食管癌非创伤性检查的现状与进展

・２５８・　４期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１５，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．４　食管癌非创伤性检查的现状与进展　林金欢马丹李兆申　

・综述・　

摘要：食管癌非创伤性检查主要包括血清肿瘤标志物、影像学检查、生物标志物和无创脱落细胞等。血　清肿瘤标志物和影像学检查已普遍应用于临床，选择最优化的联合检测方法，提高诊断食管癌的能力，是目　前的研究重点。生物标志物和无创脱落细胞等新兴检查方法仍处于研究阶段，具有广阔的前景。　关键词：食管肿瘤；非创伤性检查；血清肿瘤标志物　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３４Ｘ．２０１５．０４．００９　

食管癌（ＥＣ）是常见的消化系统恶性肿瘤。　２００８年全球约有４８２　０００例新发ＥＣ病例（占总恶　性肿瘤病例数的３．８　），相关死亡人数为４０６　０００　例（占总恶性肿瘤死亡人数的５．４　）。在消化系统　肿瘤中，ＥＣ的发病率与死亡率居第４位，仅次于结　直肠癌、胃癌和肝细胞癌　］。　内镜检查发现病变并进行活检仍是目前诊断　ＥＣ的金标准＿２］。但是作为一种创伤性检查，其需　要先进的设备和专业的操作人员，且会引起被检者　的不适，并且有发生并发症的风险，故不能作为大　规模普查的方法，尤其对于无特殊临床症状的早期　食管癌（ＥＥＣ）患者，内镜检查尚未作为常规体检手　段。因此，采用非创伤性检查方法筛选出ＥＣ高危　人群，继而进行内镜下的进一步确诊，是目前较为　可行的诊断策略。本文拟对ＥＣ的非创伤性检查作　一综述。　１血清肿瘤标志物　血清肿瘤标志物（ＴＭ）是指在肿瘤发生、发展　和增殖过程中由肿瘤细胞合成、释放，或由机体对　肿瘤细胞作出免疫应答反应而产生或升高的一类　物质。血清中的ＴＭ可以用来筛查、辅助诊断、判　断预后、监测疗效及检测复发＿＿３］。　１．１　癌胚抗原　癌胚抗原（ＣＥＡ）作为检测消化道恶性肿瘤中　应用较广泛的血清ＴＭ，虽然常被用于结肠癌的初　步筛查［４］，但对于ＥＣ的检测作用也不容忽视。　Ｇｉｏｎ等＿５］通过检测９６例食管鳞状细胞癌　（ＥＳＣＣ）患者血清中ＣＥＡ、ＣＡ１９—９、ＣＡ５０水平后发　现，ＣＥＡ对ＥＣ的检出率在三者中最高，且与疾病　的分期和病变部位相关，具体表现为Ⅳ期患者的　

作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院消化科　通信作者：李兆申，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｓｈｅｎｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ　

