雷帕霉素(西罗莫司)抑制蛋白翻译的作用机制

安 徽医药 Anhui MWi/l ad Ph—ma/uti/1 Journt 2019 Aug,23 (8

)

・1693・

doi: 10. 3969/j. imn.

1009-6469.2019.

08. 057

◊药品不良反应◊

药物相互作用致三酰甘油升高

1例

孙臻1，黎俊禹1，胡代菊21,胡晓文21,苏丹2<,

杨昭毅

2

<

作者单位：1三亚市妇幼

保健院药剂科，

海南三亚572000

；2中国科学技术大学附属第一医院

（安徽省立医院），1呼吸内科, < 药剂科，安徽合肥 230001

通信作者：

苏丹，女

，副主任药师,

研究方向为临床药学与医院药事管理

,E-mail: sudan422@ 126

- com

摘要：目的 报道并分析西罗莫司致高三酰甘油血症1例,提高临床重视西罗莫司对血脂代谢的影响。方法1例肝移植病

人使用西罗莫司后引起高三酰甘油血症的关联性评价及查阅文献印证％结果住院第7日查血生化示：总胆固醇

2.80

mmol/L,三酰甘油

7.74 mmol/L；西罗莫司血药浓度为20 +g/mL；立即停用西罗莫司

%

住院第

14日西罗莫司血药浓度为7 +/

mL,住院第21日复查血生化示：总胆固醇2.75mm°OL,三酰甘油4. 77 mmol/L%结论 该肝移植术后病人并发高三酰甘油血 症很可能是西罗莫司引起％在应用西罗莫司时，应严密监测病人血脂情况，一旦出现三酰甘油值增加，应及时调整西罗莫司

给药方案以期维持其血药浓度在基线范围内，

从而降低其对血脂代谢的影响％

关键词:高三酰甘油血症；药物毒性；药物相互作用；西罗莫司；伏立康6;肝移植术后；药物副反应报告系统

Case analysis of drug

interactions-induced

abnormal

elevation of triglyceriSrs in a

patieni

SUN Zhen

1

,LI Junyu1 ,HU Daiju2g,HU Xdowen2a,SU Dan2b,YANG Zhaoyi2b

免疫抑制剂的研究进展概况摘要：疫病是指具有传染性、慢性或非感染的一种疾病，其发病率较高，可造成严重后果。

本文首先分析了免疫抑制剂的生物学功效及其化成分，然后从他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯胶囊以及雷帕霉素等方面详细论述了免疫抑制剂的具体研究进展情况，以此充分发挥免疫抑制剂在医学上的临床效应，为患者的身体健康奠定基础，同时推动我国医学事业的发展进步。

关键词：免疫抑制剂；他克莫司胶囊；雷帕霉素；研究进展疫病是造成我国疾病的重要来源，严重影响人们生活和社会经济发展，也会导致一些重大经济损失。

因此我们需要及时发现并解决这一问题，目前国内外对疫病研究取得了一定成果，但是由于受到科研技术条件以及资金等因素制约而未能在临床中得到很好地应用与推广；并且国内缺乏相应专业技术人员进行相关检测及治疗工作，同时我国对于疫病的防控机制不够完善、疫苗种类单一，导致药物滥用现象普遍发生且难以根治和预防，最终导致我国疫病的发生。

因此，加强对疫疾问题进行研究，是防治疾病、预防和控制感染等领域中的重要课题。

一、免疫抑制剂生物学功效的研究进展免疫抑制剂作为一种新型的药物，在动物疾病治疗方面，有很大发展前景，近年来对免疫系统、抗病毒和肿瘤作用等生物学功效研究逐渐展开。

张玉红等采用生物试验法通过测定抗体水平来探讨了免疫抑制活性与抗原浓度之间关系，利用细胞学方法研究了猪类青霉素B5类药物低毒性疫苗中阿托品胺类抗生素的药理特性以及疗效，并指出其在动物疾病上具有较好的临床效果及发展前景。

