㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 14 009作者单位:650032昆明医科大学第一附属医院呼吸内一科通信作者:李建华,E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m 慢性阻塞性肺疾病小气道病变研究进展段国奇 李建华ʌ摘要ɔ 多年来小气道病变一直被认为是慢性阻塞性肺疾病(C O P D )的主要特征㊂组织病理学研究表明,C O P D 患者小气道管腔狭窄㊁结构破坏伴有黏膜下层的炎症细胞浸润加剧了疾病的严重程度㊂目前认为,C O P D 早期存在小气道病变,随着时间的推移病变进展越来越广泛,C O P D 患者病情也越来越严重㊂随着超细颗粒吸入技术的发展,小气道成为了C O P D 药物治疗的定向靶点㊂新近临床实验研究也报道了超细颗粒三联疗法在C O P D 小气道靶向治疗中的疗效㊂本文就此对C O P D 小气道病变的重要性和治疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ 粒度;疗法;慢性阻塞性肺疾病S m a l l a i r w a y d i s e a s e i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e D u a nG u o q i L iJ i a n h u a T h e F i r s t D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f K u n m i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y K u n m i n g 650032 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i J i a n h u a E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m ʌA b s t r a c t ɔ S m a l l a i r w a y d i s e a s e S A D h a sb e e nr e c o g n i z e d f o rm a n yye a r s a s a c e n t r a lf e a t u r eo f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D H i s t o p a t h o l og y s t u d i e sh a v es h o w nt h a t t h en a r r o wi n ga n dd e s t r u c t i o no f s m a l l a i r w a y s i nC O P Dc o mb i n e dw i t h i n f l a mm a t o r y ce l l i nf i l t r a t i o n i nt h e s u b m u c o s a i n c r e a s e s t h es e v e r i t y o ft h ed i s e a s e S A Di s p r e s e n t i nt h ee a r l y s t ag e so fC O P D a n db e c o m e s m o r e w i d e s p r e a do v e rt i m ea sth edi s e a s e p r o g r e s s e st o m o r es e v e r e C O P D T h ed e v e l o pm e n to fi n h a l e r s c o n t a i n i n g e x t r a -f i n e p a r t i c l e sa l l o w s t h es m a l l a i r w a y st ob e p h a r m a c o l o g i c a l l y t a r g e t e d R e c e n t c l i n i c a l t r i a l sh a v e s h o w n t h e e f f i c a c y o f e x t r a -f i n e t r i p l e t h e r a p y t h a t t a r g e t s t h es m a l l a i r w a ys i n p a t i e n t sw i t h C O P D T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e i m po r t a n c e a n d t r e a t m e n t o f S A Di nC O P D ʌK e y wo r d s ɔ P a r t i c l e s i z e T h e r a p e u t i c s C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D 