ＣＥＡ明显高于其他各期，病变位于下段者的ＣＥＡ　明显比上、中段者低。Ｍｕｎｃｋ—Ｗｉｋｌａｎｄ等＿６Ｊ对５３　例ＥＣ患者的ＣＥＡ水平和预后情况进行分析后发　现，ＣＥＡ水平与远处转移关系密切。另外，Ｓａｎｄｅｒｓ　等＿７］研究发现，对于尚未发生转移的ＥＣ细胞，ＣＥＡ　

的水平可反映其转移潜能。　１．２鳞状上皮细胞癌相关抗原　中国ＥＣ患者中以ＥＳＣＣ发病率最高，故检测　鳞状上皮细胞癌相关抗原（ＳＣＣ－Ａｇ）有较大意义。　毛友生等　］检测了２０６例ＥＣ患者血清中的　ＳＣＣ　Ａｇ浓度后发现，其与肿瘤体积、ＴＮＭ分期和　浸润深度密切相关。Ｋｏｓｕｇｉ等［９　通过比较食管切　除术前血清ＳＣＣ－Ａｇ浓度正常与异常的ＥＣ患者术　后生存期的差异，发现ＳＣＣ—Ａｇ浓度升高者不良结　局发生率较高。尽管ＳＣＣ　Ａｇ浓度不能作为判断预　后的独立因素，但对于可切除的、局限化的ＥＣ（如　ＥＥＣ），肿瘤侵犯深度、转移淋巴结数目、胸壁内转移　情况等独立因素的检出率不高　，故ＳＣＣ－Ａｇ可以　作为一项重要的参考指标用于临床实践。　１．３细胞角蛋白一１９片段抗原２１＿１　细胞角蛋白一１９（ＣＫ一１９）广泛分布于正常组织　（如层状或鳞状上皮）表面。在恶性上皮细胞中，激　活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量ＣＫ片段　释放人血，其可溶性片段与两株单克隆抗体ＫＳＩ９．１　和ＢＭ１９．２１特异性结合，称为细胞角蛋白一１９片段　抗原２１—１（ＣＹＦＲＡ２１—１）［’　。　Ｙａｍａｍｏｔｏ等＿ｊ　］首次发现在ＥＣ细胞系的胞质　中表达ＣＫ一１９并产生ＣＹＦＲＡ２１—１。４８例患者血清　中有２３例的ＣＹＦＲＡ２１—１水平＞３．５　ｎｇ／ｍＬ，而对　照组中无１例阳性。ＣＹＦＲＡ２１—１诊断ＥＣ的敏感　度、特异度、准确度分别为４７．９　、１００　和６６．７　。　血清ＣＹＦＲＡ２１—１水平与疾病的进展（包括肿瘤大　小、侵犯深度和ＴＮＭ分期）、能否切除及治愈等　３５卷第４期Ｉｎｔ　Ｊ　ＤｉｇＤｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１５，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．４　相关。　Ｋａｗａｇｕｃｈｉ等ｌ＿１　］报道，ＣＹＦＲＡ２１—１对ＥＣ的　术前诊断敏感度为４３．９　，远远高于ＳＣＣ－Ａｇ　（２６．８　）和ＣＥＡ（１７．０　）；ＣＹＦＲＡ２１—１的阳性率　从（）～ＩＩ　Ａ期的２２．２　提升至ⅡＢ／Ⅲ期的７７．８　，　而ＳＣＣ－Ａｇ和ＣＥＡ的含量差异无统计学意义；４１　例中有１３例术后存在肿瘤复发，１０例呈现　ＣＹＦＲＡ２１—１升高，其中９例ｃＹＦＲＡ２１—１的升高早　于临床表现与影像学检查。由此可见，ＣＹＦＲＡ２１—１　不仅可以用于诊断，还可以用于密切监测ＥＳＣＣ的　进展和复发。　此外，Ｚｈａｎｇ等＿】　］在研究ＥＳＣＣ放射、化学治　疗后生存期的预测因素时发现，ＣＹＦＲＡ２１—１和血　红蛋白对于ＥＳＣＣ的长期结局有更好的预测效应。　１．