刘华红（2013）通过实验研究得出免疫抑制剂在使用的过程中存在一定缺陷：免疫抑制剂的毒副作用较大且易造成二次污染；治疗效果差；药物在临床应用中容易引起耐药性发生，并且副作用大，半衰期短。

免疫抑制剂在临床上的使用频率并不高，但它具有较好的治疗效果，可以很容易地从体内提取出来。

芮新（2022）指出：雷帕霉素作为一种新型抗生素可以有效地降低血清内氨糖水平、促进血小板凝集蛋白原及蛋白质合成等相关酶活性从而达到减少动物感染性疾病的目的，可有效地防止或减少抗生素在临床上的应用，减少患者治疗后并发症的发生概率[1]。

胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。

尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。

表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。

最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。

但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。

通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。

两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。

近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。

考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。

本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。

胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。

近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。

原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。

㊃新型冠状病毒肺炎专栏㊃我们真的对严重急性呼吸综合征冠状病毒2束手无策吗樊建勇1吴昌归1秦燕21西安国际医学中心医院呼吸内科710119;2西安521医院老年病科710065通信作者:吴昌归,E m a i l c h a n g g u i@f mm u e d u c nʌ摘要ɔ严重急性呼吸综合征冠状病毒2(S A R S-C o V-2)感染一般会经过病毒复制㊁炎症反应㊁清除3个阶段㊂本文通过复习近期相关文献,从这3个方面对S A R S-C o V-2感染的治疗进行综述㊂环孢素A㊁他克莫司可以通过抑制病毒复制㊁调节炎症反应;雷帕霉素可以通过激活自噬促进病毒清除及抑制炎症反应治疗S A R S-C o V-2感染肺炎㊂但这些都需进一步的临床试验去验证㊂ʌ关键词ɔ西罗莫司;新型冠状病毒;环孢素A;他克莫司D O I103760c m a j c n131368-20200223-00078A r ew e r e a l l y h e l p l e s sw i t h t h e s e v e r e a c u t e r e s p i r a t o r y s y n d r o m e c o r o n a v i r u s2F a nJ i a n y o n g1W uC h a n g g u i1Q i nY a n21D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e X i'a n I n t e r n a t i o n a l M e d i c a l C e n t e r H o s p i t a l X i'a n710119C h i n a2D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i c sD i s e a s e s X i'a n521H o s p i t a l X i'a n710065C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r W uC h a n g g u i E m a i l c h a n g g u i@f mm u e d u c nʌA b s t r a c tɔ T h e r e a r e t h r e e s t a g e s i n s e v e r e a c u t e r e s p i r a t o r y s y n d r o m e c o r o n a v i r u s2S A R S-C o V-2i n f e c t i o n c o n s i s to fv r i u sr e l i c a t i o n i n f l a mm a t o r y r e s p o n s ea n dc l e a r a n c e T h i sa r t i c l er e v i e w s t h et r e a t m e n to fS A R S-C o V-2i n f e c t i o nf r o m t h e s et h r e ea s p e c t st h r o u g hb r u s hu p t h er e c e n