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抗血管生成的意义 PPT

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抗血管生成与乳腺癌 ppt课件

抗血管生成与乳腺癌 ppt课件

6
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 7
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
抗血管生成在乳腺癌的探索
PPT课件
8
2007年 晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗
PPT课件
9
化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OS
P值
0.014
OS
-
P值
＞0.05
DCR
81.8% vs 38.5%
P值
0.047
PPT课件
25
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820
阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析
不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性
PPT课件
13
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 14
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2

胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？
贝伐单抗
阿帕替尼
本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒
性 对于TNBC 患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂量为 500mg
PPT课件 27
阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌
PPT课件
28
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820

肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件

肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件

?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成讲课文档

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成讲课文档

Gene ras scr erbB2/HER2 EGFR HPV16 bcr-abl n-myc,c-myc p53 PTEN vHL p16
Effect VEGFbFGF TSP-1 VEGF VEGF TSP-1 VEGFIL-8 bFGF VEGF VEGF VEGF TSP-1 VEGF TSP-1 VEGF VEGF VEGF
➢抑制ATP 合成酶活性
➢抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移
➢抑制内皮细胞增殖
➢抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 ➢诱导内皮细胞凋亡
➢抑制血管生成素的产生
现在三十二页，总共四十七页。
内皮抑素
endostatin
胶原XⅧ C末端酶切产物
20kD ,184个氨基酸
作用机制尚不清楚,可能包括
➢抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 ➢抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移
现在十一页，总共四十七页。
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
Inhibitors
• VEGF
• bFGF
• Angiopoietin
• Matrix metalloproteinase
• COX-2
• Integrins • Nitric oxide
• Androgens and
estrogens
• TGF-
• Others
• Thrombospondin-1
• Angiostatin
• Endostatin
• INF-,, and
• Platelet factor 4 fragment
• SPARC fragment
• TIMPS • Vasostatin

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
抗血管生成药物的选择和应用
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题

肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件

肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。

医学-安维汀抗血管机制 ppt课件

医学-安维汀抗血管机制 ppt课件

11. Prager, et al. Mol Oncol 2019; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2019; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2019; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2019; 15. Ribeiro, et al.
安维汀抗血管成控制肿瘤机制
抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素
在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1
• 肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 1–4
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2019;
3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990
3
VEGF和其受体相互作用调节血管生成1–5， 高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–19
VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素
VEGF
VEGF受体
促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8
6. Escudier, et al. Lancet 2019; 7. Miller, et al. NEJM 2019; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2019; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2019; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019;

血管生成与肿瘤ppt课件


-
34
胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞 浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿 瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达 率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与 MVD呈等级正相关，VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态 可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。
-
25
2、VEGF的受体（VEGFR）
VEGF选择性的，具有高度亲和性的直接作用于两种Ⅲ 型酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2 (KDR/flk-1)来发挥作用，VEGFR-2是发挥主要功能的受 体。基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起 重要的作用。
-
7
-
8
-
9
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
肿瘤生长过程
血管前期 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
-
10
-
11
第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。
一、肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性， 10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种 持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平 释放造成的。

抗血管生成治疗在实体肿瘤中的临床应用PPT演示课件


PFS 10-14M OS 25-30M
14
促血管生长因子是肿瘤生长的关键因素 但不是驱动基因！
• Tumours>2mm in diameter require an independent blood supply to survive and grow1–4
• VEGF isVaEnGFearly aVnEdGFpersistent pVrEoGmF oter of tumVoEGuFr angiogenesis2V,5E-G7F
SAiL4
一线贝伐珠单抗+化疗
稳定一致的OS均超过1年，超越传统化疗的8-10个月
18
12.3
13.6
13.4
14.6
13.3*
12.6
13.4
12
中位OS (月)
6
0
E4599
AVAiL2
AVAiL2
SAiL3
ARIES4
PointBreak* PointBreak*
贝伐珠单抗改善患者预后：
来自随机对照研究的荟萃分析数据
一、新血管形成的三种形式
血管发生（Vasculogenesis）：血管内皮前体细胞 分化成为血管内皮细胞，并组成血管及毛细血管 网络结构的过程——从血 管 扩 张
（
Vascular
expansion）：已形
成的小毛细血管为
输送更多血液发生
直径扩张伸展的过
程——从小变大
HR (95% CI) 1.13 (0.52–2.42)* 1.18 (0.54–2.59)* 0.80 (0.69–0.93) 0.92 (0.75–1.13) 1.02 (0.83–1.26) 0.99 (0.65–1.50) 0.90 (0.81–0.99)

贝伐珠单抗抗血管机制PPT课件


2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin
8
对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20
现有肿瘤血管系统的 退化1–3
抑制 新血管的生长1–3,8
改善现存血管系统的 抗通透性11–13
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5.
Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf

抗血管生成的昨天,今天,明天ppt课件


持续 血管生成
促进肿瘤 的炎症
侵袭& 转移
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
血管生成理论的发展历程
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
里程碑的发表: Judah
Folkman 提出肿瘤生长 是血管生成依赖的2
Terman分离提 纯VEGFR25
Sunitinib4 Sunitinib
干扰素 PFS
是
是
--
BV5
BV + 干扰素
干扰素 OS
是
是
是
Sorafinib6 Sorafinib
安慰剂 OS
是
是
是
1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236–243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134
血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌 部分III期临床研究
研究
治疗组
对照组 主要终点 是否达到
延长PFS
延长OS
联合化疗一线治疗
ECOG45991 BV+CP
CP
OS
是
是
是
AVAiL2
BV+GC
GC
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VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合， 刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 － 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移
自给的生长信号
逃逸凋亡 持续的血管生成
肿瘤 细胞
对抑制生长的信号不敏感 组织侵袭和转移
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
无限复制的潜力
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5
TGFb
B Stromal cells
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF
1989
Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
1992
Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体
Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic
factors
VEGF-A
such as bFGF
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
• VEGF在多种肿瘤中过度表达
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
• VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
－ 阻碍抗肿瘤药物的递送
Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱， 扭曲，缺乏血管分级
依赖VEGF
VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成
VEGF
细胞外纤维 蛋白胶促进 内皮细胞迁移
组织间压
异常影响O2 和药物递送
低氧环路的 产生，进一步 刺激VEGF生成
Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。
VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细 胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011–27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400;5. Bergers,
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生成联合抗细胞增殖 1抗＋血1管>生2成
肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复
生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子
BMC
PDGF-B C
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
野生型小鼠的血管系统
Thurston, et al. Science 1999
VEGF过度表达 小鼠的血管系统
抑制VEGF可导致现存微血管结疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少 * VEGF抑制剂: VEGF-Trap and AG013736
VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展
肿瘤血管内皮发芽
发芽
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005
VEGF诱导的血管芽生
VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常
正常结肠
结直肠癌附近
不依赖VEGF
Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002
抗血管生成的意义
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复
生长
持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一