４　ｐ５３抗体　ｐ５３基因的突变或失活将导致ｐ５３蛋白的过表　达，引发机体产生ｐ５３抗体的同时，诱发恶性肿瘤。　据统计，５０　以上人类恶性肿瘤细胞中存在此基因　突变　。　Ｃａｗｌｅｙ等［　］发现，Ｂａｒｒｅｔｔ食管（ＢＥ）和ＥＣ患　者血清中ｐ５３抗体的出现可早于临床确诊，将ｐ５３　抗体作为预测疾病进展的指标有一定意义。　Ｓｈｉｍａｄａ等［”］抽取３５例浅表性食管癌（ＳＥＣ）　患者治疗前后的血清并测定其中的ｐ５３抗体、　ＳＣｒＡｇ、ＣＹＦＲＡ２１—１和ＣＥＡ浓度。结果显示，治　疗前有１４例（４０　）的ｐ５３抗体为阳性，而另外３种　ＴＭ的阳性率分别只有１４．３　９／６、５．７　及１１．４　；１４　例中有２例存在复发，其余１２例在行切除治疗后　ｐ５３抗体含量转阴。此研究表明，监测血清中ｐ５３　抗体对于发现ＳＥＣ的效果优于其他ＴＭ，在一定程　度上还能反映术后残留肿瘤细胞的活性。　需要指出的是，单一运用某种血清ＴＭ对于筛　查无症状的ＥＣ患者准确性较低Ｄ］，联合应用多种　血清ＴＭ可以显著增加ＥＣ的诊断效力，这种非创　伤且准确的方法为检测ＥＥＣ提供了新的思路［１　。　目前国内外对血清ＴＭ的研究焦点在于联合检测，　选择优势互补的最佳组合来发现早期恶性肿瘤，是　这一领域的发展趋势。　２影像学检查　２．１食管造影　Ｘ线钡餐造影是临床上较常用于发现食管病变　的影像学检查方法，是可疑ＥＣ患者影像学诊断的　首选方法。造影不仅能较好地呈现黏膜中断、管壁　破坏、管腔狭窄和病变形态，还能动态观察管壁运　・２５９・　动状态，显示食管与周围组织的关系。气钡双重造　影对发现早期微小病变较单纯钡餐造影更为敏感。　但Ａｄａｃｈｉ等ｌ１９］对４６例内镜确诊为ＥＥＣ的患者行　造影检查，发现造影的准确率仅为４２．０　，从而认　为诊断ＥＥＣ不能单独依赖造影，需结合内镜与脱落　细胞学。　２．２计算机断层扫描　计算机断层扫描（ＣＴ）是目前中国在进行ＥＣ　临床分期时应用较为普遍的影像学手段，除了能显　示食管病变部位、大小及与周围脏器的关系外，还　有助于评价有无淋巴结转移和远处转移Ｅ。　。　ＣＴ一般以淋巴结短径作为转移的诊断指标：　纵隔淋巴结＞１　ｃｍ、膈下淋巴结＞８　ｍｍ可考虑为　转移［２　。ＣＴ的不足之处主要在于：（１）肿瘤有时与　周围肿大淋巴结融合，难以判定肿大淋巴结的大小　和数目；（２）ＣＴ一般通过测量淋巴结大小判断是否　转移，而淋巴结肿大有时可由良性反应性病变或者　炎性病变等非肿瘤性因素引起，且未肿大的淋巴结　也可能已发生转移，造成了假阳性和假阴性结果。　基于以上两点，Ｒｉｃｅ等＿２。］认为ＣＴ对于淋巴结转移　的Ｎ分期作用有限。　此外，Ｈｕｌｓｈｏｆｆ等Ｅ２２１对９７例ＥＳＣＣ患者在新　辅助放射治疗、化学治疗前后行ＣＴ检查，并通过手　术评价ＣＴ诊断远处转移的能力，发现其敏感度与　特异度分别为５６　及１００　，从而认为ＣＴ在新辅　助放射治疗、化学治疗后可以有效地监测疾病的　进展。　２．３正电子发射型计算机断层显像　正电子发射型计算机断层显像（ＰＥＴ＿ＣＴ）是　ＰＥＴ和ＣＴ的同机融合，可以同时评价病变的解剖　结构异常和代谢功能异常。　