抗血管生成药物研发历程和临床应用
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晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,对人体健康造成了严重威胁。
针对晚期结直肠癌的治疗方法层出不穷,其中抗血管生成靶向治疗技术备受关注。
抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管的新生和生长,阻断肿瘤的血液供应,从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
本文将对晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展进行探讨,以期为医学研究和临床治疗提供参考。
一、晚期结直肠癌的特点和治疗挑战晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,其病情往往在确诊时已经到了晚期,肿瘤细胞已经扩散到周围组织和器官,甚至转移至远处的部位。
这种情况给治疗带来了很大的挑战,因为晚期结直肠癌的治疗难度较大,常规的手术、放疗和化疗往往难以达到理想的疗效。
在晚期结直肠癌中,肿瘤血管的新生和生长对肿瘤的生长和扩散起着关键作用。
肿瘤细胞需要大量的营养和氧气来维持其生长和分裂,而这些物质主要通过血管供应。
肿瘤细胞产生多种血管生成因子,刺激附近的血管内皮细胞增生和分化,形成新的血管,从而为肿瘤提供所需的营养和氧气。
这一过程被称为血管生成,它是肿瘤生长和扩散的重要途径。
抑制肿瘤血管生成成为了治疗晚期结直肠癌的一个重要策略。
二、抗血管生成靶向治疗的原理和方法1. 抗血管生成因子治疗:通过抑制肿瘤产生的血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、基本纤维母细胞生长因子(bFGF)等,阻断血管生成的信号通路,从而抑制肿瘤血管的新生和生长。
2. 血管生成抑制剂治疗:通过使用特定的分子靶向抑制剂,如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等,针对肿瘤血管生成的关键信号通路和分子靶点,抑制肿瘤血管的新生和生长。
3. 多靶点抗血管生成治疗:结合不同的抗血管生成药物或治疗策略,同时干扰肿瘤血管生成的多个信号通路和分子靶点,从而加强抗血管生成的疗效。
以上这些抗血管生成靶向治疗方法均在临床治疗中得到了广泛的应用,取得了一定的疗效和临床效果。
这为晚期结直肠癌的治疗提供了新的思路和方法,也为进一步的研究和临床实践提供了重要的参考。
基金项目:国家自然科学基金地区科学基金(81960086);国家自然科学基金面上资助项目(81670385)通信作者:余静,E mail:ery_jyu@lzu.edu.cn抗血管生成靶向药物相关性高血压的机制及研究进展马婕 王文娟 余静(兰州大学第二医院高血压中心,甘肃兰州730000)【摘要】近年来以抗血管生成通路为靶点而研发的新型抗肿瘤药物,在显著提高癌症患者存活率的同时,亦伴随出现了心脏毒性等副作用,而高血压是其最常见的副作用之一,也是许多心血管疾病的危险因素。
现总结目前抗血管生成靶向药物相关性高血压可能的作用机制,包括一氧化氮信号通路和内皮素 1系统激活、氧化应激、血管收缩和舒张功能异常、PI3K/Akt信号通路的激活和盐敏感性高血压以及肾素 血管紧张素系统等。
【关键词】抗血管生成靶向药物;高血压;PI3K/Akt;盐敏感性高血压【DOI】10 16806/j.cnki.issn.1004 3934 2023 09 017MechanismofHypertensionInducedbyAnti AngiogenesisTargetingDrugsMAJie,WANGWenjuan,YUJing(CenterofHypertension,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730000,Gansu,China)【Abstract】Recently,newanti tumordrugs,whicharetargetedatangiogenesispathways,cansignificantlyimprovecancersurvival,butalsocausecardiotoxicityinsomepatients.Hypertensionisthemostcommonsideeffects,anditisariskfactorformanycardiovasculardiseasesaswell.Thearticlesummarizedthepossiblemechanismsofthiskindofhypertension,includingnitricoxidesignalingpathwayandendothelin 1system,oxidativestress,abnormalvasomotorfunction,activationofPI3K/Aktpathway,salt sensitivehypertension,andrenin angiotensinsystem,etc.【Keywords】Anti angiogenesistargetingdrugs;Hypertension;PI3K/Akt;Salt sensitivehypertension 心血管疾病和肿瘤是影响人们寿命长短的两种主要疾病。
