《中药新药研究的技术要求》
目录
一、中药新药制备工艺研究的技术要求
二、中药新药质量标准研究的技术要求
三、中药新药质量稳定性研究的技术要求
四、中药新药质量标准用对照品研究的技术要求
五、中药新药药理毒理研究的技术要求
六、中药新药临床研究的技术要求
七、中药注射剂研究的技术要求
中药新药制备工艺研究的技术要求
制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。
一、剂型选择
剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。
二、提取工艺研究
由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。
（一）药材的鉴定与前处理
中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。（二）提取工艺路线的设计
中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计
前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。
（三）提取工艺技术条件的研究
在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。
三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究
（一）分离与纯化工艺研究
分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。
（二）浓缩与干燥工艺研究
浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。
四、制剂成型性研究
制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。
（一）制剂处方设计
制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。
（二）制剂成型工艺研究
制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法
与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程，各工序技
术条件试验依据等资料。
五、中试研究
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。
供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。
中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺
关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半
成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检
查和含量测定结果。
六、研究资料的整理与要求
制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等
内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。
研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流
程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。
中药新药质量标准研究的技术要求
质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数
据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。
一、中药材质量标准
（一）质量标准
包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：
1．名称、汉语拼音、药材拉丁名
按中药命名原则要求制定。
2．来源
来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。
（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。
（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。
（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。
3．性状
系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。4．鉴别
选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。
5．检查
包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。6．浸出物测定
可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。7．含量测定
应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。
8．炮制
根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。
9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。
10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。
（二）起草说明
目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理
论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：
1．名称、汉语拼音、拉丁名
阐明确定该名称的理由与依据。
2．来源
（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、
产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。
（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。
（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。
3．性状
说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。
4．鉴别
应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或
显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复
印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。
5．检查
说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残
留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。
6．浸出物测定
说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。7．含量测定
根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方
法的方法学考察资料和相关图谱（包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等）；阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。
8．炮制
说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。
9．性味与归经、功能与主治
应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。