Ｌｕｋｅｔｉｃｈ等［２。］对可进行手术治疗的３５例ＥＣ　患者行ＰＥＴ－ＣＴ后发现，ＰＥＴ－ＣＴ检出远处转移的　敏感度为８８　、特异度９３　９／６、准确度９１　，并能检　测出ＣＴ不能发现的远处转移。Ｂｌｅｎｃｏｗｅ等＿２　Ｊ对　２３８例经多学科协作（ＭＤＴ）建议行根治疗法的ＥＣ　患者行ＰＥＴ－ＣＴ后，９１例（３８．２　９／６）的分期得到了修　正，从而改变了ＭＤＴ的治疗方案。可见，ＰＥＴ—ＣＴ　在治疗决策方面可起到重要的作用。　ＣＴ可以较好地显示病变的解剖结构，但不能　评价肿瘤的代谢功能，ＰＥＴ－ＣＴ则弥补了这一缺陷，　但其较低的空间分辨率对病变的解剖结构显示不　佳，在一定程度上降低了对原发肿瘤、淋巴结转移　和肺部转移的检出率　２引。因此，ＰＥｒｒ＿ＣＴ能从解剖　・２６（１・　际消化病杂志２（）１５钲量月　鲞筮！　』　ｇ旦　！△　ｇｕ　！　！　！　！：箜！　Ｑ．！　学和功能学两个角度反映ＥＣ的病情，有助于指导　ＥＣ的诊断和分期、制定治疗计划、评估治疗效果、　探测疾病复发可能，比单独应用超声内镜引导下细　针穿刺活检术（ＥＵＳ－ＦＮＡ）能更好地评估新辅助放　射治疗、化学治疗后淋巴结的状况和疗效，预测无　病生存期和总生存期，最大限度地发现潜在的远处　转移　引。　２．４磁共振成像　Ｗａｎｇ等［　对７７例ＥＣ患者在放射治疗、化学　治疗前后分别行磁共振弥散加权成像（ＤＷＩ）检查，　发现其可以作为预测疗效和生存率的重要手段。　Ａｌｐｅｒ等Ｅ２７］通过短时问反转恢复（ＳＴＩＲ）快速自旋　回波（ＴＳＥ）序列分析３５例ＥＣ患者体内４８２个淋　巴结的良恶性，与病理结果对照后发现，此法的敏　感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为　８１．３　、９８．３　、９２．９　和９５．２　，对区分良恶性淋　巴结有较大价值。Ｌｅｅ等Ｅ２８］对１９例ＥＣ患者术前　行超声内镜（ＥＵＳ）、ＣＴ、ＰＥＴ—ＣＴ及磁共振成像　（ＭＲＩ）检查。通过对比发现，ＰＥＴ—ＣＴ联合ＭＲＩ检　查对于肿瘤Ｔ分期的准确性与ＥＵｓ相似，而在Ｎ　分期方面高于ＥＵＳ与ＰＥＴ－ＣＴ，ＰＥＴ－ＣＴ联合ＭＲＩ　检查有望成为术前评价ＥＳＣＣ分期的重要方法。但　ＭＲＩ扫描时间长，易受心脏、大血管搏动及呼吸运　动影响产生伪影，且与ＣＴ相同，以淋巴结直径作为　评价转移的标准，故一般不作为食管病变的首选或　常规检查。　２．５食管胶囊内镜　食管胶囊内镜（ＥＣＥ）以１４～１８帧／ｓ的图像存　储速度通过安置在其前后的２个摄像头获取图像。　目前尚未有ＥＣＥ造成严重并发症的报道，可疑食管　狭窄、梗阻、瘘管形成等是ＥＣＥ的禁忌证ｌ２　。对于　伴随胃食管反流的ＢＥ和门静脉高压所致的食管静　脉曲张，ＥＣＥ有较好的应用价值。但是，Ｈｅｒｅｓｂａｃｈ　等¨３”］对６８例可能继发于头颈部肿瘤的ＥＳＣＣ高危　人群分别行ＥＣＥ和传统内镜后发现，ＥＣＥ的敏感　度不高，故认为其不能被应用于诊断肿瘤造成的食　管损伤。