手性药物及中间体的发展现状及趋势

手性药物及中间体的发展现状及趋势

刘庆彬

(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)

1． 手性药物及中间体发展起因及意义

在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。其右旋体没有活性且有副作用。不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。从而也带动了手性中间体的发展。

2． 目前手性药物及中间体的市场状况

自1992年以来，手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。1995年全球手性药物的销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品销售额22%。1996年为729亿美元，增长30.9%，1998年为994亿美元，占药品市场总额30%。1999年超过1千亿美元为1150亿美元，1995-1999年5年内全球单一光学活性体的手性药物销售额翻了一翻。2003年达到1460亿美元并以8%年增长速度增长。据统计在2003年世界十大销售的药物中，以单一光学活性体销售的手性药物就有六个（表1）。

除此之外，全球新上市的药物中, 手性药物也呈现明显上升趋势；1990-1993年共批准36个, 平均每年为9个，1994年26个，1996年为29个。1998-1999年上市的手性药物占上市药物50%以上。目前正在开发的1200种药物中, 手性化合物为820种，单一光学活性体为620个，而处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中, 80%是单一光学活性体。专家预测到2005年全球上市的化学合成新药有60%的为单一光学活性体。从以上分析看出手性药物的时代已经来临。从而也促进了手性中间体和手性技术的迅速发展。

2002年手性化合物的市场为70亿美元，55%使用传统技术（手性源和拆分）获得的。35%使用化学催化生产的。10%是生物催化获得的。预计2004年手性化合物的销售额可达85.7亿美元。2005年可达到95亿美元，但所用的手性技术变化不大。49%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；16%来源于生物催化。2009年手性工业的市场可达到149.4亿美元，年增长为11.4%。所用的手性技术变化为41%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；22%来源于生物催化。传统技术仍然占有重要地位。但这和目前化学家研究兴趣形成鲜明的对照。具CA统计1994年与手性技术相关的论文为1300篇到2003年达到4400篇。在这10年发表的24000与手性技术相关的研究论文中；72%

表1 2003年全球十大畅销药物

商品名 销售额 成分 活性体 用途

（亿美元）

Lipitor 103 阿托伐他汀 单一光学活性体 降血脂

Zocor 61 辛伐他汀 单一光学活性体 降血脂

Zyprexa 48 奥氮平 非手性 精神病

Norvasc 45 氨氯地平 混旋体 高血压

Procrit 40 红细胞生成素 蛋白质 贫血

Prevacid 40 兰索拉唑 混旋体 胃溃疡

Nexium 38 S-奥美拉唑 单一光学活性体 胃溃疡

Plavix 37 氯吡格雷 单一光学活性体 抗血栓

Advair 37 沙美特罗 混旋体 抗哮喘

氟替卡松 单一光学活性体 抗炎

Zoloft 34 舍曲林 单一光学活性体 抗抑郁药

总计 483

是化学不对称合成方法；18%是手性源和拆分方法。10%是生物技术。说明研发投入与产出不成比例。其主要原因是化学家关注是新的方法而很少关注成本，同时只是实验室小试。而能否实现工业化的关键并不在于技术是否新奇。而在于成本是否可行，放大到工业化运行是否稳定。化学催化的不对称合成方法往往其底物合成较困难，同时放大到工业化中手性催化剂成本较高，同时易中毒，往往会造成产品光学纯度降低。因此到目前为止，采用化学催化的不对称合成方法制备手性化合物仍然是精细化学品生产中高风险的行业。

3． 手性药物及中间体的制备方法

随着手性化合物的需求增加，手性药物及中间体的制备方法也有了很大发展，一般分为四大类：（1）混旋体的拆分，包括：优化结晶；非对映体结晶；包结拆分；色谱分离；不对称转变；等五种方法。（2）手性源合成。（3）化学催化法，包括化学催化不对称合成，化学催化的动力学拆分及化学催化的动态动力学拆分。（4）生物催化法：包括发酵法，酶催化不对称合成，酶催化的动力学拆分及酶催化的动态动力学拆分。

