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第十七节癌性恶病质综合征一、问题虽然这是一个很多严重的疾病的后果，包括慢性心脏衰竭，感染性疾病，类风湿关节炎，和阿尔茨海默氏病，恶病质可能在癌症患者的身上揭示了其最深刻、最衰弱的一面。
恶病质一词来源于希腊语的“kakos”，意思是“恶劣的”，以及“hexis”，意思是“状况”。
希波克拉底描述恶病质的患者有肉体的消耗、骨骼的衰落或逐渐丢失，并表示这种疾病是致命的。
[1]恶病质的特点是渐进的体重损失，随躯体肌肉损失而增加的组织消耗，性能低下，生活质量下降，最终导致死亡。
[2-5]骨骼肌和脂肪的损失是区分这种情况与饿死的因素。
[6]恶病质的种种定义可以在文献中找到。
最近，一个国际专家组织在正式协商制定关于恶病质的定义和分类的框架。
[7]这个组织定义癌性恶病质是一个与持续的骨骼肌质量损失有关的多因素综合征，且这种损失无法用传统的营养支持治疗完全逆转并导致功能状态进行性障碍。
专家们一致认为，癌性恶病质的诊断标准应包括体重损失大于5%，或任何显著的体重下降大于2%或低体重指数（BMI）或存在低骨骼肌质量（Sarcopenia）。
[7]这个定义强调了肌肉损失在脆弱的发展、功能的下降、受损的持续时间和癌症恶病质患者的生活质量中的根本作用。
[8]在恶病质的定义和诊断标准的清晰发展下，代表着推进护理病人工作中的重要一步；这项工作应促进临床试验设计，协助临床实践指南的发展，并最终改善这种情况的常规临床管理。
[7,8]恶病质通常与导致体重损失的一系列其他症状和加剧临床现象有关。
例如厌食症,一般与恶病质聚集，这种现象通常被称作厌食恶病质综合征。
厌食症被定义为一种不自觉的食欲减退，与口服摄入量减少有关。
[9]在癌症中，厌食往往与导致热量消耗减少的其他症状有关，例如味觉或嗅觉的改变和早饱。
虽然它是一个重要的组成部分，但仅仅厌食症是不够造成恶病质所致的体重损失。
厌食症所导致的身体成分的改变主要与脂肪损失有关，而恶病质是出现肌肉与脂肪的损失。
癌症恶病质的临床研究进展及意义郑志斌【摘要】恶病质是一个多因素的过程,患者出现厌食、全身性炎症以及广泛的代谢变化,患者静息能量消耗和蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢增加,导致骨骼肌肉和脂肪组织萎缩,造成渐进性消瘦.恶病质的治疗是多因素的综合治疗,包括促进食欲剂、抗炎药、β肾上腺素能受体阻滞剂、抗肿瘤坏死因子α剂等,多种药物已从动物实验应用于临床.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)022【总页数】3页(P4085-4087)【关键词】癌症;恶病质;治疗【作者】郑志斌【作者单位】昆明医科大学第一附属医院胃肠与疝外科,昆明650032【正文语种】中文【中图分类】R6;R73恶病质也称为恶液质，是一种多因素综合作用的结果，包括患者逐渐加剧的厌食、骨骼肌和脂肪组织的损失、代谢失调状态、基本能量消耗增加、对常规营养支持出现抵抗等多种因素，其突出的临床特征是成人体质量减轻和儿童发育障碍，恶病质患者经常合并厌食、炎症、胰岛素抵抗、肌肉蛋白质分解增加等[1]。
恶病质已被确认为是许多癌症的重要标志，60%～80%的晚期癌症患者可发生恶病质，以胃肠道及肺癌患者常见[2]。
1 恶病质的临床表现及诊断标准癌症恶病质的临床表现复杂，诊断目前主要集中在体质量、症状、实验室检查三方面，诊断标准尚未完全统一，对疑似癌症恶病质的患者，临床可根据以下标准作出判断。
①体质量减轻：12个月内体质量减轻至少5%(或者体质量指数<20kg/m2)。
当癌症患者体质量6个月内减轻5%以上，尤其合并有骨骼肌的消耗，这时应高度怀疑早期恶病质。
②肌力下降：肌力下降有助于区分其他原因引起的厌食和恶病质患者的疲劳[3]。
肌力下降有较高的敏感性和特异性，可作为癌症恶病质的诊断标准之一。