是一种以持续性呼吸道症状和有害颗粒或气体引起的气流受限为特征的疾病[1]㊂C O P D 最常见的病因是长期烟草烟雾暴露㊂C O P D 全球社会经济负担重,世界各地大约有4亿患者[2-3],每年约300万患者死于C O P D ,已成为全球主要死亡原因[3-4]㊂C O P D 常见的呼吸道症状包括气促㊁咳嗽㊁咳痰,这些症状与患者骨骼肌功能障碍㊁运动耐力下降㊁易疲劳相关㊂肌萎缩是C O P D 常见的肺外并发症,常与心血管疾病㊁焦虑和抑郁并存㊂C O P D 急性加重期的患者症状恶化需要调整治疗,引起急性加重的常见原因是感染,感染可能导致患者住院或者死亡㊂C O P D 的自然病程错综复杂个体差异极大,尽管普遍认为这是一个渐进性的发展过程,有大量的证据表明,有些患者可以保持长达数年的相对稳定期[5-7],而另一种状况是有些患者又显示出肺功能的急剧下降,这可能与正在吸烟㊁肺气肿及急性加重相关[7]㊂C O P D 病程的复杂性及个体差异性成为了C O P D 在治疗管理上的难题[8],每例患者的治疗方案都需量体裁衣㊂C O PD 的典型病理改变包括:(1)支气管上皮细胞的黏液腺肥大和杯状细胞增生,黏液分泌增多;(2)气道炎症;(3)肺气肿引起肺实质破坏导致气体交换能力降低㊂小气道病变(s m a l l a i r w a y di s e a s e ,S A D )是C O P D 的公认特征[9-11],具有病理学㊁影像学和生理学研究的特点㊂相关研究表明,小气道指的是直径<2mm 的气道,与健康对照组相比,C O P D 患者小气道阻力有显著增加[12]㊂本文着重论述C O P D 的S A D ,对S A D 在C O P D 的重要性的证据进行综述,包括使用一系列不同的检测方式来评估S A D 的性质和程度的研究,以及S A D 的药物靶向治疗,即超细颗粒吸入装置把药物充分送至S A D 这个C O P D 病理生理的重要解剖部位的研究㊂1 吸烟者为什么会出现小气道损害?终末细支气管作为传导气道与开口于呼吸细支气管的多个肺泡进行气体交换㊂小气道(<2mm )指的是大约第4级气道分支的终末细支气管和呼吸性细支气管[12],其分支多㊁横截面积大㊁气流缓慢㊂有利于正常肺泡进行广泛的气体交换㊂然而,肺边缘的小气道由于气流缓慢,增加㊃8701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.了吸入气体中包括香烟烟雾和污染有害成分的暴露㊂同时由于颗粒物质弥散速率低于气体,增加了颗粒物质与小气道的接触时间,这些物理因素使烟草烟雾在小气道的潜在暴露增加㊂2C O P D患者S A D的证据我们对C O P D小气道的了解大多来源于活检㊁肺癌外科手术㊁肺组织切除术㊁肺移植所获得的肺组织㊂而早在大约50年前,就有关于对小气道阻力的权威性论述的文献出版,当时所采用的方法是导管插入技术进行直接评估㊂在非侵入性的肺生理学领域也有对小气道阻力的研究信息,但无法精确测量小气道阻力或了解小气道功能障碍的程度㊂然而,近年来随着技术的进步提高了非侵入性肺功能测定对S A D的检测能力㊂肺影像学研究也显示出有能力对S A D进行测量㊂本文对目前收集到的对C O P D患者S A D 的不同研究方法的文献进行综述㊂21小气道阻力直接评估法1967年,M a c k l e m等[13]报道了通过导管插入术直接测量尸体肺的小气道阻力㊂研究发现小气道阻力(<2mm)仅占总气道阻力的<20%㊂不久之后,H o g g等[11]不仅在正常人肺组织上取得了同样的结论,而且发现肺气肿患者的小气道阻力增加了4~40倍㊂黏液栓塞加上小气道的狭窄㊁闭塞以及由此产生的巨大阻力是其主要的病理特征㊂20年后,在支气管镜检查中导管插入术测量和计算小气道压力㊁阻力的方法证实了健康受试者外周气道阻力占总气道阻力的比例较小,而C O P D患者外周气道阻力显著增加[14]㊂C O P D小气道阻力的增加可通过气道狭窄或气道闭塞来解释㊂根据泊肃叶定律,气道阻力与气道半径的4次方成反比㊂因此,当气道内径减少一半时,阻力增加16倍㊂气道可看作是一并联电路,在这里,总气道阻力可以根据各级气道阻力用公式计算得出: 1/R T=1/R1+1/R2+1/R3+1/R4;气道内径闭塞1/2气道阻力将增加2倍㊂这些研究表明,C O P D小气道阻力(>4倍)的增加主要是由于小气道直径的整体减少所致[12]㊂22小气道病理学研究 H o g g等[11]1968年提出S A D的主要组织病理学特点是小气道狭窄㊁闭塞及黏液栓形成㊂2004年H o g g等[9]进一步阐述了 C O P D小气道病变的性质 ,报告认为S A D的炎症细胞数量随着疾病的严重性而增加㊂其他学者也报道了C O P D患者小气道的黏膜下层炎症细胞数量与对照组相比显著增加,其细胞类型包括中性粒细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞,尤其是C D8+[15-16]㊂微型计算机断层扫描(c o m p n t e dt o m o g r a p h y,C T)成像技术可识别肺组织标本中的末端支气管,除了测量小气道的直径和横断面面积之外,可使小气道闭塞程度能够精确量化㊂M c d o n o u g