二、中药制剂质量标准
中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。（一）原料（药材）及辅料的质量标准
处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。
（二）制剂的质量标准
1．名称、汉语拼音
按中药命名原则的要求制订。
2．处方
处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。
3．制法
中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术
条件及要求。
4．性状
系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。
5．鉴别
鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色借鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。
6．检查
参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。
对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。
7．浸出物测定
根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。8．含量测定
（l）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近，总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。
（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。
（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。
（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。
9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。
10．规格
应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。
11．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。
（三）起草说明
1．名称、汉语拼音
按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。
2．处方
除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。
3．制法
生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。4．性状
叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如
系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。
5．鉴别
可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情
况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。
说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。要求随资料附有关的图谱。加显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。
6．检查
药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依
据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。
7．浸出物测定
说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。
8．含量测定
说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测
定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3％以下。阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究技术要求”。对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。
9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。
中药新药质量稳定性研究的技术要求
l．药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药在申请临床试验时
需报送初步稳定性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。
2．初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于37－40℃和相对湿度75％保存，每月考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试验数据为准。考核项目，可根据该药品的质量标准（草案），结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。
3．稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。
4．新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见“中药新药稳定性试验要求”。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。
5．稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“＋”、“一”号或“符合规定”表示。
6．申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，据此确定有效期。
中药新药稳定性试验要求
除另有规定外按下列要求进行稳定性试验
注：无菌、卫生学检查和安全性试验一般可于零月、三月和考察终止时进行三次．
研究中药新药质量标准用对照品的技术要求
质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者，可直接按类别
采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供资料。
一、化学对照品
1．对照品的来源
由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。
2．确证
验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要
求提供足以确证其结构的参数。如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。
3．纯度
化学对照品应进行纯度检查。纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法
点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。
4．含量
含量测定用对照品，含量（纯度）应在98％以上，供鉴别用的化学对照品含量（纯度）应在95％以上，并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。
5．稳定性
依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。
6．包装与贮藏
置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。
二、对照药材
1．品种鉴定
经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。