③疲劳：疲劳定义为劳累造成的身体或精神疲倦，无力继续行使正常的劳动与因此产生的劳动能力下降。
④厌食症：厌食症的定义为有限的食物摄入量，总热量的摄入量<83.68 kJ/(kg·d)或食欲不振。
癌症论文关键词：恶病质晚期癌症癌症护理摘要：生物体内各种组织细胞通过增殖与凋亡来维持数量的平衡。
一旦这种平衡被打破就会导致一些疾病的产生，如癌症。
细胞凋亡与癌症之间的关系为癌症的治疗提供了新思路。
抗癌药物的研究经历了一个漫长的发展过程，尽管已对许多抗肿瘤药物的细胞目标有了一定了解，但对于药物与肿瘤作用后如何导致细胞死亡的确切机制尚不清楚。
近年来的研究发现细胞凋亡是各种抗癌药物引发细胞死亡的主要方式，从而使得细胞凋亡与癌症之间的关系及细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为抗肿瘤研究的新焦点。
1细胞凋亡细胞死亡一般有两种方式，即细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis)。
细胞坏死通常发生在一群接触的细胞中，是由各种非生理因素，如局部缺血等引起的难以控制的一种破坏现象。
它通过干扰细胞能量代谢，引起细胞渗透压不平衡，细胞质肿胀，最终由溶酶体酶导致细胞结构的不可逆性破坏并诱发局部的炎症反应。
细胞凋亡这一概念是1972年由Kerr和Wyllie等提出的。
它是一种主动的、固有的程序化现象，故又称程序性细胞死亡。
许多生理性、非生理性的因素都可以引起细胞凋亡，如射线、高温、毒素及各种抗癌药物等。
而坏死实质上是由于细胞周围环境产生严重的损伤性变化所诱发的，所以这两种过程在发生机制、形态学和生物化学等诸方面都不相同。
凋亡的细胞由于失去细胞间相互联系而与邻近细胞分离，随后细胞表面释放出信号分子被吞噬细胞识别，因此凋亡不损伤周围的细胞。
凋亡一般伴有明显的形态学特征，以细胞核的变化为主，表现为核浓缩、细胞浆中细胞器密集、胞膜突出、体积缩小、DNA断裂及形成凋亡小体。
在生物体的每种细胞中，细胞数量的控制都是通过增殖与死亡之间的平衡来完成的，细胞增殖是受到高度调控的。
但是直至最近人们才认识到细胞死亡的调控与细胞增殖的调控一样复杂，而且多细胞组织中不同细胞似乎都是通过活化一种内部编程的自杀程序而导致凋亡的［1］。
尽管不同的细胞之间有共同的死亡机制，但各种细胞发生凋亡的诱导信号各不相同。
680Chin J Lab D iagn,A pril,2020,Vol 24,No.4文章编号：1007 — 4287(2020)04— 0680— 04代谢相关类疾病和恶病质中的棕色脂肪闫新萌，李勇*(哈尔滨医科大学附属第一医院P E T/C T室•黑龙江哈尔滨150001)最初，棕色脂肪组织（BAT)是被瑞士自然学家 康拉德.格思纳（Conrad •Gessner)在1551年所发 现[1]。
人们通常认为B A T只存在于包括人类在内 的哺乳动物的新生体当中，后来随着对B A T在新 陈代谢相关性疾病中作用的了解，尤其是在肥胖和 糖尿病的研究过程进一步发现，成年个体当中也存在着BAT™。
氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像技术（18F-FDG PET/CT)可以无创的通过测 量组织的糖代谢来发现BAT,摆脱了以往只能通过 病理验证的方法，这也加快了人们对B A T的了解 和研究。
而Lehman S[3]等人在2009年又发现，B A T的激活和表达与恶性肿瘤患者体内的能量消耗加剧有关。
所以B A T在代谢类相关性疾病和癌症恶病质中可能发挥着更大的作用。
1脂肪概述脂肪组织作为人体内重要的组成成分，是由大 量的脂肪细胞聚集而成。
人体内主要存在两种脂肪 组织：白色脂肪组织（W AT)和BAT，二者无论是分 布、来源还是功能上都具有很大的差异性[4]。
棕色脂肪细胞（BAC)是由Myf5阳性始祖细胞 分化所构成，因其具有丰富的线粒体和密集的血管而呈现特别的颜色，因此称为BAC，细胞内脂滴小且分散。