h等[10]报道与对照组相比,终端细支气管的绝对数量减少89%的C O P D患者,第1秒用力呼气容积(f o r c e de x p i r a t o r y v o l u m ei n1s e c o n da sa p e r c e n t a g eo f e x p e c t e d v a l u e,F E V1%p r e d)下降<30%,管腔横断面积减少997%,并观察到终端细支气管管腔狭窄㊂小气道的狭窄和破坏存在于没有肺气肿征象的肺组织区域,提示小气道的狭窄和破坏先于肺气肿发展之前㊂有人认为S A D蔓延至远端导致小叶中央型肺气肿㊂这个实验模型揭示了S A D发展与肺气肿之间的关联㊂由于小气道支撑结构的破坏,小气道闭陷可出现于肺气肿患者呼气过程中,这是一个潜在性的恶性循环,S A D导致肺气肿,而肺气肿又进一步加剧小气道功能障碍㊂23小气道及呼吸生理学研究由于大气道在呼气容积中所占的比重大,所以通过肺计量测定F E V1评价S A D的方法是不准确的㊂最大呼气中期流速通常用于检测S A D,但由于其高度可变性在随访观察中的作用不大[17],例如用于监测治疗干预效果的评估㊂脉冲振荡(i m p u l s e o s c i l l o m e t r y,I O S)是一种更为精确的测量小气道疾病的方法㊂I O S通过各种频率的声波来评估潮气量中的的呼吸阻力和电阻抗[18]㊂呼吸阻力产生于摩擦或气体的湍流,电阻抗反映肺弹性特征产生的能量储存能力㊂C O P D患者与健康对照组相比总气道阻力增加而电阻抗明显降低[19]㊂小气道阻力是通过R5-R20方法测定的,即总气道阻力减去大气道阻力㊂这种方法测定显示,S A D占C O P D的74%, S A D的严重程度与C O P D评估试验(C O P D a s s e s s m e n t t e s t,C A T)症状评分有显著相关性㊂这一研究还报道了S A D可在呼气期引起气道陷闭[9,21],导致肺泡过度充气,其严重程度与肺泡过度充气程度呈显著相关性[20]㊂小气道闭合可阻碍低频率的I O S声波到达肺的边缘[19]㊂呼气末小气道闭合的 闭合点 可导致呼气性气流受限(e x h a l a t i o n f l o wl i m i t e d,E F L)㊂I O S测量分析时可允许E F L在潮气量吸气和呼气间的电阻抗差异为5H z(ΔX5)㊂不同的ΔX5值可对E F L的C O P D患者进行分类,有学者认为ΔX5值为每秒028k P a/L时敏感度和特异度均最佳,而另一些学者则认为ΔX5的诊断阈值应设定为ȡ01k P a㊃L-1㊃s-1[19]㊂尽管ΔX5值在设定上有争议,但这些学者在研究中提供了ΔX5值越高㊁过度充气和临床症状越严重的相关性证据㊂最近一项研究报道认为,临界值设定为028k P a㊃L-1㊃s-1的C O P D患者有374%存在E F L,所伴有的气流受阻(F E V1%p r e d均数42%~59%,P< 00001)㊁肺泡过度充气(残气量均值为166%~121%预计值;P<00001)㊁运动耐力下降的程度也越严重,经R5-R20测定的小气道损害程度也增加(图1)[23]㊂总的来说,相关I O S的研究表明,E F L是C O P D的常见表现, C O P D的E F L导致肺泡过度充气,肺泡过度充气程度又与临床症状的严重程度相关㊂24小气道影像学研究经临床实践和研究,C T成像通常可用于肺气肿的诊断及明确其严重程度㊂其客观量化是分析吸气相C T扫描的单个像素点<-950X线衰减系数亨氏单位(h o u n s f i e l du n i t,HU)的百分率[24],气道陷闭可发生于S A D或肺气肿,可通过分析呼气相C T扫描的单个像素点<-856HU的百分率进行鉴别㊂反应参数图匹配C T扫描通过分析吸气相和呼气相的单个像素点,能够区分肺气肿和S A D㊂反应参数图显示在轻度至中度C O P D中, S A D是导致气道陷闭的主要原因,而在极重度C O P D中肺㊃9701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.气肿的作用更为突出(图2)[24]㊂这一研究结果也支持M c d o n o u gh 等[10]的显微C T 的研究,认为肺气肿出现前即存在S A D㊂注:E F L 为呼气性气流受限;N o n -E F L 为无呼气性气流受限;F E V 1%p r e d 为第1秒用力呼气容积占预计值百分比;R V 为残气量;T L C 为肺总量;R 5为气道总阻力;R 20为中心气道阻力;X 5为周边弹性阻力图1 C O P DE F L 和无E F L 患者肺功能测定[23] 图A 为常规通气肺功能测定;图B为脉冲振荡肺功能测定注:f S A D 为功能性小气道病变;E m ph s e m 为肺气肿图2 反应参数图匹配C T 扫描在不同严重程度C O P D 患者的作用[24]C T 成像不具备评估小气道管壁厚度的分辨率㊂对C O PD 的C T 成像研究主要集中在较大的气道,比如可测量亚段支气管壁的厚度[25]㊂O s t r i d ge 等[26]采用这种方法,报道了支气管肺泡灌洗液中的基质金属蛋白酶水平与气管壁厚度无关联,但与肺气肿的严重程度显著相关㊂呼吸比的平均肺密度比率被作为S