2．质量
选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。
3．均匀性
必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。
4．稳定性
应考察稳定性，提供使用期及其确定依据。
5．包装与贮藏
置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。
三、对照品使用说明
化学对照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学对照品应注
明含量。对照药材应注明中文名、拉丁学名、批号、使用期及贮存条件。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特
点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目
的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求
（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定．
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究
（一）试验方法的选择
1．试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。由于
中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2．药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。（二）观测指标
应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观。定量或半定量的指标进行观测。（三）实验动物
根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合
格证号等，应有详细记录。
（四）给药剂量及途径
1．各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2．给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
（五）对照组
主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要应设一个或多个剂量组。
（六）中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时效关系等。
三、一般药理研究
设2－3个剂量，低剂量应相当于药效学的有效剂量，给药途径应与主要药效试验相同，至少应观察以下三个方面：
（一）神经系统：观察给药后动物的活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。（二）心血管系统：观察给药后对动物心电图及血压等的影响。
（三）呼吸系统：观察给药后对动物呼吸频率、节律及幅度的影响。
根据药物作用特点，应再选择其他相关检测指标。
四、药代动力学研究
有效成分明确的一类新药，可参照化学药品的药代动力学研究方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。
五、毒理研究
（一）急性毒性试验
主要观察给药后，动物毒性反应出现的情况。根据药物毒性特点，可选择以下方法进行急性毒性试验：
1．最大给药量试验：如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）
时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2－3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g／kg）。
2．LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。
3．其它急性毒性试验方法：如近似致死量试验，固定剂量法试验等。
（二）长期毒性试验
长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。
1．动物：应用两种动物（啮齿类和非啮齿类），雌雄各半，啮齿类常用大白鼠，每组20－40只（视试验周期长短而定）；非啮齿类常用狗或猴等，每组至少6只。
2．剂量：一般应设三个剂量组。原则上，低剂量应略高于主要药效研究的有效剂量，此剂量下动物应不出现毒性反应，高剂量力求部分动物出现明显毒性反应。
3．给药途径与方法：给药途径应与推荐临床试验的途径相一致。口服药应采用灌胃法。非啮齿类动物也可用掺食法。应每天定时给药，如试验周期在90天以上者，可每周给药6天。
4．试验周期：三、四类中药制剂，如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药／kg，临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验；给药期1周以上者应为临床试验用药期的两倍以上。对需长期反复应用的药物，应按最长试验周期要求执行。上述制剂可选用大白鼠进行长期毒性试验。一、二类药及含有毒
药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药，应做两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长期毒性试验，试验周期应为临床疗程的3－4倍。啮齿类一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。此种情况也可先提交3个月的长期毒性试验报告，申请临床研究，在临床研究期间继续完成试验的全过程。
（三）三、四类外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。
（四）可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验。
中药新药临床研究的技术要求
中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。
二、临床试验
（一）I期临床试验
1．目的
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。
2．适应范围
对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。
3．试验设计
试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。
（1）临床研究单位
国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。
（2）受试对象
选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。
年龄：一般以18—50岁为宜。
性别：一般男女例数最好相等。
健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。
受试例数：20－30例。
（3）给药方案
剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1／5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1／10～l／5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。
4．不良反应的判断与处理
确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面进行分析。用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；停药后不良事件是否有所缓解；或在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。
对于试验中出现的不良事件应认真分析，仔细鉴别。必要时做相应的保护处理。在试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查结果、或其他特殊检查结果都应随访。