BAC线粒体内膜上特异性的存在着解耦联蛋白l(U C Pl)，可以通过将质子转移到线粒体基 质产生p H梯度值的方式，氧化磷酸化释放能量白色脂肪细胞（WAC)在人体内主要负责存储能量，由Myf5阴性始祖细胞分化而成，细胞内脂滴大且集中，线粒体分布较少，W AC组成的W A T在人体 内的功能主要是缓解冲击、存储能量和支持填充[6]。
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ｅｌａ１．Ｌｏｓｓ．ｏｆ．缸ｎｃｔｉｏｎｍｕｔａ－ｔｉｏｎｓｉｎＳＩＰ！ＳｒｎａｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌｒｅｓｕｌｔｉｎａｓｙｎｄｒｅｍｉｃＨｉｒｓｃｈｓ－ｐｒｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２００１，１０：１５０３・１５１０．癌性恶病质与细胞因子研究进展何文杰任宏轩４７５１９ＡｌｐｙＦ，ＲｉｆｌｅＬ，ＪａｕｂｅｒｔＦ，ｅｔａ１．．１１Ｉｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｏｆｉ９Ｄｆｏ姗ｓｉｎＨｉｒｓｃｈｓｐｍｎｇｄｉｓｅａｓｅｒｅｖｅａｌｓａｄｉｓｔａｌｐｅｒｉ．ｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｔａｔｉｏｎ．ＨｕｍＰａｔｈ０１．２００５，３６：１０５５・１０６５．２０ＳａｎｄｇｒｅｎＫ，ＥｋｂｌａｄＥ，Ｌｍ∞ｎＬＴ．ＳｕｒｖｉｖａｌｏｆｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｉｎｔｅｒｓｆｉｔｉａｌｃｅｌｌｓｏｆＣａｊａｌａｆｔｅｒａｕｔｏｔｒａｎｓｐ］ａｎｔａｔｉｏｎｏｆｍｙｅｎｔｅｒｉｃｇａｎｇｌｉａｆｒｏｍ８１１１８－［［ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｉｎｔｈｅｌｅｔｈａｌｓｐｏｔｔｅｄｍｏｕｓｅ．ＰａｄｉａｔｒＳｕｒｇＩｎｔ，２０００，１６：２７２—２７６．（收稿日期：２００９—１０—２３）【关键词】恶病质；肿瘤；细胞因子【中图分类号】Ｒ７３０．６【文献标识码】Ａ【文章编号】１００２—７３８６（２０１０）０４—０４７５—０２恶病质（ｃａｃｈｅｘｉａ）源于希腊语“Ｋａｋｏｓ”和“ｈｅｘｉｓ”，即不好的状态。
Clinical Journal of Chinese Medicine 2022 V ol.(14) No.1-60-长、转移与凋亡[10]。
正常情况下，GSK-3β与APC 、Axin 组成的复合体可促进β-catenin 的降解，通过阻止其进入细胞核内与DNA 结合蛋白结合而调控细胞周期等蛋白基因的表达，进而抑制癌症细胞的增殖[11]。
而当Wnt 通路激活时，GSK-3β的Ser 9被磷酸化即P-GSK-3β后，GSK-3β活性被抑制，导致复合物因结构改变避免了β-catenin 的降解而使其得到异常积累，加速癌症细胞的增殖[12]。
综上，血府逐瘀汤对人肺癌PC9细胞的增殖具有抑制作用，且呈现出浓度与时间依赖性。
其抑制细胞增殖的机制可能与下调p-GSK-3β、β-catenin 蛋白表达，阻断Wnt信号通路有关。
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2024肿瘤恶病质患者的生存及生活质量（全文）恶病质（cachexia）是一种与多种慢性病相关的营养不良性疾病，可发生在恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性肾衰、肝功能不全、艾滋病和风湿性关节炎等患者中[1]。
近年来，恶病质发病率逐年递增，特别是在恶性肿瘤中发病率最高，60%～80% 的肿瘤患者可能出现恶病质，约20% 的肿瘤患者死于恶病质[2]。