A D 的标志(比值越高S A D 引起的陷闭越重)㊂研究还表明基质金属蛋白酶引起蛋白水解导致肺气肿,肺气肿的严重程度与基质金属蛋白酶的水平显著相关㊂这些发现进一步阐述了肺气肿发病机制与S A D 的关系㊂3 C O P D 药物治疗慢性阻塞性肺疾病全球倡议(G l o b a lI n i t i a t i v ef o rC h r o n i co b s t r u c t i v eP u l m o n a r yD i e s e a s e ,G O L D )倡导对C O P D 患者药物治疗进行个体化管理㊂管理的目的是缓解临床症状和降低急性加重㊁疾病进展和病死率等未来风险㊂G O L D 建议根据患者症状和急性加重史(预测未来急性加重风险)进行归类分组(A B C D ),各组在初始治疗和维持治疗上均有不同的药物治疗建议㊂C 组和D 组的C O P D 患者未来急性加重风险高,B 组和D 组症状重㊂支气管扩张剂是C O P D 治疗的基础药,长效扩张剂主要用于维持治疗㊂长效β2受体激动剂(l o n g -a c t i n g b e t a -a g o n i s t ,L A B A )和长效胆碱能受体拮抗剂(l o n g -a c t i n gm u s c a r i n i ca n t a g o n i s t ,L AMA )可单独或联合(L AMA /L A B A )气雾吸入治疗[27]㊂长效支气管扩张剂可起到改善肺功能㊁缓解症状和降低急性加重概率的作用㊂吸入性糖皮质激素(i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d ,I C S )作为一种抗炎药物,联合(I C S /L A B A )治疗比单一治疗对改善肺功能㊁缓解症状㊁预防急性加重的临床效果更佳[28]㊂在初始治疗阶段,G O L D 推荐进入A ㊁B 两组的C O PD 患者选择支气管扩张剂治疗,其中临床症状较重的B 组患者可采用L AMA /L A B A 联合治疗,二联联合疗法与长效的支气管扩张剂单一疗法相比能更有效的改善肺功能和症状[27,29]㊂进入C 组或D 组的患者在初始治疗阶段使用单一治疗或L AMA /L A B A 联合治疗,也可选用I C S/L A B A 联合以减少急性加重的频率㊂然而,很多使用支气管扩张剂单一治疗或I C S /L A B A 联合治疗的患者由于症状持续和/或急性加重期需要强化治疗,此时采用三联疗法(I C S +L A B A+L AMA )治疗是很有必要的㊂3 1 C O P D 小气道的药物靶向治疗 吸入颗粒的大小决定了其在呼吸道内的分布,较大的颗粒可能沉积在咽喉㊁气管和主支气管分支,只有极小的颗粒才可能到达气道的末端[30]㊂可溶性氢氟烷烃(h yd r o f l u o r o a l k a ne ,H F A )压力定量型气雾吸入器可确保大部分药物颗粒沉积到肺部而不是咽喉部[30]㊂此外,为了使药物更有效的到达小气道,可增加药物的超细颗粒的比例㊂M o d u l i t e 技术(意大利凯西制药公司)被用于制作含有丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗(b e c l o m e t a s o n e d i p r o pi o n a t e /f o r m o t e r o l f u m a r a t e ,B D P /F F )超细颗粒的I C S /L A B A 二联混合制剂,近期又制作了B D P /F F /加格隆溴铵(g l y c o p y r r o l a t e b r o m i d e ,G B )(B D P /F F /G B )超细颗粒的三联混合制剂㊂3 2 B D P /F F 超细粉临床疗效 一项针对B D F /F F (100/6μg )和F F (6μg)超微颗粒吸入剂疗效的前瞻性对照研究,选择病例为既往至少每年有1次急性加重史㊁F E V 1%pr e d <50%的C O P D 患者,两组分别每天2次,每次2吸㊂复合观察指标包括:1年以上的急性加重率以及用药前基㊃0801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.础F E V1到用药后12周F E V1的变化情况㊂在肺功能测定前72h停用噻托溴铵,以确保随机分组后长效支气管扩张剂的疗效不受影响㊂研究结果表明:B D P/F F组(n= 602)与F F组(n=597)相比,中重度急性加重率下降28%(P<0001)㊂急性加重率的降低与使用噻托溴铵与否无关㊂用药前到用药12周F E V1的变化相比,B D P/F F 的治疗用药量相差69m l(P<0001)㊂此外,乔治呼吸问卷调查(S t G e a r g e'sR e s p i r a t o r y Q u e s t i o n a i r e,S G R Q;调和均数相差28单位;P=0002)表明,B D P/F F组患者的生活质量明显改善㊂另一项前瞻性研究招募了一些F E V1%p r e d<50% C O P D的患者,还对I C S/L A B A联合制剂治疗F E V1% p r e