5．观察和记录
按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示。对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查，若有异常应当重复检测再予确定。6．试验总结
根据试验结果客观而详细地进行总结，对试验数据进行统计学处理，确定临床给药的安全范围，提出I 期临床试验给药方案的建议，并作出正式书面报告。
（二）Ⅱ期临床试验
1．目的
对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。
2．适应范围
第一、二、三、四、五类新药。
3．基本要求
（1）遵循随机盲法对照原则，进行临床试验设计。试验组与对照组例数均等。试验组例数不少于100例，
主要病证不少于60例。
采取多中心临床试验，每个中心所观察的例数不少于20例。
（2）对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于100对，每例观察时间不少于6个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。
（3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应对受试者进行依从性监督。
（4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病还应进行停药后的随访观察。
（5）四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。
4．试验设计
临床方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。
（1）临床研究单位
临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。
（2）病例选择
临床研究以中医病证、征候为研究对象时，应明确相应的西医疾病诊断；以西医病名为研究对象时，应明确相应的中医病证诊断。根据新药的功能制定严格的病名诊断、征候诊断标准，要突出中医辨证特色。
①病名诊断、征候诊断标准：应遵照现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外文献制订。
②纳入标准：
·必须符合病名诊断和征候诊断标准，辨病与辨证相结合。
·受试者年龄范围一般为18岁～65岁，儿童或老年病用药另定。
·根据试验目的，可考虑病型、病期、病情程度、病程等因素具体制定。
③排除标准：根据试验目的，可考虑以下因素具体制定，如：年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。
④病例的剔除和脱落：
·纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。
·受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均为脱落病例，统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应
计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落，应按试验方案中的规定处理。
（3）给药方案
临床试验的给药剂量、次数、疗程和有关合并用药等可根据药效试验及临床实际情况，或Ⅰ期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。若需要2个或2个以上给药方案时，临床试验例数须符合统计学要求。
（4）试验方法
临床试验设计应遵循对照、随机和盲法的原则。
①对照原则：为了观察药效，避免或减少由于干扰因素所造成的误差，必须采取对照的方法。
·对照方法根据试验目的，选用适宜的对照方法。如随机平行组对照试验等。
·对照用药用已知有效药物为对照药，对照药物可按国家标准所收载的同类病证药择优选用。若用西医病名时，可选用已知有效中药或化学药对照。必要时可采用安慰剂对照。四类新药应以原剂型药为对照药，五类新药应以同类有效药为对照药。
②随机原则：试验组与对照组的分配，应采用随机化分组的方法。随机的方法可采用分层随机、区组随机、完全随机等。
③盲法原则：在盲法试验时应规定设盲的方法、破盲的条件、时间和程序等具体内容。Ⅱ期临床试验原则上实行双盲，若无法实行应陈诉理由。
（5）疗效判断
①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。
②疗效评定标准项重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医征候、客观检测指标等内容。
③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。
（6）不良反应观察
应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。
5．观察和记录
按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法等进行检查。
（三）Ⅲ期临床试验
1．目的
扩大的临床试验。进一步评价新药的有效性、安全性。
2．适应范围
第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。
3．基本要求
（l）临床研究应进行多中心临床试验，临床试验所需病例数要符合统计学要求，试验组一般不少于300例。主要病证不少于100例。临床试验应合理设置对照组，对照组例数不少于治疗组例数的1／3。每个中心的病例数不得少于20例。
（2）罕见或特殊病种可说明具体情况，申情减少试验例数。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。
（3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应注意加强对受试者进行依从性监督。
（4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。
4．试验设计
（1）临床研究单位
临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。
（2）病例选择
参照Ⅱ期临床试验设计，在原诊断标准的基础上根据本期试验目的，视具体情况适当扩大受试对象（如年龄、病期、合并症、合并用药等）范围。扩大受试对象观察，应设计合理的方案，试验例数应符合统计学要求。
（3）给药方案
探索在不同人群中的给药方案，试验方案可设计不同的用药剂量、次数和疗程。临床试验的用药剂量可根据药效试验及临床实际情况，依据Ⅱ期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。
（4）试验方法
依据Ⅱ期临床试验结果，设计Ⅲ期临床试验方案。临床试验应遵循对照、随机的原则，视需要可采取盲
法或开放试验。
（5）疗效判断
①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。
②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医征候、客观检测指标等内容。
③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。
（6）不良反应观察
应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。
5．观察和记录
按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。
（四）Ⅳ期临床试验
1．目的
新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。
2．适应范围
对于一、二类药和《新药审批办法》规定的某些三、四类新药应进行Ⅳ期临床试验。
3．试验设计
（1）本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与Ⅲ期临床试验的要求基本相同。一般可不设对照组。（2）对于疗效的观察，应包括考察新药远期疗效。