非小细胞肺癌,抗血管治疗系列研究汇总非小细胞肺癌药物治疗主要有化疗、靶向、免疫治疗等,给病人带来了很大的生存获益。
其中抗血管治疗也是一种重要的治疗方式,联合其他治疗具有协同作用,可以明显改善生存。
小编整理了目前临床应用的抗血管生成药物的系列研究,有助于我们更深入认识该类药物。
全文概要贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗1. ECOG4599研究:联合组明显延长生存时间2. AVAil研究:联合组PFS延长3. BEYOND研究(中国):联合组显著延长生存时间维持治疗4. ECOG5508、COMPASS、AVAPERL、POINT BREAK、PRONOUNCE研究:主要对比培美曲塞 vs. 贝伐单抗 vs. 联合组,联合组PFS延长,各组间OS无差异不良反应5. 主要禁忌症:鳞癌、咯血(>2级)史贝伐单抗+EGFR-TKI6. JO25567、NEJ026研究:厄洛替尼vs. 厄洛替尼+贝伐组,PFS延长,OS无差异7. CTONG1509研究(中国):联合组PFS显著延长,21L858R、脑转移获益更显著贝伐单抗+免疫治疗8. IMpower150研究:ABCP vs. BCP,生存获益9. IMpower130研究:ACP vs. CP,生存获益10. IMpower130 vs. IMpower150,三药基础上加上贝伐单抗的ABCP方案对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高特殊人群11. 老年、脑转移患者可以使用贝伐单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗+化疗一线治疗12. 两项研究:联合治疗效果不理想二线治疗13. REVEL研究:雷莫芦单抗+多西他赛 vs.多西他赛,生存获益雷莫芦单抗+EGFR-TKI14. RELAY研究:雷莫芦单抗+厄洛替尼 vs.厄洛替尼,PFS延长尼达尼布15. LUME-Lung1研究:二线,尼达尼布+多西他赛 vs. 多西他赛,PFS延长安罗替尼16. ALTER0302、ALTER0303研究:三线,安罗替尼vs. 安慰剂,生存获益阿帕替尼17. 一项Ⅱ期研究:三线,阿帕替尼 vs. 安慰剂,PFS延长18. ACTIVE研究:一线,阿帕替尼+吉非替尼 vs. 吉非替尼,PFS 延长恩度19. 一项多中心研究:一线,恩度+NP vs. NP,改善治疗结局抗血管生成药物获批情况贝伐珠单抗贝伐单抗+化疗一线治疗ECOG4599研究[1]:一项Ⅲ期随机对照临床研究,共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者,数据显示,卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间(中位OS 12.3个月vs 10.3个月,HR=0.79,P=0.003;中位PFS 6.2个月vs 4.5个月,HR=0.66,P<0.001),提高客观缓解率(objective response rate,ORR)(35% vs 15%, P<0.001)。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展【摘要】抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。
通过抑制肿瘤血管生成,这些药物能有效阻止肿瘤的生长和转移,从而提高患者的生存率和生活质量。
早期研究已经证实了抗血管生成药物在非小细胞肺癌的临床疗效,并不断有新的研究进展。
目前,多种抗血管生成药物联合疗法也被广泛应用,取得了不错的疗效。
抗血管生成药物也存在一些副作用和风险,如高血压、出血等,需要患者和医生共同关注和管理。
随着新型抗血管生成药物的不断研发和进步,治疗非小细胞肺癌的前景变得更加光明。
未来的研究重点将集中在提高药物的疗效和减少副作用,为患者提供更好的治疗方案。
【关键词】关键词:抗血管生成药物、非小细胞肺癌、临床疗效、研究进展、联合疗法、副作用、风险、新型药物、前景、研究方向。
1. 引言1.1 癌症的血管生成与发展癌症的血管生成是指在肿瘤组织中新生血管的形成过程,这是一种至关重要的生物学现象,因为它提供了肿瘤生长和转移所需的营养物质和氧气。
正常情况下,血管生成是一个严格被调控的过程,只在特定的生理和病理状态下才会发生。
在癌症病理情况下,肿瘤细胞会通过释放一系列生长因子,如血管内皮生长因子(VEGF)和基本成纤维细胞生长因子(bFGF),来诱导周围组织细胞增殖、迁移和凋亡,从而促进新血管的形成。
血管生成的过程包括血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成,它们是肿瘤血管系统的基础单位。
新生血管对于癌细胞的生长和转移至关重要,因为它们提供了足够的氧气和营养,使得肿瘤细胞在恶劣的微环境中仍能生存和繁衍。
抑制肿瘤血管生成已被认为是一种有效的癌症治疗策略,可以通过削减肿瘤的营养供应和氧气输送,阻止肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物就是利用这一原理,通过干扰肿瘤周围的血管网络,阻断肿瘤的血液供应,从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
