障碍和衰竭<sup>[1]</sup>。
因此，Ang 系统在脓毒症的发生和发展过程中发挥了重要作用。
1Ang的编码基因、结构和表达目前，已知Ang家族包括Ang-1 、Ang-2、Ang-3 和Ang-4四个成员，主要在胚胎发育期表达，促进心血管系统的发育成熟，其中，Ang-1和Ang-2与血管生成的关系较为密切。
成年以后，除在女性生殖系统（卵巢、子宫）表达水平较高外，在其他组织呈低水平表达。
Ang各成员的蛋白结构基本相同，都由3部分组成：N-端疏水性分泌信号肽、α-螺旋的卷曲结构域及C-纤维蛋白原样结构域。
卷曲结构域主要促进蛋白分子的多聚化;C-端纤维蛋白原样结构域是Ang中最具保守性的一部分，其中包含受体结合部分，决定某种Ang是否起激动作用。
1.1Ang-1，Ang-2的编码基因、结构和表达人的Ang-1基因位于染色体8q22.3-23，包括9个外显子和8个内含子，其相对分子质量约为60 000～75 000。
抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展汤井娇(综述);蒋晓东(审校)【摘要】Hypoxia results from long-term anti-angiogenic therapy and can stimulate hypoxia-inducible factors (HIFs). HIF-induced hy-poxia signaling is involved in various steps in tumor invasive-metastatic cascade. On the one hand, HIFs regulate epithelial-mesenchy-mal transition. On the other hand, the characteristics of pericytes around vessels and the links among endothelial cells can change;thus, tumor cells can more easily intravasate into blood vessels, survive in peripheral blood, and then reach specific organs, ultimately resulting in metastasis. This review discusses the emerging mechanisms of long-term anti-angiogenic therapy and the occurrence of metastasis.%抗血管生成药物治疗在临床上取得了一定疗效，许多患者因此获益。
然而，部分肿瘤患者长期使用抗血管生成药物后会发生肿瘤转移。
原因可能是长期抗血管生成药物治疗会造成肿瘤微环境的乏氧，刺激乏氧诱导因子（hypoxia inducible factors， HIFs）的产生。
血管生成素：抗血管生成药物的新靶点
生意社11月7日讯阿瓦斯丁是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体靶向作用于血管内皮生长因子。
尽管美国食品药品管理局最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。
而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是
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一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea，也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。
随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。
血管生成素途径受到关注
开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制
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药行业努力的方向。
血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。
对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1和血管生成素2与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。
血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。
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ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。
ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。
ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。
另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。
ANG-2上调与不同类型的癌症转移和恶化相关。
而且，血管生成疾病都发现了ANG-2上调的现象。
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ANG-2局部产生已被确定为胶质瘤和胶质母细胞瘤引起的新生血管的早期标志物。
在肿瘤进展中，VEGF介导的血管生成被阻断时，ANG-1和ANG-2表达水平的上调已被证明是血管生成援救反应一部分，可导致肿瘤转移加速。
新药开发起航
基于ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，针对这些血管生成素的药物可为癌症以及其他血管生成疾病患者提供治疗益处。
目前，已正在开发血管生成靶向药物包括
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单克隆抗体，双靶向抗体和小分子激酶抑制剂包括：生意社11月7日訊阿瓦斯丁是目前市場上抗血管生成生物藥物的典范，該人源化單克隆抗體靶向作用於血管內皮生長因子。
盡管美國食品藥品管理局最近撤銷瞭阿瓦斯汀治療乳腺癌的適應證，但此藥在世界各地仍廣泛用於治療大腸癌、腦癌、肺癌和腎細胞癌。
而且，抗血管生成藥物也可用於其他疾病的適應證，例如，雷珠單抗是一種來自於貝伐單抗的單克隆抗體片段，已被批準用於治
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療濕性年齡相關性黃斑變性。
拜耳和Regeneron公司聯合開發的濕性AMD藥物Eylea，也是一種VEGF受體1和2的胞外結構域融合人IgG1的Fc部分組成的重組融合蛋白。
隨著對抗血管生成藥物研究的不斷深入，科學傢發現，血管生成素有望成為抗血管生成藥物的新靶點。
血管生成素途徑受到關註
開發更安全和更有效的抗血管生成藥物一直是制藥行業努力的方向。
血管生成素途徑近年來受到越來越多
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的關註，有望改變VEGF通路已作為重要靶點的現狀。
對幾種血管生成素傢族成員的研究已經確定，血管生成素1和血管生成素2與其酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2已成為研究熱點。
血管生成素-TIE通路被認為是一個特別有吸引力的治療幹預系統，因為其重要性不僅表現在對血管生成和血管內環境穩定上，同時也是血管生成和炎癥通路的重要環節。
ANG-1和ANG-2是TIE-2受體酪氨酸激酶的功能性
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配體。
ANG-1表達於許多類型的細胞，如周皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞，作為TIE-2激動型配體。
ANG-1介導的TIE-2激活可導致血管內皮細胞通透性和血管發育穩定性下降。
另外，ANG-2由血管內皮細胞表達，可阻斷ANG-1介導的TIE-2激活，作為TIE-2的拮抗劑發揮作用。
ANG-2上調與不同類型的癌癥轉移和惡化相關。
而且，血管生成疾病都發現瞭ANG-2上調的現象。
ANG-2局部產生已被確定為膠質瘤和膠質母細胞瘤引起的
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新生血管的早期標志物。
在腫瘤進展中，VEGF介導的血管生成被阻斷時，ANG-1和ANG-2表達水平的上調已被證明是血管生成援救反應一部分，可導致腫瘤轉移加速。
新藥開發起航
基於ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，針對這些血管生成素的藥物可為癌癥以及其他血管生成疾病患者提供治療益處。
目前，已正在開發血管生成靶向藥物包括單克隆抗體，雙靶向抗體和小分子激酶抑制劑包括：
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