tl i t e r a t u r e C y c l o s p o r i n A a n dt a c r o l i m u s w i l lc u r eS A R S-C o V-2i n f e c t i o n p n e u m o n i ab yi n h i b i tv i r u sr e p l i c a t i o na n dr e g u l a t et h ei n f l a mm a t o r y r e s p o n s e R a p a m y c i nc a n p r o m o t ev i r a lc l e a r a n c e a nd i n h i b i ti n f l a mm a t o r y re s p o n s e b y a c t i v a t i n g a u t o p h a g y t o t r e a t S A R S-C o V-2i n f e c t i o n H o w e v e r t h e s en e e d f u r t h e r c l i n i c a l t r i a l s t ov e r i f yʌK e y w o r d sɔ S i r o l i m u s S e v e r ea c u t er e s p i r a t o r y s y n d r o m ec o r o n a v i r u s2C y c l o s p o r i n AT a c r o l i m u sD O I103760c m a j c n131368-20200223-000782019年12月,武汉市多家医院发现不明原因的肺炎患者,经下呼吸道病原检测其致病源为一种新型冠状病毒, WHO将其命名为 2019-n C o V ㊂2020年2月12日,国际病毒分类委员会冠状病毒小组将新型冠状病毒正式命名为 严重急性呼吸综合征冠状病毒2(s e v e r ea c u t e r e s p i r a t o r y s y n d r o m ec o r o n a v i r u s2,S A R S-C o V-2) ㊂S A R S-C o V-2归类于β属冠状病毒中,其余包括O C43㊁H K U1㊁M E R S-C o V和S A R S-C o V㊂直至目前为止仍没有效的药物阻止人和动物中的冠状病毒感染㊂难道我们真的就对S A R S-C o V-2感染束手无策吗一般病毒感染人会经过复制㊁炎症反应㊁清除3个阶段㊂笔者通过复习近期相关文献,从这3个方面对S A R S-C o V-2感染的治疗进行综述㊂1病毒复制1937年冠状病毒首先从禽类分离,直径75~160n m,因其在电子显微镜下有形似花冠的棘突而得名㊂通常情况下,有效的抗病毒治疗通过直接作用于病毒生命周期重要的病毒成分(例如逆转录酶㊁蛋白酶㊁整合素)抑制病毒复制㊂但这些药物容易因为病毒复制酶的突变而失效㊂因此,针对病毒复制的编码蛋白进行抑制将是治疗的有效方法㊂S A R S-C o V-2的复制是以病毒R N A为模板翻译多种蛋白㊂这些蛋白包括结构蛋白和非结构蛋白㊂结构蛋白包括刺突(S)㊁膜(M)㊁包膜(E)和核衣壳(N)蛋白㊂因冠状病毒为正股单链R N A病毒,缺乏核酸校对功能,因此只能以低保真度进行复制㊂研究发现不同冠状病毒之间非结构蛋白编码区的同一性为58%,而结构性蛋白编码区的同一性仅为43%[1]㊂总之,非结构蛋白更加保守,而结构蛋白更易多变以适应环境的变化㊂因此竞争性抑制非结构蛋白和结构蛋白可能是阻止病毒复制的治疗方法之一㊂㊃4101㊃国际呼吸杂志2020年7月第40卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2020,V o l.40,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.非结构蛋白系列中,亲免蛋白有可能成为治疗的靶点㊂亲免蛋白包括亲环蛋白系列[主要包括亲环蛋白A/B (c y c l o p h i l i nA/B,C y p A/B)]和他克莫司(F K506)结合蛋白系列(主要包括F K B P1A/1B),因为它们分别能结合免疫抑制物环孢素和F K506㊂C a r b a j o-L o z o y a等[2]研究发现低浓度㊁非细胞毒性F K506能强烈抑制人冠状病毒S A R S-C o V㊁H C o V-N L63和H C o V-229E的复制㊂其机制为环孢素A(c y c l o s p o r i n A,C s A)-亲环蛋白和F K506-F K B P s复合物与细胞钙调节神经磷酸酶结合,从而抑制T 淋巴细胞的去磷酸化和核因子的活性㊂研究发现,各种冠状病毒的复制对于C s A处理敏感,包括H C o V-N L63㊁H C o V-229E和S A R S-C o V[2]㊂其中,经33μm o l/LC s A和49μm o l/L F K506处理后,S A R S-C o V滴度分别降低了128740倍和11112倍[2]㊂体外研究发现S A R S-C o V经F K506处理后半数有效抑制浓度为69μm o l/L,H C o V-N L63的半数有效抑制浓度为51μm o l/L,H C o V-229E约为54μm o l/L㊂各种冠状病毒的复制所依赖的亲环蛋白和F K B P亦不甚相同,C a r b a j o-L o z o y a等[3]2014年研究发现H C o V-N L63病毒复制主要依赖C y p