d起始较高一直到70%的患者进行了临床疗效观察㊂结果表明,I C S的临床疗效与既往急性加重的程度相关而与肺功能无关㊂在随机对照试验中I C S的使用存在一个小幅增长的肺炎风险[28,32]㊂在本次前瞻性研究中还观察到,使用B D P/F F罹患肺炎的比率为38%㊁F F为18%㊂总的来说,在临床试验中,肺炎的发生率普遍较低且与病死率的增加无关㊂此外,肺炎更常见于老年患者及低F E V1患者[33],临床医生可判定为个体高风险㊂一项平行对照的前瞻性研究(n=419)[34],对B D P/ F F超细颗粒与丙酸氟替卡松/沙美特罗(f l u t i c a s o n e p r o p i o n a t e/s a l m e t e r o l,F P/S)用药12周进行临床疗效观察,所用剂量与临床常用剂量一致,规格B D F/F F120/12μg和F P/S500/50μg各为每天2次㊂含有低剂量糖皮质激素的B D P/F F超细颗粒装置由于药物超微颗粒的比例较大,通常能使药物传送到肺和小气道㊂研究主要目是证明吸入B D F/F F超细颗粒与F P/S相比的优越性㊂通过比较两种药物首次剂量的平均F E V1曲线下面积(a r e au n d e r t h e c u r v e b e t w e e n0a n d30m i n u t e s,A U C0-30)及治疗12周后的短暂呼吸困难指数(t r a n s i t i o nd y s p n o e a i n d e x,T D I)评分㊂结果表明,B D P/F F与F P/S相比平均F E V1(A U C0-30)更大,用药第1天治疗差异为0073Lˑ30m i n(P< 0001),用药12周后与之相似㊂两组在T D I及S G R Q评分的改善方面无明显差异㊂总体而言,这项前瞻性研究证明了由于F F起效迅速,清晨吸入B D F/F F超细颗粒起效作用更快,两种治疗方法与患者反馈报告的表格(p a t i e n t r e p o r t e do u t c o m e s,P R O s)上的结果类似㊂P R O s的结果还表明,低含量I C S超细颗粒结构的小气道靶向治疗是一个有效的治疗选择㊂相关研究提供了B D P/F F超细颗粒治疗C O P D患者症状和急性加重的临床相关信息,C T扫描观察B D P/F F在治疗C O P D患者时对小气道几何结构具体影响的研究表明,单次剂量的B D P/F F在吸入4~6h后下呼吸道与上呼吸道相比在几何结构上有较大的改善[35]㊂治疗6个月后过度充气状况也有所下降㊂C T成像的依据提供了一个超细微粒药物被送达C O P D患者小气道后药物疗效的可视证据㊂B D P/F F/G B三联混合的定量吸入剂采用一种超细颗粒装置,除了添加了G B(每吸125μg)外,其超细颗粒成分与B D P/F F的装置相似,用法为每天2次,每次2吸㊂两项大型随机平行对照试验对B D P/F F/G B进行了为期1年的临床疗效观察;其中一项1368例,设置了B D P/F F/ G B与B D P/F F观察组[36]㊂另一项2691例,对噻托溴铵与B D P/F F+噻托溴铵的 开放式 三联组合进行了活性比较[37]㊂两项研究均招募了F E V1%p r e d50%的C O P D患者,在既往12个月内至少有一次急性加重的病史,症状严重㊁C A T评分指数ȡ10㊂三联吸入研究到26周出现了三个共同点:在用药前后2h的F E V1和T D I评分方面,B D P/F F/G B组均优于B D P/F F组㊂其中两组用药前F E V1调和均数差为0081L,P<0001,用药后为0117L;P<0001;T D I 评分B D P/F F/G B组稍高(平均数021U,95%可信间区-008~051),但差异无统计学意义㊂个体反应分析B D P/F F/G B组最低限度临床重要差阈(ȡ1U)改善的比例较大,占574%㊁B D P/F F组为518%;优势比两组分别为574%与518%㊂S G R Q分析也显示三联吸入法与I C S/L A B A相比有显著优势㊂另一个关键点是急性加重的频率,B D P/F F/G B组中-重度急性加重调整后的年均发作率为23%,与B D P/F F组相比明显降低(041与053,优势比077;P=0005)㊂三联吸入研究的主要目的是评价B D P/F F/G B与噻托溴铵相比在急性加重频率的优越性,B D P/F F/G B每年每例患者的急性加重调和率为20%,明显低于噻托溴铵(分别为046与057;调和平均差为0061L,P<0001㊂B D P/F F/G B与开放三联相比两者在F E V1和急性加重调和率无显著性差异㊂在随机对照研究前进行了一个嗜酸粒细胞计数预测I C S疗效的详细分析,嗜酸粒细胞计数ȡ2%或ȡ02ˑ109/L的患者急性加重率明显下降,其中G B P/ F F/G B下降30%,P=00002,开放三联下降36%,P= 00002,而血嗜酸粒细胞计较低的患者下降大约为8%㊂这些研究结果与其他回顾性分析表明,I C S对高嗜酸粒细胞患者的疗效更佳[38-39]㊂可能与C O P D患者嗜酸粒细胞的气道炎症分布差异相关,比如嗜酸粒细胞网状基底膜增厚[40]㊂在C O P D随机对照试验研究中有关I