因此，全面了解肿瘤恶病质的诊断和治疗对于晚期恶性肿瘤患者的长期生存具有重要意义。
01肿瘤恶病质的概念肿瘤恶病质是一组复杂的症候群，以骨骼、内脏的肌肉消耗、脂肪消耗为特征，常伴有食欲减退、厌食、饱胀感、体质量下降、肌肉萎缩、乏力、贫血、水肿、低蛋白血症等多种临床表现。
目前较为公认的恶病质的定义是：以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失，常规营养治疗不能完全缓解，最终可导致进展性功能损伤的多因素综合征[3]。
02肿瘤恶病质的发生机制肿瘤恶病质的发生发展涉及多种因素，包括厌食症、体力活动减少、宿主合成激素的分泌减少以及蛋白质、脂质和碳水化合物代谢异常[4]。
目前认为，细胞因子介导的炎症和机体代谢异常与肿瘤恶病质的发生关系密切，主要包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1 和6（IL-1、-6）、信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等炎症因子介导的机体炎症反应以及机体营养代谢异常和线粒体功能异常。
细胞因子介导的系统炎症在癌症进展过程中，促炎细胞因子活性增加、全身性炎症是癌性恶病质的标志之一。
炎症与癌症引起的骨骼肌线粒体功能障碍有关，如TNF-α可促进糖异生、脂解和蛋白水解，减少蛋白质、脂质和糖原的合成[5]；IL-1 可通过增加血浆中色氨酸的浓度导致早饱感并抑制饥饿感进而厌食[6]；STAT3 诱导的肌肉消瘦等[7]。
营养代谢异常恶性肿瘤患者往往伴随着分解代谢的增加，包括糖代谢、蛋白质以及脂肪代谢等异常，进而导致不可持续的脂肪和肌肉动员以及肌肉耗竭。
癌症恶病质患者生存期、生活质量与中医辨证论治关系的回顾性调查目前，医学界有关癌症恶病质的发生机制尚不完全明了，对癌症恶病质的防治亦无良策，以营养支持提供肿瘤患者营养物质和热能收效甚微，因此新的防治措施着眼于纠正细胞因子引起的代谢异常，抑制细胞因子产生或抑制细胞因子作用于靶器官，如激素治疗、免疫治疗等，同时应用一些针对恶病质并发症的药物，如止痛剂和抗抑郁药物，但并无明确可靠的临床疗效。
《中国临床康复》2004年第2期报道了中国中医研究院西苑医院肿瘤科杨宇飞、邬冬华医生对84例癌症恶病质患者生存期、生活质量与中医辨证论治关系的调查研究成果。
他们主要以体质量为指标采集了近4年在西苑医院肿瘤科住院治疗的癌症恶病质病例，调查患者一般情况、相关生化指标和中医证型变化，进行治疗方式多因素分析。
通过研究恶病质的发生规律，分析影响生存期的因素，为进一步前瞻性临床研究提供了依据。
对象：采集1997年1月至2000年12月在本院肿瘤科住院治疗，经影像学、病理学和细胞学诊断为癌症的病例。
性别及年龄不限。
病例选择标准：（1）治疗时间超过30天。
（2）体质量：当患者在1周内体质量丢失>2％，1个月丢失>5％，3个月丢失>7.5％，6个月丢失>10％，都考虑存在蛋白质－热量的营养不良，纳入恶病质范围。
如果患者平时的体质量明显高于或低于标准体质量，可用下述公式：占平时体质量％=（实际体质量/平时体质量）×100％。
轻、中、重度营养不良的评定与上述标准相同。
调查项目：1.癌症恶病质患者的一般情况：性别，年龄，诊断，分期，转移，治疗方式，生存期，死亡原因。
2.与恶病质有关及可能有关的生化指标在治疗前后的变化：体质量，体液潴留，进食量，Karnofsky评分，血清白蛋白，血清高密度脂蛋白，肌酐、尿酸比值，淋巴细胞总数，血清铁含量。
3.治疗前后中医证的变化：阳虚证、阴虚证、阴阳两虚证。
中医辨证分型标准：中医证诊断标准参照全国中西医结合虚证与老年病专业委员会1986年郑州会议所制订的虚证标准。
癌症恶病质的原因及其营养举措作者：吕群来源：《祝您健康》1994年第08期癌症恶病质是晚期癌症患者所表现出的高度营养障碍。
患者常呈进行性消瘦、无食欲、无力、贫血以及各种代谢异常。