A㊂这种现象也在其他冠状病毒中存在[4-5]㊂因此,作者推荐将C s A作为泛冠状病毒抑制剂[3]㊂4种结构蛋白对于病毒组装和冠状病毒感染至关重要[1]㊂S蛋白的三聚体结构构成病毒颗粒表面的尖峰,是病毒附着于宿主受体的关键㊂S A R S-C o V-2可能通过S蛋白与人A C E2分子相互作用,从而实现人与人之间的传播[6]㊂M蛋白具有3个跨膜结构域,可塑造病毒体,促进膜弯曲并结合至核衣壳㊂E蛋白在病毒的组装和释放,是病毒发病机理所必须㊂N蛋白包括2个结构域,它们通过不同的机制结合病毒R N A基因组[7]㊂N蛋白还是R N A干扰物和病毒编码阻遏物的拮抗剂,有利于病毒复制㊂目前暂无针对这4种结构蛋白抑制剂的报道㊂2炎症反应在冠状病毒性肺炎病例中重要的是控制细胞因子的产生和炎症反应[8]㊂文献报道,S A R S-C o V-2感染导致的炎症反应主要为T h1和T h2细胞应答[9]㊂T h1应答激活表现为感染S A R S-C o V-2感染患者血浆中存在大量的I L-1B㊁γ-干扰素(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)㊁γ-干扰素诱导蛋白10㊁单核细胞趋化蛋白1[9]㊂T h2应答激活则表现为检测到大量的I L-4和I L-10,这与2003年S A R S-C o V感染不同㊂因此,抑制过度激活的炎症反应可能是治疗S A R S-C o V-2感染的方法之一㊂临床中常用的与冠状病毒感染相关的免疫抑制剂包括糖皮质激素类㊁细胞因子合成抑制剂㊂糖皮质激素的应用目前已经写入‘新型冠状病毒肺炎防治专家意见“中,适应证(以下两个条件需同时具备):(1)影像学进展迅速(24~48h病灶进展>50%);(2)静息未吸氧状态下,患者氧饱和度ɤ93%或呼吸窘迫(呼吸频率ȡ30次/m i n)或氧合指数ɤ300mmH g(1mmH g= 0133k P a)㊂剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2m g/(k g㊃d),疗程5~7d[10]㊂细胞因子合成抑制剂包括C s A㊁F K506,C s A能抑制I L-2的产生和释放,使淋巴细胞停留在G0或G1期㊂F K506是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素,除前面叙述的作用外,它还可以抑制T细胞的活化和T辅助细胞依赖型B细胞的增殖,并抑制淋巴因子的形成(如I L-2㊁I L-3及I F N-γ)和I L-2受体的表达㊂另外,具有免疫调节作用的大环内酯类抗生素也抑制T淋巴细胞增殖,诱导T淋巴细胞凋亡,并引起T h1反应向T h2反应的转变[11]㊂3清除侵入人体的病毒可以通过多种方式清除,其中异种自噬是其中的一种㊂通过异种自噬(降解病原体如细菌㊁病毒的自噬)可协助非特异性免疫,包括抑制促炎因子的分泌(如I L-1β㊁I L-18),保护线粒体功能和对入侵病原体产生高水平的细胞因子反应㊂自噬是各种细胞应激条件下的高度保守分解代谢过程㊂这种代谢过程是将细胞内胞质及病原体通过隔离双膜囊泡结构(双膜自噬体)提交给溶酶体,这些物质在溶酶体内降解及再循环,从而维持体内平衡[12]㊂通过自噬,细胞可以消除受损或有害的成分,从而确保暴露于诸如缺氧㊁活性氧㊁D N A损伤㊁受损的细胞器及病原体等应激源下细胞的存活㊂当肺部急性感染时,通过巨噬细胞吞噬杀死微生物并清除凋亡细胞,分泌促炎和抗炎因子(如I L-6㊁肿瘤坏死因子)调节炎症,促进受损组织修复[13]㊂同时释放趋化因子,使中性粒细胞从肺毛细血管及间质间隙转移至肺泡,杀灭具有抗菌蛋白和活性氧的微生物,募集更多的单核细胞向感染部位聚集㊂树突状细胞通过吞噬微生物并转移到区域淋巴结,激活包括T细胞和B细胞在内的淋巴细胞,还充当连接固有免疫和获得性免疫的抗原呈递细胞㊂淋巴细胞遍布气道和肺实质,由胸腺依赖性T细胞(C D8+杀伤细胞和C D4+辅助细胞)和骨髓依赖性B细胞组成㊂C D4+辅助细胞包括T h1和T h2细胞,活化的T h1细胞分泌促炎因子(肿瘤坏死因子和I F N-γ),而T h2细胞分泌I L-4㊁I L-13㊂它们同时可刺激B淋巴细胞产生血清型免疫球蛋白E,引起肥大细胞脱颗粒和能促进嗜酸粒细胞分化㊁成熟㊁活化㊁迁移的细胞因子I L-5分泌㊂肥大细胞也可激活血清型免疫球蛋白E受体1,产生细胞因子㊁白三烯和蛋白酶㊂因此,自噬的激活是对应激反应的一种保护机制㊂雷帕霉素(西罗莫司)属大环内酯类抗生素,结构与F K506相似㊂雷帕霉素-F K B P12复合物可以抑制哺乳动物雷帕霉素靶标通路,从而激活自噬并且抑制T淋巴细胞由G1期向S期发展[14]㊂另外,雷帕霉素抑制由抗原和细胞因子(I L-2㊁I L-4和I L-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖[15]㊂因此,雷帕霉素可以通过激活自噬㊁抑制炎症反应治疗S A R S-C o V-2感染,成为治疗新型冠状病毒肺炎的候选药物㊂综上所述,我们对于S A R S-C o V-2并非束手无策㊂我们可以通过抑制病毒复制㊁抑制炎症反应和增加病毒清除来治疗患者,但这些都需进一步的临床试验去验证㊂C s A㊁F K506可以通过抑制病毒复制㊁调节炎症反应;雷帕霉素㊃5101㊃国际呼吸杂志2020年7月第40卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2020,V o l.40,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.