1.2 抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物是一类针对肿瘤血管生成的药物,其作用机制主要包括直接或间接抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管结构以及阻止血管内皮细胞增殖等。
临床医学Every one is well 《人人健康》·35·2015年21期目前,国内外对于肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗,均以手术治疗为主,治疗目标在于延长患者生存时间,但是当肿瘤发生远处转移后,相关术式将难以实施,而且治疗效果也并不十分理想,随着医学对肿瘤研究的不断深入,人们逐渐认识到肿瘤生长与血管生成存在密切联系,肿瘤抗血管生成治疗也因此成为了肿瘤治疗的新手段,相关药物的临床疗效也获得了广泛的认可,现将肿瘤抗血管生成治疗的研究进展综述如下。
1 肿瘤血管生成机制与抗血管生成药物1.1 血管生成机制临床研究证实,肿瘤生长具有较为明显的血管依赖性,肿瘤灶的远处转移需要通过血管传输营养成分,关于肿瘤生长与血管生成的关系,早在20世纪70年代,Judah Folkman 就在其发表的“Tumor anagiogensis :therapeutic impli-cations ”文章中作过明确阐述,肿瘤血管生成学说也由此生成,随着相关研究的进一步深入,目前已发现30多种血管生成因子,其中血管内皮细胞生长因子(VEGF )是已经明确的可直接作用于血管内皮细胞的最强生成因子,其受体仅存在于血管内皮细胞上,具有高度特异性特点,现已成为胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的转移标志物,在临床辅助诊断中得以应用[1-2]。
新血管的形成会促使肿瘤体积生长变大,在开放状态下,新血管的大量形成将促使肿瘤持续生长,可见血管生成在肿瘤发生、发展及转移中所起到的作用。
1.2 抗血管生成药物基于肿瘤血管生成机制,以肿瘤血管为靶点、阻断肿瘤生长营养通道的抗血管生成治疗开始成为肿瘤治疗研究的一项新课题,而且取得了很大的进展,目前已经获得应用的抗血管生成药物可分为血管内皮生长因子抑制剂、小分子受体酪氨酸激酶抑制剂以及抑制整合蛋白分子药物等,血管内皮生长因子抑制剂可分为VEGF 单克隆抗体和小分子抑制物两种,前者常用药物为贝伐单抗和兰尼单抗,均属于人源性单抗药物,在应用中则会出现头痛、高血压、上呼吸道感染等毒副反应,相关报道较多,近年来通过对兰尼单抗的改造,其抑制生长因子活性的亲和力已经得到提高,能够收到较好的临床治疗效果;小分子抑制剂以舒尼替尼和索拉菲尼为代表,前者作用靶点为VEGFR 、PDGFR ,后者作用机制为阻断VEGF 及TGF α信号转导下游通路,二者的缺点在于均不能有效延长患者的生存期[3]。
国家一类新药恩度临床研究进展关大刚(中国医科大学附属盛京医院肿瘤一科)前言血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移全过程[1]。
近年来,抗血管生成药物的迅速发展,为恶性肿瘤的治疗提供了新的手段及解决方案。
由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点,主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用,因此,与细胞毒性药物有很大区别,作用范围和临床表现均与细胞毒性药物不同,不易达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量,与常规化疗、放疗合用或续贯应用有更好的疗效[2]。
本文就我国一类新药-恩度的临床应用作一综述。
恩度(endostatin)是先声麦得津生物工程有限公司研发的一种人源化广谱的抗血管生成药物,它通过其抗肿瘤作用机制是通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长,组织肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的扩散,切断肿瘤细胞血液的供应,是肿瘤细胞营养缺失而萎缩抑制消失。
恩度于2005年9月获得SFDA颁发的治疗用生物制品第一类药品的生产批件和新药证书,并上市销售。
临床试验显示,恩度与抗肿瘤方案联合治疗癌症,可明显提高临床获益率(CRB)、显著延长患者的OS生存期。
恩度被批准联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
恩度在临床上常与标准化疗方案联用,用于治疗头颈部、消化道、生殖系统肿瘤、以及恶性腹水等,一般不单独使用。
其特点是:高效、低毒、无耐药性、治疗靶向明确,在具有抗肿瘤作用的同时,对正常细胞的生长无抑制作用,可以与其他化疗药物联合使用,具有良好的临床应用前景。
恩度的临床应用与研究治疗非小细胞肺癌(NSCLC):非小细胞肺癌(NSCLC)约40% ~50%患者在初诊时已有远道转移,有远道转移的NSCLC患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4~5个月, 1年生存率10%左右[3]。