处于恶病质状态时体内免疫功能几乎衰竭，因此常反复感染，并可由此而丧失生命。
一旦陷入恶病质，即使采用高能量强制性营养，也往往难以改善。
令人不安的是，不论癌症患者体内营养如何匮乏，代谢如何异常．癌细胞仍照样地大量增殖。
继续消耗着能量，从而使肝糖原贮存减少，肌蛋白的分解持续亢进，脂肪分解也同步加快，引起代谢紊乱。
上述多种原因，可使癌症患者的营养障碍和恶病质呈进行性恶化。
因癌症导致的能量代谢亢进和异常，经手术成功地切除癌组织后可恢复正常。
如手术失败，伴随癌的转移，则能量消耗和代谢异常可进一步加快加重。
能量代谢亢进和异常所引起的营养失调，随癌的种类不同而略有差异。
肺癌未转移之前能量消耗有一定增加，但食欲一般尚好。
结肠癌不仅代谢亢进，食欲也下降，体内经常处于缺乏铁和维生素B1状态。
胃癌食欲下降更为明显．体内铁、维生素B1、B2更明显不足。
癌症患者营养障碍产生的原因，可来自全身也可来自局部。
从全身看：癌细胞大量而迅速增殖可形成多种有害的代谢产物，从而出现嗅觉、味觉异常。
血中色氨酸升高，脑中5_羟色胺增加；高乳酸血症、高酮血症等多种因素引起生理病理性食欲不振和代谢紊乱；发热、疼痛使患者恐惧不安。
从而又引起精神性食欲不振。
癌症患者最为多见的营养障碍，是来源于全身因素。
从局部看：消化道癌症可导致食物通过和消化吸收障碍。
另外，手术、放疗、化疗等医源性刺激以及癌细胞转移至肝脏并产生致贫血因子，也都是营养障碍发生的重要原因。
营养障碍不断进展，即可转为恶病质，而恶病质又可进一步使营养障碍加重，形成恶性循环。
因此，只有切断这种恶性循环，改善营养状态，才有可能推迟恶病质的到来或使之好转。
同时，不改善营养障碍，对手术、放疗、化疗等也难以承受。
如强行手术，则术后极易发生并发症，化疗、放疗时也常出现较严重不良反应。
癌症恶病质与脂肪流失刘栋;陈淑珍【摘要】癌症恶病质是癌症晚期的高消耗状态，其主要特征是体质量下降，肌肉和脂肪的流失。
脂肪流失比肌肉更加显著，并且先于肌肉发生。
脂质降解、脂肪酸氧化和白色脂肪组织褐变增强、脂质生成、脂质存储和脂肪细胞减少是引起脂肪流失的重要因素。
肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）、白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）和锌－α2－糖蛋白（zinc α2－glycoprotein，ZAG）是参与脂肪流失过程的调节因子，以其为靶点的抗癌症恶病质药物呈现出良好的前景。
对于脂肪流失发生机制的了解，有助于新型治疗方法和药物的开发。
%Cancer cachexia is a state of highly wasting in the terminal stages of cancer, which is characterized by the depletion of adipose tissue, muscle wasting and body weight loss.Loss of fat depots is more prominent than muscle wasting and often precedes.The enhancement of lipolysis, free fatty acids oxidation and white adipose tissue browning, the reduction of lipogenesis, lipid deposition and adipogenesisare important factors causing fat loss.Tumor necrosis factor α, interleukin-6 and zinc α2-glycoprotein are mediators involved in the process of depletion of adipose tissue, thus the drugs targetingthese mediators show a good promise for the treatment of cancer cachexia.The attention paid to the mechanism of depletion of adipose tissue contributes to the development of new therapeutic methods and drugs.