在ＥＣＥ的基础上，系线的食管胶囊内镜　（ＳＥＣＥ）使得ＥＣＥ的运动可人为调控，从而获得操　作者需要的图像。Ｃｈｅｎ等　发现，ＳＥＣＥ对于远处　食管的显像优于ＥＣＥ。开展ＳＥＣＥ或将成为未来　的研究方向。　各种影像学检查都有其优缺点，具体如下：Ｘ线　钡餐造影是可疑ＥＣ患者影像学诊断的首选，但对　于早期恶性肿瘤的诊断率较低；ＣＴ是目前中国在　进行ＥＣ临床分期时应用最为普遍的影像学手段，　但对于淋巴结转移的Ｎ分期作用有限；ＰＥＴ—ＣＴ可　以评价肿瘤的代谢功能，但对解剖结构显示不佳；　ＭＲＩ对于检测骨转移可发挥较大作用ｌ３　，但易产生　伪影且不能很好地评价Ｔ分期；ＥＣＥ可直接获取食　管图像，但禁忌证相对较多，应用范围有限。针对　不同个体，选择最优化的检查方法，从而有针对性　地制定治疗方案，达到较好的临床结局［３　，是目前　研究的重点。　３生物标志物　生物标志物检查与内镜相比较，有无创伤、费　用少、风险小的优势，是未来筛查ＥＣ的重要方　法［３　。目前对于生物标志物的检测方法主要有蛋　白质组学、代谢组学和分子技术。　作为基因组翻译后的产物，蛋白质组是基因机　制下触发肿瘤发生的直接表现。肿瘤蛋白质组学　揭示了肿瘤发生和进展的分子机制，不仅可用于　ＥＣ的早期诊断，还为个体化治疗提供了靶点［３　。　Ｚｈａｎｇ等　］通过比较１７例ＥＳＣＣ患者术前和术后　血清中蛋白含量的差异，认为血清中丛生蛋白　（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）含量下调可提示ＥＳＣＣ。Ｌｉｕ等　研究　发现，３６．２９　的ＥＳＣＣ早期和晚期患者血清中存在　抗ＣＤＣ２５Ｂ抗体，认为抗ＣＤＣ２５Ｂ抗体可用于　ＥＳＣＣ的筛查和早期诊断。Ｖｏｎａ－Ｄａｖｉｓ等　３　］发现，　钥孑Ｌ血蓝蛋白（ＫＬＨ）可下调有关糖酵解的蛋白，同　时上调氧化应激相关蛋白，达到抗肿瘤的效应，　ＫＩ　Ｈ或可用于ＢＥ的辅助治疗和外用治疗。　代谢组学是对存在于组织、尿液、血浆中内源　性低相对分子质量物质的定量描述，通过测定其中　生物标志物含量，实现对ＥＣ的诊断［３　。Ｚｈａｎｇ　等［３蛔发现乳酸、肉碱、十七烷酸含量在食管腺癌　（ＥＡＣ）患者血清中上调，而缬氨酸、亮氨酸、异亮氨　酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、十四烷酸、亚麻酸、　亚油酸则下调。Ｈａｓｉｍ等ｌ＿４”］发现ＥＣ患者尿液中　甘露醇、谷氨酸、　氨基丁酸、苯丙氨酸、醋酸、尿囊　素、丙酮酸、酪氨酸、　葡萄糖含量较健康人群高，而　Ｎ一乙酰半胱氨酸、缬氨酸、二氢胸腺嘧啶、马尿酸、　甲基胍、１一甲基尼古丁一酰胺、柠檬酸相对较少。可　见，利用代谢组学检测尿液中的代谢物含量，有助　于探索ＥＣ的发病机制，并协助早期诊断。　分子变化常发生于肿瘤进程早期，除了存在于　肿瘤组织外，有时能在血清或粪便标本中发现。　Ｈｉｂｉ等［４１ｌ研究了３８例ＥＳＣＣ患者的标本，３１例的　肿瘤组织有ｐ１６过甲基化，另有７例的血清ＤＮＡ