C S罹患肺炎的风险问题受到了关注[28,33]㊂研究结果显示,三联吸入疗法存在低风险的肺炎发生率,B D P/F F/G B㊁开放三联与噻托溴铵(26%㊁22%㊁17%)相比,罹患肺炎的比例稍高㊂研究表明,这种低风险非致死性肺炎发生率应权衡三联吸入治疗的临床利弊,从总体上来说,对于不断增高的高嗜酸性粒细胞的C O P D患者来说是一个有利的风险比㊂4结论S A D是C O P D重要的病理特征㊂小气道狭窄是导致C O P D气流受限的主要原因[10,12]㊂有证据表明,在C O P D 自然病史早期存在S A D[12,24]㊂小气道的狭窄和闭塞出现于肺气肿的发展之前[10,12]㊂这些研究成果虽然仍有待证实,但S A D药物靶向有可能成为气道和肺实质性病变的治疗前景㊂然而,鉴于有压倒性的证据表明S A D的存在及其重要㊃1801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.性,应用吸入疗法把药物有效送达小气道是必不可少的㊂目前,用于吸入疗法的超细颗粒吸入剂有I C S/L A B A和I C S/L A B A/L AMA㊂尽管在临床试验中这些联合吸入剂已被证明是行之有效的,但仍未能满足于C O P D其他机制相关的新的靶向治疗的临床需求㊂然而,任何一类吸入制剂的研发都应确保其有效到达小气道这一正确的靶向治疗的目标㊂参考文献1 V o g e l m e i e rC F C r i n e rG J M a r t i n e zF J e t a l G l o b a l s t r a t e g yf o rt h e d i ag n o s i s m a n a g e m e n t a n d p r e v e n t i o n o fch r o ni co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e2017r e p o r t G O L D e x e c u t i v es u mm a r y J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d2017195557-5822 A d e l o y eD C h u a S L e eC e t a l G l o b a l a n d r e g i o n a l e s t i m a t e so f C O P D p r e v a l e n c e S y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ JG l o b H e a l t h201552020415D O I107189j o g h05-0204153 M a t h e r sC D L o n c a rD P r o j e c t i o n so f g l o b a l m o r t a l i t y a n db u r d e no f d i s e a s e f r o m2002t o2030J P L o S M e d2006311e442D O I101371j o u r n a l p m e d00304424 L o p e z A D S h i b u y a K R a o C e t a l C h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e c u r r e n t b u r d e n a n d f u t u r e p r o j e c t i o n s JE u rR e s p i r J2006272397-412D O I1011830903193606000258055 B a f a d h e lM M c k e n n a S T e r r y S e t a l A c u t e e x a c e r b a t i o n s o fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e i d e n t if i c a t i o n o fb i o l o g ic c l u s t e r s a n dt h e i rb i o m a r k e r s J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d2011184662-6716 L a n g eP C e l l iB A g u s tíA e ta l L u n g-f u n c t i o nt r a j e c t o r i e sl e a d i n g t o c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J NE n g l JM e d 20153732111-122D O I101056N E J M o a14115327 V e s t b oJ E d w a r d sL D S c a n l o nP D e t a l C h a n g e s i nf