（3）对于不良反应、禁忌、注意等考察，应详细记录不良反应的表现（包括症状、体征、实验室检查等）并统计发生率。
（4）观察例数：新药试生产期间的临床试验单位不少于30个，病例数不少于2000例。罕见或特殊病种，可说明具体情况，申请减少试验例数。
二、总结与评价
（－）临床试验总结
临床试验结束后，各临床试验中心都应写出分总结报告，由临床负责单位写出总结报告。
临床试验总结必须突出中医药特色，客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果。论据要充分，论证要有逻辑性，需经统计学分析，文字要简练，结论要准确。
总结报告的主要内容应包括：题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效判断，一般资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或发生严重不
良事件病例的分析和说明，讨论，疗效和安全性结论。最后列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。
（二）综合评价
在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果，对新药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应（包括处理方法）、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计结果，对新药的特点作出客观评价。
附：
具体病证的临床研究的技术要求参照《中药新药临床研究指导原则》。
中药新药生物等效性试验的技术要求，参照化学药品的有关规定执行。
临床试验方案中，如有需要说明和解释的问题，可在试验方案后作充分说明。
中药注射剂研究的技术要求
为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和管理，使其达到安全、有效、可控、稳定的要求，促使研制工作进一步规范化、科学化和标准化，除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批办法（1999年）》（以下简称《办法》）中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本技术要求。
一、中药注射剂的研制应根据临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则。
二、中药注射剂在新药审批管理中，属于中药新药第一或第二类范围，因此其申报资料项目、相关的技术要求和管理规定等均按相应类别要求进行。注射剂的小水外、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。原剂型上市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。原剂型上市前、曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行Ⅱ期临床试验，然后申请试生产，试生产期间需进行Ⅳ期临床试验。
三、研制中药注射剂的单位必须具备相应的技术力量和设备条件。
四、处方
（一）处方应体现源于中医药，发展中医药的原则。，
（二）应以中医药理论、文献古籍、临床经验或现代有关研究成果等资料来阐述选题目的与处方依据。处方药味宜少而精。
中药新药研发三要素 广州中医药大学第一附属医院杨忠奇 中医药具有原始创新优势，在临床得到广泛应用，受到广大人民群众的欢迎；国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号）明确 提出“鼓励以临床价值为导向的药物创新”，以此为契机开展的系列改革，将为中药新药研发提供良好的时机。在新形势下如何开展中药新药研发呢？个人认为需要注意以下三方面。 一、基于临床需求 中药新药研发立题出发点从“满足市场需求”提升到“满足临床需求”，是中医药事业发展提高的必然；只有体现出临床价值的新药才有市场价值，如果还是以市场为导向进行立项，必然导致低水平重复，浪费大量人力物力，无法取得预期成效。 临床需求是什么？临床需求由谁来提出？这些需求是否可以达到？这是目 前企业进行中药新药立项考虑的最紧迫问题！如果这个方向没有把握好，后面工 作将非常困难。所谓临床需求定义非常宽泛，大致可以分为三种类别：（1）目前已有防治方法但不满意，例如慢性心力衰竭的治疗等；（2）目前没有有效的治疗方法，例如大部分恶性肿瘤疾病等；（3）临床出现的新情况例，如新的传染性疾病、新发现的疾病；或者一直存在但以往未得到重视的临床情况，例如手术后预防静脉血栓形成等。企业要充分了解有意研发领域的最新治疗进展，深入临床一线，充分论证咨询。 二、实现“优准”定位 确定这些临床需求方向后，不仅要充分了解该领域目前诊疗现状和防治效果，更应该注重中药治疗是否有优势，同类品种研发情况如何。以冠心病心绞痛为例，目前治疗包括药物、介入和外科手术方法很多，效果较为理想，且已经上市治疗冠心病心绞痛中药品种众多，要再开发出有优势品种十分困难。同样情况存在于中药新药热衷的病种，例如普通感冒、急性咽炎、支气管炎等等。以慢性心力衰竭为例，目前治疗西药包括ACEI、强心药、利尿药、B受体阻滞剂、f 通道阻滞剂等，虽然疗效较好但是还远未达到理想，已经上市的治疗慢性心力衰竭中药品种不多；由于老年化社会到来，慢性心力衰竭发病率越来越高，临床需求很大，中医药治疗慢性心力衰竭有优势，因此有良好的开发前景。 确定中医治疗有优势后，还要进一步强调精准定位，避免出现临床适应症过于宽泛的弊病。以开发治疗慢性心力衰竭中药新药为例，首先要准确定位是哪类疾病导致的慢性心力衰竭，因为不同基础心脏疾病导致慢性心力衰竭，其基础干预措施、纠正心衰措施与预后是不同。其次要明确是哪类类型的慢性心力衰竭，是收缩性心功能不全、舒张性心功能不全还是混合性心功能不全？因为不同临床类型心力衰竭症状差别、治疗效果和疗效评价指标差异很大。只有精准定位才能够客观、科学、充分评价新药的临床疗效和安全性，上市后才能得到医生认可。
附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,
以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等
中药新药研究开发的思路 发表时间：2012-12-29T10:27:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2012年第40期供稿作者：籍艳秋 [导读] 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。籍艳秋 (吉林省四平市中医医院 136000) 一从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经过结构改造合成了异靛甲，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病治疗的临床奇迹。 二加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在这极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵的经验，归纳上升到理论：①生物同行基取代说。②活性成分相结合。③受体假说。④药物潜伏化。⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 三新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪总甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近消息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能成为新型非成瘾性高效止剂。 四将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可以应用生物技术。 五加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造了有中国特色的新中医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分有关。