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2016(036)006【总页数】4页(P6-9)【关键词】癌症恶病质;脂肪流失;脂质降解;调节因子【作者】刘栋;陈淑珍【作者单位】中国医学科学院医药生物技术研究所，北京 100050;中国医学科学院医药生物技术研究所，北京 100050【正文语种】中文【中图分类】Q493.5;Q591.5;R73恶病质是由某些严重慢性疾病引起的机体高消耗状态。
・医学前沿・ 代谢介质在癌性恶病质中的作用及其机制 沈永华 邹晓平 恶病质目前没有明确的定义，一般认为是一种进 行性的消耗状态，多见于威胁生命疾病的晚期，如恶 性肿瘤、艾滋病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾衰竭等。 大约５０％的恶性肿瘤患者会出现癌性恶病质（ｃａｎｃｅｒ ｃａｃｈｅｘｉａ，ＣＣ），其中２０％直接死于ｃｃ 。ｃｃ降低 生活质量并缩短生存期，给这类病人带来极大危害， 其发病机制尚不清楚，但一般认为是多因素的。虽然 ＣＣ常会出现厌食，但是却不能单独用厌食引起的能 量摄人下降来解释，而且，ＣＣ甚至可以出现在没有厌 食症状的患者中。ＣＣ的发展还与一些代谢介质所介 导的新陈代谢紊乱有关，这些代谢介质可以分成两 类：一类是由宿主产生的，包括肿瘤坏死因子一 （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ一 ，ＴＮＦ一０【）、白介素一１（ｉｎ－ ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１，ＩＬ一１）、白介素一６（ＩＬ一６）、干扰素一＾ｙ （ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ一 ，ＩＦＮ一 ）等；另一类是由肿瘤产生的， 包括蛋白水解诱导因子（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｆａｃｔｏｒ， ＰＩＦ）、脂肪动员因子（１ｉｐｉｄ ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＬＭＦ）等。 代谢介质在ＣＣ中的作用至关重要，其相关研究很 多，所以有必要进行综述。 一、宿主分泌的细胞因子 １．ＴＮＦ一 及ＴＮＦ超家族成员ＴＷＥＡＫ：ＴＮＦ一 是一种具有多种生物学活性的多效性细胞因子，来源 极为广泛，主要包括单核一吞噬细胞、Ｔ细胞和ＮＫ 细胞等。ＴＮＦ—ＯＬ能杀伤或抑制肿瘤，但其在体内的 大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡，与其他因 子一起在恶病质等多种病理生理过程中起着重要的 介质作用。研究发现，恶病质状态下的小鼠，血清 ＴＮＦ—ｄ水平远高于正常或早期荷瘤小鼠，并且使用 ＴＮＦ—ｏｌ抗体可使恶病质小鼠的一般情况明显改 盖［２］ 口 Ｏ 在癌性恶病质过程中，肌肉损耗是由于蛋白合成 和分解失衡，并且主要是因为蛋白分解增加。ＴＮＦ— Ｏｔ能够诱导肌肉消耗，它可以通过激活ＮＦ—ＫＢ诱导 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１０７１８１６） 作者单位：２１０００８南京大学医学院附属鼓楼医院消化科 通讯作者：邹晓平，电子信箱：ｚｏｕｘｉａｏｐｉｎｇ７９５＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃ０ｍ ・１２・ 泛素一蛋白酶体途径进而导致肌肉分解。然而，氧化 应激在骨骼肌消耗过程中也显得至关重要。在一个 由Ｙｏｓｈｉｄａ腹腔积液型肝癌诱导产生的癌性恶病质 大鼠模型中研究证实，氧化应激可以在不涉及ＮＦ— ＫＢ的情况下诱导肌肉萎缩 ，这说明ＴＮＦ一０【诱导 肌肉损耗的过程中可能涉及多项因素。 ＴＮＦ一仅也可以通过刺激脂肪分解来诱导白色 脂肪组织中的脂肪损耗，在此过程中，ＴＮＦ一 通过 激活ＭＡＰＫ ｐ４４／４２和ＪＮＫ，上调ＭＡＰＫ通路继而导 致ｐｅｒｉｌｉｐｉｎ（ＰＬＩＮ）基因表达下调，从而诱导脂肪分 解 。ＰＬＩＮ表达下调可能是ＴＮＦ一０【诱导脂肪分解 的主要机制，因为一般认为ＰＬＩＮ是脂肪分解的屏障， 当持续过表达ＰＬＩＮ时可阻断ＴＮＦ— 分解脂肪的能 力。另外，当在细胞培养液中加入ＮＦ—ＫＢ的抑制剂 时，ＴＮＦ一 诱导的脂肪分解作用会被有效减弱 ， 因此推测ＮＦ—ＫＢ的激活在ＴＮＦ一 诱导脂肪分解 的过程中也起重要作用。 ＴＮＦ超家族的另一名成员ＴＷＥＡＫ（ＴＮＦ—ｒｅｌａｔ— ｅｄ ｗｅａｋ ｉｎｄｕｃｅｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ），与其受体成纤维细胞生 长因子诱导早期反应蛋白１４（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ １４，Ｆｎｌ４）结合后可引起广泛的生物 学效应，包括参与细胞生长和增殖、参与血管生成、促 进细胞因子分泌及诱导细胞凋亡等。有研究证实， ＴＷＥＡＫ与癌性恶病质发生也有关，长期慢性给予 ＴＷＥＡＫ可导致小鼠体重下降和骨骼肌重量减轻，这 个过程可能涉及以下两种机制：抑制ＰＩ Ｋ／ＡＫｔ信号 通路和激活泛素一蛋白酶体与ＮＦ—ＫＢ系统 。 ２．ＩＬ一６及其家族成员ＬＩＦ、ＣＮＴＦ：ＩＬ一６是一种 多功能的细胞因子，主要来源于Ｔ细胞、Ｂ细胞、巨噬 细胞和成纤维细胞，参与全身多个生理过程，包括造 血功能调节、抗原特异性免疫应答、炎症反应及急性 相反应等。多项研究提示，ＩＬ一６也与ＣＣ的发生、发 展有关。在ＣＣ小鼠模型中，可以观察到ＩＬ一６水平 明显升高，与此同时，ＣＣ小鼠也伴有严重的肌肉损 耗 ；Ｂａｒｔｏｎ等 在小鼠肺癌模型中发现，接种肺癌 细胞后第３天就可以观察到ＩＬ一６表达量上升，而１ 医学研究杂志２０１１年９月 第４０卷第９期 ・医学蓟沿・ 周以后小鼠才进人恶病质状态，这就提示ＣＣ的发生 可能先是由肿瘤负荷诱导宿主产生细胞因子，而后 ＩＬ一６等细胞因子再来促进恶病质的发生。急性相 反应蛋白（ａｃｕｔｅ—ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＡＰＲＰｓ）是 独立判断恶性肿瘤预后的因子之一，在一项有关胃食 管癌引起的恶病质实验中发现，血清ＩＬ一６水平和 ＡＰＲＰｓ呈正相关 ，因此可以大胆假设，在癌性恶病 质患者或动物模型中，通过检测ＩＬ一６水平就可以间 接判断恶性肿瘤的预后，这为晚期恶性肿瘤的诊断和 治疗提供了新的思路。但是，ＩＬ一６似乎并不能直接 引起恶病质，在最近的一项研究中发现，ＩＬ一６在荷 瘤小鼠中过表达可以引起肌肉和脂肪消耗，然而在正 常小鼠中则没有该作用 ，提示ＩＬ一６必须在有肿 瘤负荷作为中介的情况下才能间接诱导ＣＣ的发生。 白血病抑制因子（１ｅｕｋｅｍｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，ＬＩＦ） 是一类具有广泛生物学功能的细胞因子，属于ＩＬ一６ 细胞因子家族，和ＩＬ一６一样都作用于ｇｐｌ３０受体亚 单位。除了经典的肝脏造血功能，ＬＩＦ在原始生殖细 胞的增殖、ＨＰＡ轴激活和垂体发育、脂肪细胞的能量 平衡等方面都具有重要作用。在机体ＣＣ形成过程 中，可以观察到ＬＩＦ水平升高，有研究提示其可能的 机制：在肿瘤微环境中，宿主的巨噬细胞首先被激活 并产生炎性细胞因子如ＴＮＦ，局部的ＴＮＦ再作用于 机体刺激其产生ＩＬ一６和ＬＩＦ，然后产生恶病质效 『１１］ ｏ 睫状神经营养因子（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ， ＣＮＴＦ）是一种大小为２３ｋＤａ的蛋白质，主要由外周神 经系统的神经胶质细胞产生，也可以在骨骼肌中表 达，结构和功能均类似于ＩＬ一６。ＣＮＴＦ起初是作为 一种营养因子，应用于睫状神经节和脊髓运动神经元 的疾病，但在随后的研究中发现，ＣＮＴＦ可以引起体 重下降，其机制与ＩＬ一１等细胞因子激活有关，但具 体途径则完全不同。ＣＮＴＦ可能是通过类似瘦素作 用的途径，作用于相应的下丘脑靶点，激活下丘脑的 ＳＴＡＴ３，引起脂肪组织消耗；而ＩＬ一１则不激活 ＳＴＡＴ３。并且优先引起肌肉损耗¨ 。高剂量的ＣＮＴＦ 不仅可以导致体重丢失，还能引起应激反应，这也许 可以解释癌性恶病质病程中出现的食欲下降及进食 量下降。 ３．ＩＦＮ一 ：ＩＦＮ一 主要由活化Ｔ细胞和ＮＫ细 胞产生，其功能与ＴＮＦ—ｏ【部分重叠。ＴＮＦ一 和 ＩＦＮ一 之间可以形成相互作用，当给予一定的ＩＦＮ一 ＾ｖ时，会刺激ＴＮＦ— 的产生。一项临床研究显示， 胰腺癌病人血清中的ＩＦＮ一 水平显著高于慢性胰 腺炎病人和健康人群，而慢性胰腺炎病人血清中的 ＩＦＮ一＾ｙ水平和健康人群并无差异，说明ＩＦＮ一 可能 和恶性肿瘤及ＣＣ的形成有关¨ 。另外，在动物实验 中也得出，给予抗ＩＦＮ一＾ｙ抗体可以缓解体重减轻， 提高生存率。然而，先前进行的一项研究却并不支持 ＩＦＮ一 的血清水平与ｃＣ有关这一观点 ，ＩＦＮ一 与ＣＣ的关系还有待进一步探索。 ４．ＩＬ一１：ＩＬ一１主要由活化的单核一吞噬细胞产 生，可诱发厌食、体重减轻、低蛋白血症等，虽然ＩＬ一 １的厌食效应广为人知，但给予荷瘤大鼠ＩＬ一１受体 拮抗剂并没有使得其恶病质程度发生任何改善，因此 提示ＩＬ一１在ＣＣ中的作用与其他代谢介质相比是次 要的 。 二、肿瘤分泌的代谢介质 １．ＰＩＦ：ＰＩＦ是一种从小鼠ＭＡＣ１６瘤或恶病质患 者尿中提取的糖蛋白，其分子大小为２４ｋＤａ。ＰＩＦ能 够在多种不同肿瘤诱导的恶病质患者的尿中检测到， 而在健康人、良性疾病、外伤等非肿瘤性疾病引起的 体重下降以及非恶病质诱导性肿瘤病人中都检测不 到ＰＩＦ的存在，这提示ＰＩＦ可能是ＣＣ的特异性因子。 在分离的小鼠肌管中，ＰＩＦ能抑制蛋白合成和刺 激蛋白分解，并且，ＰＩＦ诱导特异性的肌球蛋白的损 耗，而肌动蛋白水平保持不变。对上述现象进行进一 步研究后显示，在小鼠肌管中ＰＩＦ诱导了泛素一蛋白 酶体途径中多种组分的表达，包括２０Ｓ蛋白酶体 亚 单位、ＭＳＳ１、ｐ４２等；当转染抑制蛋白ＩＫＢａ的突变体 后，ＰＩＦ不能引起ＮＦ—ＫＢ释放和核聚集，同时其诱导 蛋白分解的作用也会减弱 。这提示ＰＩＦ诱导骨骼 肌中蛋白分解是通过诱导泛素一蛋白酶体途径实现 的，并且这一途径是由ＰＩＦ激活转录因子ＮＦ—ＫＢ来 诱导的。 ＰＩＦ激活泛素一蛋白酶体途径的过程中可能还 涉及活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的形成。 ＰＩＦ引起肌管中ＲＯＳ迅速并短暂的升高，应用抗氧化 剂可以通过阻止激活ＮＦ—ＫＢ从而减弱ＰＩＦ诱导的 泛素一蛋白酶体途径的活性，提示ＲＯＳ的形成在此 过程中起重要作用 。另外有研究发现，ＰＩＦ通过 ｄｓＲＮＡ依赖性蛋白激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｓｏｕｒｃｅ， ＰＫＲ）的激活来抑制骨骼肌中蛋白合成和诱导蛋白水 解。ＰＩＦ介导ＰＫＲ磷酸化从而激活ＰＫＲ，然后导致 ｅＩＦ２ ０【磷酸化，抑制翻译起始；ＰＫＲ的激活还可导致 ＮＦ—ＫＢ活化，通过直接作用或ＲＯＳ形成从而导致泛
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