o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e i n1s e c o n d o v e r t i m e i nC O P D J NE n g lJ M e d 2011 36513 1184-1192 D O I 10 1056N E J M o a11054828S i n g hD R o c h e N H a l p i n D e ta l C u r r e n tc o n t r o v e r s i e s i nt h e p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t o f c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20161945541-549D O I101164r c c m 201606-1179P P9 H o g g J C C h uF U t o k a p a r c hS e ta l T h en a t u r eo fs m a l l-a i r w a y ob s t r uc t i o ni nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eJ NE n g l JM e d2004350262645-2653D O I101056N E J M o a03215810 M c d o n o u g h J E Y u a n R S u z u k i M e t a l S m a l l-a i r w a yo b s t r u c t i o na n d e m p h y s e m a i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J N E n g l J M e d2011365171567-1575D O I101056N E J M o a110695511 H o g g J C M a c k l e m P T T h u r l b e c k WM S i t ea n dn a t u r eo fa i r w a y ob s t r uc t i o n i nc h r o n i co b s t r u c t i v e l u n gd i se a s e J NE n g l JM e d19682781355-136012 H o g 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All Rights Reserved.f u n c t i o n a l s m a l l a i r w a y d i s e a s ea n dF E V1d e c l i n e i nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d20161942178-184D O I101164r c c m 201511-2219O C25S u b r a m a n i a nD R G u p t a S B u r g g r a f D e t a l E m p h y s e m a-a n da i r-w a y-d o m i n a n tC O P D p h e n o t y p e sd e f i n e db y s t a n d a r d i s e dq u a n t i t a t i v e c o m p u t e dt o m o g r a p h y J E u rR e s p i rJ20164892-10326 O s t r i d g eK W i l l i a m sN K i m V e ta l R e l a t i o n s h i p b e t w e e np u l m o n a r y m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s a n d q u a n t i t a t i v e C Tm a r k e r s o fs m a l l a i r w a y sd i s e a s ea n de m p h y s e m a i n C O P DJ T h o r a x2016712126-132D O I101136t h o r a x j n l-2015-20742827S i n g h D N e w c o m b i n a t i o n b r o n c h o d i l a t o r s f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a 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y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. 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