表2实现工业化的化学催化不对称合成手性化合物工艺

公司 产品 工艺路线 催化剂 规模 特点

Monsanto L-多巴 不对称氢化 Rh/dipamp 1T/Y ee>95% 易分离

Takasago 香茅醇 不对称氢化 Ru/binap 300T/Y ee>97% 高选择性

S-氧氟沙星中间体 不对称氢化 Ru/Tolbinap 50T/Y ee>94% 高选择性

培南母核 不对称氢化 Ru/Tolbinap 120T/Y ee>97% 配体循环

L-薄荷醇 不对称氢化 Rh/binap 1000T/Y ee>97% 蒸馏分离

Solvias s-异丙甲草胺 不对称氢化 Ir/josiphos4 10000T/y ee.80% 催化剂循环

NSC Technologies手性中间体不对称氢化 Ru/binap 几百kg/Y ee>98% 高选择性

Sumitomo Cilastatin中间体 环丙烷化 Cu/Sumitomo 少量 ee>92%

PPG-Sipsy 手性中间体 环氧化 Ti/dipt(Sharpless) 几吨/Y ee>88% 分子筛

Merck Crixivan 佳息患 Jacobsen环氧化 Mn/Salen 少量 ee88%

AstraZeneca S-奥美拉唑 不对称氧化 Ti/DET 几吨/Y ee>92%

优化结晶拆分又称为直接接种拆分是指在饱和的混旋体溶液中加入一种纯对映体晶种使该对映体结晶析出，母液中另一种对映体过量，然后补加混旋体使其保持相同浓度再加入

表3 已实现大规模工业化的酶催化工艺

另一种对映体晶种使另一种对映体结晶析出。循环上述操作可将混旋体拆分。该方法的特点是工艺简单、成本低，适应大规模工业化生产。但缺点是操作难控制，需要纯化产品和消旋化不需要的对映体。拆分效率较低，并且其能用该方法拆分的前提是混旋体必须是左旋和右旋体的混晶。目前用于工业化的著名例子有氯霉素的生产，左旋对羟基苯甘酸。薄荷醇，以及早期的L－谷氨酸的生产。据统计该法生产的手性化合物占目前手性中间体的总量20％。

非对映体结晶是指在混旋体中加入手性拆分剂，使对映体形成非对映体其溶解度不同。通过结晶进行拆分。该方法是目前化学拆分的主要方法，许多手性化合物是通过该方法得到的。如左旋苯甘氨酸是用樟脑磺酸拆分的。左旋西替利嗪中间体，扁桃酸及衍生物，S－溴氰菊酯等。但缺点是使用较昂贵的拆分剂，拆分剂和溶剂的选择比较盲目主要是凭直觉和经验，到现在还没一定规律可寻。

包结拆分是由日本化学家Toda提出的主要是利用主－客体化学的原理，使手性化合物和其中一种对映体形成稳定的包合物从而实现对映体拆分。如最近Merck公司采用略过量的N－苄基辛克宁为手性主体与R－联二苯酚形成包合结晶留在母液中的S－联二苯酚光学纯度ee>99.8％.该方法有较好的工业化前景。

色谱拆分主要有气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法和模拟流动床色谱法。其中气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法主要广泛用于手性化合物的分析。制备高效液相色谱法可用于少量手性化合物的制备。最有大规模生产前景的是模拟流动床色谱法公司 方法 产品 底物 催化剂 特点 规模

Avecia 动力学拆分 （S）-2-氯丙酸 混旋2-氯丙酸 全细胞S-脱氯酶 去除R-脱氯酶 几千吨/Y

BASF 动力学拆分 多品种手性胺 混旋体 脂肪酶 操作简单 >1千吨/Y

发酵法 L-赖氨酸 葡萄糖 谷氨酸棒杆菌 ― > 100吨/Y

动力学拆分 手性醇 混旋醇 脂肪酶 选择性乙酰化 几百吨/Y

动力学拆分 R-扁桃酸 混旋 氰醇 氰基水解酶 通过平衡消旋 几吨/Y

Chirotech 动力学拆分 各种氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 D-氨基酰化酶 选择性水解化 公斤-吨/Y

W) Lonza 氧化 L-肉毒碱 4-三甲基丁酸 全细胞，脱氢酶， 生产规模大 千吨/Y

水解 尼可酰胺 尼可氰 固定化细胞，氰解酶 不用酸碱 3000吨/Y

DSM 选择性合成 阿斯巴甜 混旋苯丙氨酸甲酯 嗜热蛋白酶 产品纯度高 2500吨/Y

酶法合成 氨苄头孢 D-苯甘氨酸酰胺或甲酯 青霉素酰化酶 无污染，低能耗 100 T/Y

水解 合成 6-APA, 7-ADCA 青霉素G/V 青霉素酰化酶 生产规模大 千吨/Y

动力学拆分 (2R,3S)-3-对甲氧基 混旋体 脂肪酶 光学纯度高 几百吨/Y

苯基缩甘甲酯

动态拆分 D-对羟基苯甘酸 混旋苯海因 海因酶 脱羰酰胺酶 同时消旋 几千吨/Y

选择性合成 L-天冬氨酸 富马酸 氨基裂解酶 生产规模大 1000吨/Y

Roche 发酵法 维生素B2 葡萄糖 基因工程 枯草芽孢杆菌 生产规模大 2000吨/y

Degussa 发酵法 L-苏氨酸 葡萄糖 全细胞 生产规模大 几千吨/y

动态拆分 L-氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 L-酰化酶 化学或酶消旋 100吨/y

选择性合成 L-叔亮氨酸 三甲基丙酮酸 亮氨酸脱氢酶 － 几吨/Y

Ajinomoto 选择性合成 L-多巴 邻苯二酚，丙酮酸 酪氨酸-酚裂解酶 － 250吨/Y