因此越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是比较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验设计方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的成果；直接试验设计运用蒙托克洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效试验，经分析、整合、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探头有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向全世界。 六测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLCS等为主，这些手段所提供的参数，如RF值，TR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用（GC/MC）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱连用（GC/FTIR）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱、质谱联用（GC/FTIR/MS）用于中药挥发性样品分析。电喷雾（ESI）或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱（LC/MS）以及液相色谱质谱质谱（LC/MS/MS）联用技术，亦可与新兴的分离技术如毛心血管电泳（CE）相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱（SFC）和高速逆流色谱（HSCCC）在中药分析中颇为有用。 上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量分析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。 七制剂工艺现代新技术新方法的应用 如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术，模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥，冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β—环糊精包合等技术的应用。八其他 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。
中药新药药学研究技术 要求 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT
中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 传统中药复方制剂； 现代中药复方制剂； 天然药物复方制剂； 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。 现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。 8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。 二、申报资料项目
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
中药新药研发-方法 2010-03-10 08:23 研究方法 中药新药开发主要采用“临床-实验室-临床”的模式。中药新药的立项选题应在中医理论和临床疗效的基础上，进行两个调研查新，即学术领域和市场领域的调查。通过广泛搜寻文献资料、中药品种及医疗科技信息等，调查哪些病证临床上缺少有效药物，该病证近几年国内外研究动态与发展趋势，中、西医对该病证的观点与常用药物，各种药物何优缺点，疗效有何评价，其品种、规格、价格方面的需求等内容。另外，该病证的发病是否属于多发病、常见病等也是决定中药新药研发成败的前期因素之一。 现行《药品注册管理办法》中涉及中药新药研究开发和注册审评审批内容的部分，主要包括正文、附件一、附件四以及配套制定的《中药注册管理补充规定》等，此版《药品注册管理办法》强调了中药新药研发立题的基本要求。 立项选题瞄准国家急需发展的重点研究领域，比如，心脑血管病、肿瘤、肝炎、艾滋病、调节功能紊乱、急性热病等。充分考虑其有效性、安全性及生产成本。与其他同类药物相对比，药效学要有自己的特点，药理活性强或者作用机制新，尽量选择低毒或无毒的药物，对于针对艾滋病或肿瘤的药物可选用毒性药，以避免低水平重复。新药最终要上市，最终对象是患者，如果患者经济上承受不了，厂家的效益避免受影响，因此，选择新药研发品种必定要考察生产的成本以及市场的大小，评估药品的销售价格及患者人群的大小，针对患者人数众多的如肝炎、糖尿病、肿瘤等疾病开发新药，市场和效益必定会好一些。正如南方医药经济研究所广州时每医药信息有限公司副总经理张步泳26日在第八届科博会2005中国国际医药高峰论坛上所说，进行新药研发的市场筛选，就要做好待研发产品的市场吸引力分析、市场竞争力分析、主要竞争对手分析、广义消费者调查、新药研发的市场筛选策略。 新药开发要以解决临床需求为首要目的解决临床需求的考虑主要包括：明确拟解决的治疗问题，确定临床定位和具体适应证，就有效性和安全性方面进行全面考察并与现有治疗方法进行综合比较等。以临床为导向设计新药的整体研究包括处方、工艺的筛选确定，药效学与毒理学研究以及临床试验方案的设计和实中药新药研发，要广泛引进各种新技术和方法。
中药新药药效学研究指南 1、中药新药一般药理学研究 (2) 2、中药新药药效学研究基本要求 (2) 3、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 (4) 4、治疗高血压中药的药效学研究 (5) 5、治疗外感热证中药的药效学研究 (6) 6、治疗慢性咽炎中药的药效学研究 (7) 7、治疗慢性支气管炎中药的药效学研究 (8) 8、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学研究 (9) 9、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学研究 (10) 10、治疗泄泻中药的药效学研究 (10) 11、治疗胃脘痛中药的药效学研究 (11) 12、治疗消化性溃疡中药的药效学研究 (12) 13、治疗吐血、黑便中药的药效学研究 (13) 14、治疗胆囊炎、胆石症中药的药效学研究 (14) 15、补肾壮阳中药的药效学研究 (15) 16、治疗痛经中药的药效学研究 (15) 17、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学研究 (16) 18、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学研究 (17) 19、治疗急性肾功能衰竭中药的药效学研究 (17) 20、治疗外科疮疡中药的药效学研究 (18) 21、治疗腰腿痛中药的药效学研究 (19) 22、治疗痹证中药的药效学研究 (20) 23、治疗血虚证中药的药效学研究 (21) 24、抗疟中药的药效学研究 (22) 25、治疗恶性肿瘤中药的药效学研究 (22) 26、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学研究 (24) 27、治疗厥脱证中药的药效学研究 (25) 28、治疗中风中药的药效学研究 (26) 29、治疗风温肺热证中药的药效学研究 (28) 30、治疗支气管哮喘中药的药效学研究 (29) 31、治疗脾虚证中药的药效学研究 (29) 32、治疗肝郁脾虚证中药的药效学研究 (30) 33、治疗肝胃不和证中药的药效学研究 (31) 34、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学研究 (31) 35、治疗痞满证中药的药效学研究 (32) 36、治疗肝炎中药的药效学研究 (32) 37、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学研究 (33) 38、安胎保婴中药的药效学研究 (34) 39、调经中药的药效学研究 (35) 40、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学研究 (36) 41、治疗慢性肾炎中药的药效学研究 (37)