尽管新药(吉西他宾、紫杉类、长春瑞滨)和铂类联合组成第三代化疗方案疗效有了一定提高,但晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想,患者的生存受益仍然有限[4-5] 。
抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况马小彦;张振;杨再昌【摘要】The growth and metastasis of tumor had a lose relationship with blood vessels , and inhibition of tumor angiogenesis can regulate tumor growth.In recent years , the drugs of inhibiting tumor angiogenesis became a hot research in the field of pharmacy , and some angiogenesis inhibitors entered clinical trials.The theory of tumor angiogenesis was outlined and the clinical studies of angiogenesis inhibitors were summarized.%肿瘤的生长和转移与血管有着密切的关系,抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。
近年来,抑制肿瘤新生血管的药物已成为药学领域的研究热点,一些新生血管抑制剂已经进入临床试验阶段,本文对抗肿瘤血管生成的理论进行了概述,并总结了新生血管生成抑制剂的临床研究情况。
【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)017【总页数】4页(P40-42,53)【关键词】新生血管抑制剂;肿瘤【作者】马小彦;张振;杨再昌【作者单位】贵州理工学院制药工程学院,贵州贵阳 550003;贵州理工学院制药工程学院,贵州贵阳 550003;贵州大学化学与化工学院,贵州贵阳 550025【正文语种】中文【中图分类】R-1肿瘤已成为威胁人类生命和健康的第一大杀手。
随着肿瘤生物学研究的不断深入,肿瘤的诊断和治疗水平有了明显的提高。
抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析癌症一直是威胁人类健康的头号杀手,其治疗手段也在不断进步。
近年来,抗肿瘤血管生成抑制药物成为了研究热点,为癌症治疗带来了新的希望。
这类通过阻止肿瘤新生血管的形成来抑制肿瘤生长和转移的药物,展现出了巨大的潜力。
本文将从理论基础、研发现状、核心观点以及未来趋势等方面,对这一领域进行深入剖析。
一、理论基础1. 肿瘤血管生成机制肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导的微血管增生过程,是肿瘤生长和扩散的基础。
当实体瘤直径超过2mm时,必须依赖新血管生成来提供足够的氧气和营养。
这一过程受到多种促血管生成因子(如VEGF、bFGF等)和抑血管生成因子(如TSP1、TSP2等)的共同调控。
2. 抗血管生成策略抗血管生成策略主要包括抑制促血管生成因子的活性、中和促血管生成因子、抑制血管内皮细胞增殖和迁移以及诱导血管内皮细胞凋亡等。
这些策略旨在打破肿瘤血管生成的平衡,使血管生成向有利于机体的方向发展。
二、研发现状1. 已上市药物及其疗效目前,已有数款抗肿瘤血管生成抑制药物成功上市,如贝伐单抗、索拉非尼、阿昔替尼等。
这些药物通过不同机制抑制肿瘤血管生成,显著延长了患者生存期并提高了生活质量。
以贝伐单抗为例,它通过结合VEGF,阻断其与受体的结合,从而抑制肿瘤血管生成。
临床数据显示,贝伐单抗联合化疗在治疗多种实体瘤(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌等)方面取得了显著疗效。
2. 在研药物及临床试验随着对抗血管生成机制理解的深入,越来越多的在研药物正进入临床试验阶段。
这些药物不仅针对已知的促血管生成因子,还探索了新的靶点和作用机制。
例如,针对Notch信号通路、Hedgehog信号通路等新型靶点的药物正在积极研发中。
免疫疗法与抗血管生成疗法的联合应用也成为研究热点,有望进一步提高治疗效果。
三、核心观点1. 精准医疗的重要性随着基因组学和蛋白质组学的发展,精准医疗成为肿瘤治疗的重要方向。
在抗肿瘤血管生成抑制药物的研发中,也需要注重个体差异和精准治疗。
92食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期抗血管生成药物的研究进展与临床应用尤燕打牟卫伟2(1.正大天晴药业集团股份有限公司,江苏连云港222062; 2.烟台市食品药品检验检测中心,山东烟台264670)摘要:血管生成(angiogenesis)在恶性肿瘤和视网膜病变等疾病过程中发挥着重要作用。
随着血管新生的调节机制逐渐被揭示,抗血管生成药物的研发也取得新的突破,目前成功获批上市的抗血管生成靶向药物已达十余种,主要包括小分子多靶点血管靶向药物、大分子单靶点血管靶向药物、内源性泛靶点血管靶向药物3类。
本文对抗血管生成策略的理论基础、近年相关药物的研发进展,及其在临床治疗中的应用进行综述。
关键词:血管生成;抗血管生成药物;小分子靶向药物;单抗药物中图分类号:R969R453.9文献标识码:A文章编号:1672-979X(2021)01-0092-06DOI:10.3969/j.issn.l672-979X.2021.01.019Research Progress and Clinical Application of Antiangiogenic AgentsYOU曲,MOU Wei-wei2(1.Chiatai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Lianyungang222062,China;2.Yantai Centre f or Food andDrug Control,Yantai264670,China)Abstract:Angiogenesis plays an important role in the course of diseases such as malignant tumors and retinopathy. With the gradual disclosure of the regulation mechanism of angiogenesis,new breakthroughs have also been made in the research and development of anti-angiogenic drugs.Currently,there are more than ten kinds of anti-angiogenic targeting drugs successfully approved for marketing,mainly including small molecule multi-target vascular targeting drugs,macromolecular single-target vascular targeting drugs,and endogenous pan-target vascular targeting drugs.This article reviews the theoretical basis of the anti-angiogenesis strategy the development of related drugs in recent years, and its application in clinical treatment.Key Words:angiogenesis;anti-angiogenic drug;small molecule targeting drug;monoclonal antibody血管生成(angiogenesis)指在已有的血管上以出芽的方式形成新的毛细血管,是一个动态过程,受机体的严密调控。
恩度的临床应用重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主创新研发的一种新型抗肿瘤血管生成药,2006年7月已正式上市,被批准与化疗联用治疗非小细胞肺癌(NSCLC),并被收入《美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC临床实践指南(中国版)》。
1.恩度联合化疗治疗NSCLCⅠ期临床试验表明人体对恩度的耐受性良好。
Ⅱ期临床试验初步观察到其单药应用具有一定的抗肿瘤作用,联合NP方案对NSCLC具有较好的疗效。
2003年,全国24所大型肿瘤中心进行的Ⅲ期临床试验结果表明,恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能够明显改善客观有效率(RR)及中位疾病进展时间(TTP),且安全性较好。
由此,恩度于2005年获得了国家食品药品监督管理局(SFDA)批准,并确立了恩度联合化疗一线治疗NSCLC的适应证。
此后国内多家医院学者积极应用和开展临床研究,目前已经有10篇文章发表。
尝试与GP、DP、TC、NE以及单药培美曲塞等方案联合的研究显示,RR为12.5%~45.0%,疾病控制率(DCR)达到63.6%~95.0%。
这些研究重复和验证了Ⅲ期临床研究的结果,同时提示恩度可以与其他多种化疗方案联合增效。
恩度联合TC方案对于化疗获益的NSCLC随机对照临床研究及恩度联合含铂方案的Ⅳ期研究都在进行中。
2.恩度联合化疗治疗肺外肿瘤乳腺癌:袁霞等报告,应用恩度联合吉西他滨为主的化疗方案治疗5例合并肝转移的三阴性乳腺癌(雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性),完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)2例,疾病稳定(SD)1例。
另外,宋士军等采用恩度联合卡培他滨治疗6例晚期乳腺癌,激素受体及HER2表达情况不详,结果CR1例,PR2例,SD2例。
我们也应用恩度联合化疗三线治疗3例晚期乳腺癌,1例PR。
以上研究提示,对于晚期乳腺癌,可以积极使用恩度联合化疗药物进行治疗。
胰腺癌:有专家曾经应用恩度联合化疗治疗2例晚期胰腺癌,均在短期内发生进展。