可以通过激活自噬促进病毒清除及抑制炎症反应来治疗S A R S-C o V-2感染肺炎㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 C h e n Y L i u Q G u o D E m e r g i n g c o r o n a v i r u s e s g e n o m es t r u c t u r e r e p l i c a t i o n a n d p a t h o g e n e s i s J J M e d V i r o l2020924418-423D O I101002j m v256812 C a r b a j o-L o z o y a J Mül l e r MA K a l l i e sS e t a l R e p l i c a t i o no fh u m a nc o r o n a v i r u s e sS A R S-C o V H C o V-N L63a n d H C o V-229E i s i n h i b i t e d b y t h e d r u g F K506J V i r u sR e s20121651112-117D O I101016j v i r u s r e s2012020023 C a r b a j o-L o z o y a J M a-L a u e rY M a l e㊅s e v i'c M e ta l H u m a nc o r o n a v i r u sN L63r e p l i c a t i o n i sc y c l o p h i l i n A-de p e n d e n ta n di n h i b i t e d b y n o n-i mm u n o s u p p r e s s i v e c y c l o s p o r i n e A-d e r i v a t i v e s i n c l u d i n g a l i s p o r i v i r J V i r u sR e s201418444-53D O I101016j v i r u s r e s2014020104 T a n a k a Y S a t o Y S a s a k i T S u p p r e s s i o n o fc o r o n a v i r u sr e p l i c a t i o nb y c y c l o p h i l i n i n h i b i t o r s J V i r u s e s2013551250-1260D O I103390v50512505d eW i l d eA H Z e v e n h o v e n-D o b b eJ C v a nd e r M e e rY e t a lC y c l o s p o r i nA i n h i b i t s t h e r e p l i c a t i o n o f d i v e r s e c o r o n a v i r u s e sJ JG e nV i r o l201192P t112542-2548D O I101099v i r0034983-06 X u X C h e n P W a n g J e t a l E v o l u t i o n o f t h e n o v e lc o r o n a v i r u s f r o mt h eo n g o i n g W u h a no u t b r e a ka nd m o de l i n go f i t ss p i k e p r o t e i nf o rr i s ko fh u m a nt r a n s m i s s i o n J S c iC h i n aL i f eS c i2020633457-460D O I101007s11427-020-1637-57 B e n v e n u t oD G i o v a n e t t iM C i c c o z z iA e ta l T h e2019-n e wc o r o n a v i r u s e p ide m i c e v i d e n c ef o rv i r u se v o l u t i o n J J M e dV i r o l2020924455-459D O I101002j m v256888 L iG F a nY L a iY e t a l C o r o n a v i r u s i n f e c t i o n s a n d i mm u n er e s p o n s e s J J M e d V i r o l2020924424-432D O I101002j m v256859 H u a n g C W a n g Y L iX e ta l C l i n i c a l f e a t u r e so f p a t i e n t si n f e c t e dw i t h2019n o v e lc o r o n a v i r u s i n W u h a n C h i n a JL a n c e t202039510223497-506D O I101016S0140-67362030183-510中华医学会呼吸病学分会中国医师协会呼吸医师分会新型冠状病毒肺炎防治专家意见J O L中华结核和呼吸杂志2020432020-04-05h t t p r s y i i g l e c o m y u f a b i a o1187175h t m D O I103760c m a j c n112147-112147-20200321-00392网络预发表C h i n e s e T h o r a c i c S o c i e t y C h i n e s e A s s o c i a t i o n o f C h e s tP h y s i c i a n s G u i d e f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o fc o r o n a v i r u sd i se a s e2019J O L Z h o n g h u a J i eH eH eH uX iZ a Z h i2020432020-04-05h t t p r s y i i g l e c o my u f a b i a o1187175h t m D O I103760c m a j c n112147-112147-20200321-00392p u b l i s h e d o n l i n e a h e a d o f p r i n tA p r i l5202011 S a d a r a n g a n i S P E s t e sL L S t e c k e l b e r g J M N o n-a n t i-i n f e c t i v ee f f e c t s o f a n t i m i c r o b i a l s a n d t h e i r c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s ar e v i e w J M a y oC l i nP r o c2015901109-127D O I101016j m a y o c p20140900612 C h o iAM R y t e rS W L e v i n eB A u t o p h a g y i nh u m a nh e a l t ha n dd i s e a s e J N E n g l J M e d20133687651-662D O I101056N E J M r a120540613 R a c a n e l l iA C K i k k e r sS A C h o iAMK e ta l A u t o p h a g y a n di n f l a mm a t i o n i nc h r o n i cr e s p i r a t o r y d i s e a s e J A u t o p h a g y2018142221-232D O I101080155486272017138982314M a i e s eK T h e m e c h a n i s t i ct a r g e to fr a p a m y c i n m T O R n o v e l c o n s i d e r a t i o n sa sa na n t i v i r a l t r e a t m e n t J O L C u r r N e u r o v a s c R e s2*******-04-25h t t p w w we u r e k a s e l e c t c o m181324a r t i c l e D O I1021741567202617666200425205122p u b l i s h e d o n l i n e a h e a d o f p r i n tA p r i l25202015 F a g o n eP C i u r l e o R L o m b a r d o S D e ta l T r a n s c r i p t i o n a ll a n d s c a p eo f S A R S-C o V-2i n f e c t i o n d i s m a n t l e s p a t h o g e n i c p a t h w a y s a c t i v a t e db y t h ev i r u s p r o p o s e su n i q u es e x-s p e c i f i cd i f fe r e n c e sa n d p r e d i c t st a i l o r e d t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s JO L A u t o i mm u n R e v20202020-03-03h t t p s w w w s c i e n c e d i r e c t c o m s c i e n c e a r t i c l e p i i S1568997220301336v i a%3D i h u b D O I 10 1016j a u t r e v 2020 102571p u b l i s h e do n l i n e a h e a do f p r i n tM a y32020收稿日期2020-02-23㊃6101㊃国际呼吸杂志2020年7月第40卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2020,V o l.40,N o.13Copyright©博看网. 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