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
1、简述在中药新药制备工艺研究中，剂型选择的一般原则（10） 中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性以及方便性等相关的各种因素。一般原则是“三效、三小、五方便”，即“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产方便、运输方便、贮藏方便、携带方便、使用方便”。（1）根据医疗防治的需要（2）根据药物及其有效成分的性质（3）根据处方规定的日服剂量（4）根据药物生物药剂学和药物动力学特征（5）根据工厂技术水平和生产条件。 2、试述在中药复方制剂的新药研究中，制剂处方的设计与成型工艺研究（15） 制剂处方设计 制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。 制剂成型工艺研究 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程各工序技术条件试验依据等资料。 3、试述在中药复方制剂的新药研究中，提取工艺路线的选择及合理性（15） 复方药物的有效组分可能是大分子或是小分子，这些物质的物理性质、化学性质，直接影响制剂有效成分的提取分离工艺技术条件的设计和优选。提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 4、论述在中药新药制备工艺研究中，剂型对功效的影响（30） 药物剂型是使用药物的必要形式，而药物又是通过其剂型发挥作用的。药物剂型多种多样，但无论是那一种剂型，不仅仅需要根据不同的疾病，不同的用药部位来选用，而且还要考虑到对人体的安全、有效、稳定、准确、方便。目前各种新剂型不断涌现，如植入剂、贴剂、
中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则
摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹
中药新药研究的技术要求 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。 （一）药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等
加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。 （二）提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 （三）提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 （一）分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全
中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面
改变给药途径的，按照新药管理。- 申报生产新药研制与开发复习题 1．新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请已上市药品改变剂型、 2．中药、天然药物分类及申报资料要求 3．化学药品注册分类及申报资料要求 4．专利申报的条件：创新性，新颖性，实用性 5．新药申报的程序：选题-研究方案设计-药学研究-药理、毒理研究-申报临床-临床试验 6．申报临床送检样品至少3 批，样品量至少为最小单位的1000 倍。 7．中药新药的质量标准中核心内容为：鉴别、有效成分的含量测定。 8．未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上，同时还需提供溶出度的试验资料。 9．未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，其有效部位的含量应占总提取物的50％以上。 10．临床试验的最低病例数（试验组）要求： 11. I期为20?30例，n期为100例，川期为300例，W期为2000例。生物利用度试验 为19?25 例。 12. 化学药品申报资料项目1 药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注 明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。 13 ．化学药品申报资料项目3 立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状 及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。 14. 化学药品申报资料项目10 质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度 检查、溶出度、含量测定及方法学验证等。
15.前药、硬药、软药，各举一例。 前药：是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物, 在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物（原药）与某 种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。 前药的分类：一类是载体前体药物（carrier- pr odrug ，简称载体前药）；另一 类是生物前体药物（biop recursors ）。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是 在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。如非甾体 抗炎的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。 前药应具备以下三个条件：（1）根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需 要进行化学改造；（2）进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药 物分子；（3）本身不显示生物活性。 硬药：硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内 不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 例如：骨吸收抑制剂双磷酸盐（bis phos pho nates）类药物是由焦磷酸经结构改造获得的。焦 磷酸在体外可与磷酸钙牢固结合，抑制磷酸钙晶体的生成和溶解，但由于焦磷酸盐在体内 到达病变位置前已被水解，因此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷酸盐进行结构改造时发现 当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得到双磷酸盐，它与焦磷酸盐有相似的活性，但 在动物或人体内都不经代谢，唯一的消除途径是肾排泄 软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径 和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性, 这类药物被 称为软药。 它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物, 但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 例如：镇痛药吗啡在体内的代谢产物吗啡葡萄糖醛酸具有更强的作用。临床上给癌症病
中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂；