肝癌的病理学
原发性肝癌包括肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌及一些少见类型，其中以肝细胞癌
占绝大多数。
（一）肝细胞癌
1、大体形态与分类肝癌的大体形态往往因人而异，肿瘤的染色硬度、大小和生长型均有很大变异。
多数呈灰白色，尤以细胞、纤维均较丰富者。
部分可因脂肪变或伴坏死而显黄色，因含较多胆汁而显绿色，或因出血而呈红褐色。
癌节结的质地多与组织学有关，质软剖面平滑且柔软，常表现实体型癌。
干燥、颗粒状常为梁状型癌特征。
当前我国各地采用的大体分类是中华人民共和国卫生部医政司编的“常见恶性肿瘤诊治规范”（1991年第二版）中的原发性肝癌的大体分类：
（1）弥漫型：癌节结小，呈弥漫性分布，与肝硬变易混淆。
（2）块状型：癌结节直径>5CM，其中>10CM者为巨块型。
常见亚型有：①单块型：单个癌块边界清楚或不规则，包膜完整和不完整；②融合块型：相邻癌肿融合成块，周围肝组织中常有散在的卫星结节；③多块型：由多个单块或融合块癌肿形成。
（3）结节型：癌结节直径<5CM。
常见亚型有：①单结节型：单个癌结节边界清楚有包膜，周边常见小的卫星结节；②融合结节型：边界不规则，周围卫星结节散在；③多结节型：多散于肝脏各处，边界清楚或不规则。
（4）小癌型：单个癌结节直径<3CM，或相邻两个癌结节直径之和<3CM。
小癌边界清楚，常有明显包膜。
2、组织学形态光镜下高分化肝细胞肝癌癌细胞呈多角形，胞浆丰富，颗粒状，嗜伊红，有时可见胆汁小滴。
胞核较大，核膜厚，染色质多集中于核膜周围，核仁大而明显。
分化差的肝细胞癌癌细胞明显异形，胞浆较少，嗜苏木素。
胞核明显增大、深染、核浆比例增高。
有时核膜反褶，胞浆内含、伊红染色的核内包涵体。
可见核分裂相和瘤巨细胞。
癌细胞可排列呈梁状、腺样实体。
肿瘤间质一般稀少，偶尔见有间质丰富者，称为硬化型肝细胞肝癌。
在不足10%的病例中，瘤细胞胞浆因有大量糖原或脂质积蓄而为透明状，称为透明细胞型肝癌。
近来发现与HCV感染有关的肝细胞肝癌中透明细胞癌几可达77.8%。
一般认为此型肝癌预后相对较佳。
有时肿瘤由梭形细胞或多核瘤巨细胞或破骨细胞样细胞构成，偶尔有骨或软骨形成，当肝细胞癌中瘤巨细胞超过一半者则为肝巨细胞癌。
由于癌细胞索被平行的板层状排列的胶质纤维隔开，因而称为纤维板层型肝细胞癌，在我国较少见，约占1%，此型预后较好，多在儿童和青少年中发生，绝大多数发生在左叶，通常无肝硬化，切面中央可见星芒状纤维瘢痕，电镜下瘤细胞胞浆
充满大量线粒体，近年有人报告在瘤细胞内查见有神经内分泌颗粒。
另外还有一些特殊的肝细胞癌，①交界性肝细胞癌，肿瘤分化高，膨胀性生长，肝索由2-3层细胞组成，有时伴腺泡形成；②蒂肝细胞癌，可能来自肝副叶或异位肝组织；
③胆管内肝细胞癌，伴持续或间歇性黄疸，偶有胆道出血。
预后差；④色素性肝细胞癌，少见，肿瘤切面灰黑色，癌细胞胞浆内含棕色色素。
肝细胞癌的病理分级主要根据Edmondson分级法，即：Ⅰ级：癌细胞似正常肝细胞，胞浆明显嗜伊红色，有时见胆汁小滴。
核浆比例接近正常，核圆规则，核仁明显，分裂相少，细胞排列成索梁状，索间血窦清晰，衬以单层内皮细胞。
Ⅱ级：癌细胞略异形，胞浆中颗粒明显，胞核较大，核浆比例增大，核染色深浅不一，核仁明显，分裂相多，常见腺泡状排列。
Ⅲ级：癌细胞异形明显，胞浆嗜苏木素，胆汁小滴少。
胞核大而不规则，出现瘤巨细胞胞核染色质粗且不均匀，核仁多而明显。
分裂相多，细胞排列不规则。
Ⅳ级：癌细胞形态变异大，有较多的梭形细胞，胞浆少，胞核大，核仁不规则，细胞排列紊乱松散，无一定结构。
3、免疫组织化学肝细胞肝癌常有AFP α-1抗胰蛋白酶、纤维蛋白原、fibronectin、转铁蛋白和铁蛋白的表达。
而CEA和cytokercctin通常阴性或仅为局灶阳性。
这些有助于鉴别肝细胞性肝癌和胆管细胞癌或转移癌。
肿瘤增殖细胞核抗原（PCNA）与肝癌分化有关，PCNA指数随肝细胞癌级别升高而增高。
PCNA 又与癌细胞侵袭性有关，在门静脉分支瘤栓和包膜外生长的肝癌细胞中PCNA阳性明显。
Ras基因蛋白在肝癌中表达程度与肿瘤的侵袭、转移、复发相关，突变型P53蛋白常显示于晚期肝癌，与血清HBAg、HCAg以及肿瘤侵犯门静脉分支相关。
nm23基因蛋白主要在无明显转移的肝癌中表达。
Bcl-基因蛋白也在肝癌细胞中表达。
肝癌细胞中雌激素和雄激素受体也有报道。
（二）胆管细胞癌（cholangiocarcinoma)
（三）混合型原发性肝癌
（四）乳头状囊腺癌（Papillary-cystic carcinoma)
（五）肝类癌（Carcinoid)
（六）肝鳞状细胞癌
近年来，随着肝细胞癌高危人群的确立，以及影像诊断技术的发展，在慢性肝炎、肝硬化病人的随访过程中，肝内小结节性病变的检出率明显增加，使得肝切除的机会亦随之增加。
而通过对肝切除标本的仔细研究发现，部分病变与小肝癌不同，属于结节性增生性病变，即所谓的腺瘤样增生。
已有越来越多的研究表明，腺瘤样增生与肝癌的发生有密切关系，被认为是肝癌的癌前病变，现将近年来对肝细胞腺瘤样增生的有关研究综述如下。
一、命名
1958年Edmondson〔1〕首先将在肝硬化病人中发生且易与恶性病变混淆的肝结节性增生性病变，依其不同特征分别命名为：多结节状增生，结节状肝炎，结节状增生，再生性结节等。
此后他又将在慢性肝炎、肝硬化基础上发生的结节性增生性病变统称为腺瘤样增生。
WHO〔2〕则称为Adenomatoidhyperplasia。
目前文献上亦有称AH为肝细胞假瘤〔3〕，不典型增生结节〔4〕，大增生结节〔5〕。
二、病理学特点〔6〕
AH呈圆形或椭圆形，可突出于肝表面，多为单发，亦可多发。
直径明显大于周边的肝硬化结节，多在1～3cm左右，亦有大于4cm〔7〕。
颜色与周边组织相同，质地不硬，甚至较周边硬化组织稍软。
边界清楚，多无包膜，偶然可见不完整的假包膜。
切面可呈灰白色、或黄绿色。
镜下特点是：AH组织与周边组织相比，细胞密度中等度的增加，嗜酸或嗜碱性染色稍增强，但无异型性。
细胞体积稍变小，核/浆比例轻度增加，细胞核亦有轻度的大小不等。
如AH 结节内伴有不典型增生，则称为不典型增生性AH。
AAH不易与高分化肝癌鉴别。
部分AH或AAH结节内可见有高分化的癌结节。
值得一提的是，AH与肝细胞不典型增生是二个不同的概念，LCD是病理组织学的概念，并无占位或结节的含义〔8〕。
三、AH与肝癌的关系
AH作为肝癌的癌前病变，已为病理、临床及一些分子生物学研究所证实。
AH发生于慢性肝炎尤其是硬化的肝脏，且常合并有肝癌。
有道，在肝癌行肝切除的病例中，约20%合并有AH，其中40%为AAH或内包癌结节的AH〔9〕。
Takayama等〔10〕曾对18个经组织学活检证实的AH进行了严密的临床随访，以AH体积倍增时间，以及影像学特征的改变为指标，了解其癌变情况。
经6～50个月的观察，发现9个结节满足癌变的诊断标准，其中7个结节还经病理组织学进一步证实。
AH的癌变率第一年为22%，第二年为50%，第三年为80%。
AH的体积倍增时间为天。
自1991年以来，曾碰到7例经手术证实的AH，其中4例在慢性乙型肝炎、肝硬化随访过程中发现，2例为小肝癌切除术后随访中发现，另1例为肝癌合并AH。
并且术前曾对其中2例AH进行影像学随访观察，分别在
初次发现后2个月与2.5个月均出现影像学特点的一些改变，其中1例经病理证实已有癌变，另1例为AAH伴有脂肪变。
有2例AH经手术切除后，分别于术后半年与1年，肝内出现多发癌灶。
上述结果均提示AH与肝癌的发生有密切的关系。
此外，Terada等〔11〕应用免疫组织化学技术研究了增殖细胞核抗原在AH与小肝癌内的表达。
结果表明，AAH的增殖活性大于AH，内含癌灶AH的增殖活性则大于AAH，而与小肝癌相近。
提示了AH→AAH→内含癌灶AH→小肝癌的发展过程，在这一发展过程中AH结节的体积亦随之增大〔9〕。
还有学者应用原位分子杂交技术研究了HBsAg阳性且内含癌灶的AH结节细胞内HBVDN断的整合，发现AH结节内癌细胞所整合的HBVDN断与AH细胞完全相同。
表明了AH结节内癌细胞的克隆起源是来自AH细胞，亦提示了AH可能是肝癌多中心起源的病理学基础〔12，13〕。
四、诊断
AH的检出与诊断主要依靠影像学检查，需注重与小肝癌鉴别，但经常出现困难。
B超检查：是发现AH的最主要手段。
AH可呈低回声、等回声、高回声，边界清楚，甚至周边有晕环〔14，15〕。
有研究发现，AH回声高低与其细胞脂肪变性的轻重有关，高回声提示细胞有明显的脂肪变性，且应注重癌变的可能〔16〕。
术中超声可明显提高AH的检出率，是目前各种影像检查中最为敏感的检查方法〔17〕。
彩色超声多普勒血流检查对AH与肝癌的鉴别有一定价值，有道79%的小肝癌存在博动性传入的动脉性肿瘤血管和/或与门静脉分支相延续的恒定血流传出血管，而AH则无上述血管〔18〕。
肝动脉注射CO2微泡造影B超在小占位性病变的鉴别上更有价值，AH呈小血管
型，即在造影过程中，AH结节回声均明显低于周边肝组织，而90%小肝癌则为多血管型，其特点是在动脉期，其增强光点先出现在病灶四周，而后向中心渗入，在病灶中呈柳絮枝状〔19〕。
CT：由于AH以门静脉供血为主，故平扫与增强CT的检出率均较低，有道仅为7%。
AH可呈低密度或等密度。
CTA尤其是CTAP在AH与小肝癌的鉴别上有一定意义。
因小肝癌在CTA上多被明显强化，而在CTAP上因其缺乏门静脉血供而被清楚显示。
但AH无论在CTA与CTAP 上多显示不清。
碘油CT检查，AH多无碘油沉积，这与小肝癌有明显碘油沉积不同，有助于二者鉴别〔14，20〕。
MRI：在AH与小肝癌的鉴别诊断上有较高价值。
AH在T1加权呈高信号，T2加权呈低信号。
而小肝癌在T1加权可呈低、等、高信号，而在T2加权多呈略高信号，且有时可见周边低信号包膜。
但需注重的是，T2加权则呈低或等信号并不能完全排除小肝癌。
此外，AAH或AH 结节伴有明显的脂肪变性或炎症反应，在T2加权亦可呈稍高信号〔8，21〕。
动态观察AH 在T2加权的信号改变，对了解AH有无癌变有重要意义。
如AH由低信号变为稍高信号，则应注重癌变可能。
血管造影：AH在肝动脉造影上一般无阳性所见，故诊断价值不大。
假如AH有癌变，则有时可见异常血管染色，但敏感性低〔17，22〕。
B超引导下穿刺活检：具有定性诊断价值，但需保证穿刺到的组织必须足够多，有时还需取周边肝组织进行比较〔23，24〕。
五、治疗
由于AH属于肝细胞癌的癌前病变，有较高的癌变率，且术前尚难以与小肝癌鉴别，故对其治疗应持积极的态度。
对于肝癌术中发
现的AH，应争取与主病灶同时切除，但如肝功能条件不答应，或手术切除困难，则可行无水酒精注射或微波固化治疗。
对于在慢性肝炎、肝硬化随访过程发现的AH，在治疗方法的选择上尚未取得一致意见。
有人主张继续随访观察，待确认有癌变证据后再行治疗〔17，25〕。
但认为，对这类病人的AH亦应积极处理。
至少应行B超引导下无水酒精注射治疗，同时应穿刺活检进一步明确有无癌变。
如发现有癌变或难以与小肝癌鉴别，则应争取手术切除或微波固化治疗。
如肿瘤位置浅表，在有条件的医院则可考虑行腹腔镜下微波固化治疗。
如病人一般状态与肝功能条件差，不能耐受手术，可反复行B超引导下无水酒精注射治疗。
肝动脉栓塞化疗对AH无效。
AH病人术后，一定要严密随访，尤需注重多中心性肝癌发生的可能性〔26〕。
总之，AH作为肝癌的癌前病变已得到证实，并越来越引起重视，但尚有许多疑问有待进一步探讨，如AH的确切癌变率或自然发展过程，以及肝癌源于AH的确切比例等。
临床上对AH与小肝癌的鉴别诊断尚存在困难，AH影像学检出的敏感性亦有待进一步提高，合理的治疗方法或程序还有待确立与完善。
