中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识
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一、前言
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi)作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史，目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要包括西罗莫司(sirolimus，SRL)和依维莫司(everolimus，EVL)，其他mTORi，如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是参与细胞内多个信号通路的重要物质，影响细胞生长、增殖、代谢、自噬、血管生成等诸多重要过程。mTORi进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12(FK binding protein-12，FKBP-12)结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶脱磷酸化而失活，从而抑制蛋白质的合成及细胞周期循环。因此，mTORi可抑制T淋巴细胞、B 淋巴细胞的增殖、分化及抗体的形成，同时也可抑制非免疫细胞(成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞)的增殖[1]。
mTORi可以作为肾移植受者的初始治疗药物，也可以作为其他治疗方案的转换药物。按照转换时间可将转换治疗分为早期转换(术后2～6个月)和晚期转换(术后6个月以后)；按照转换原因分为主动转换(pre-emptive/proactive)和被动转换(reactive)，主动转换用于避免可预期的钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitors，CNI)的不良反应或用于肿
瘤、病毒感染等高危人群，被动转换是指在CNI的不良反应出现后进行转换。
二、mTORi作为初始治疗药物
初始给药时，可以采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋糖皮质激素(glucocorticoid，GC)方案，其中慢撤除指CNI在4～6周内逐渐停药。研究证明，当SRL浓度达到8～12 μg/L，撤除或联合应用低剂量CNI 将减轻CNI肾毒性，并改善移植受者的肾功能，同时不增加排斥反应风险，有助于提高移植肾长期存活率。
建议1：免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时，应联合CNI类药物。
建议2：慎用于切口不易愈合的受者，包括体重指数(body mass index，BMI)>30 kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史或放疗史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。
建议3：避免用于因局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，FSGS)、膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN)等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者[2]。
建议4：初始治疗采用CNI(慢撤除或低剂量长期合用)＋SRL＋GC方案具有较好的临床疗效，且相对安全。
早期研究证明，相对于环孢素A(CsA)＋霉酚酸类(mycophenolic acid，MPA)＋GC方案，SRL＋MPA[或硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)]＋GC(CNI-free)方案能显著提高肾移植受者的肾小球滤过率(glomerular
filtration rate GFR)，同时不增加活检证实的急性排斥反应(biopsy-proven acute rejection，BPAR)发生率，也不降低移植肾存活率[3,4,5,6,7,8]。然而，之后的研究发现，以SRL为主的CNI-free方案不适合作为初始治疗方案：2007年的研究认为，相对于CNI方案，低剂量SRL方案在维护肾功能、移植物存活率和预防急性排斥反应上效果较差，且不良反应发生率增加。随后，2009年SYMPHONY研究、2011年ORION研究等[9,10,11,12]均证实了上述结果。
建议5：由于免疫抑制强度弱或不良反应发生风险高，不推荐CNI-free 方案作为肾移植受者的初始治疗方案。
建议6：目前较少将EVL用于初始治疗方案[13,14]，应谨慎使用EVL。
三、mTORi作为转换药物
mTORi作为转换药物既可用于移植后早期(术后2～6个月)，也可用于移植后晚期(术后6个月以后)。早期一般为主动转换，晚期一般为被动转换，但也存在主动转换的情况。无论主动转换还是被动转换都是为了减轻免疫因素(如肿瘤、病毒感染)或非免疫因素(如移植肾功能减退、心血管不良事件)等引起的并发症。
建议7：由于mTORi与CNI类药物和MPA类药物存在相互作用，在转换初期，应加强血药浓度监测。当mTORi与MPA合用时，感染、白细胞减少、贫血等不良反应更为常见。
建议8：对于BMI>30 kg/m2、糖尿病、近期内进行较大手术、移植肾功能恢复延迟(delayed graft function，DGF)者，在保证切口愈合、GFR>40 ml/min等条件下，应至少在移植4～6个月以后再进行转换。
建议9：以下情况不宜在转换方案中应用mTORi：(1)尿蛋白>500 mg/d；(2)移植术后3个月内发生急性排斥反应；(3)急性排斥反应的病理诊断为Banff 2A；(4)难以纠正的血脂异常[15]。
(一)早期转换(early conversion)
早期转换通常为主动转换，少有被动转换，所以此节主要探讨早期主动转换策略。主动转换主要有以下优势：
1．降低移植受者肾功能损害：
免疫抑制剂可以引起移植肾功能损害，其中CNI为主要因素[16]，大量研究证明，由CNI转换为mTORi可以改善移植肾功能。
2．降低肿瘤发生率：
肿瘤是引起移植受者长期存活率下降甚至死亡的重要原因。Kauffman 等[17]比较了移植术后肿瘤的发生率(皮肤肿瘤＋实体瘤)，在33 249例肾移植受者中，mTORi＋CNI组的非皮肤实体瘤发生率为0.6%，而单纯应用CNI组(CsA或他克莫司)的肿瘤发生率约为前者的2倍(1.81%，P<0.01)。
3．降低高血压等心血管风险：
心血管疾病是肾移植受者带移植肾功能死亡的主要原因，降低心血管的风险有助于受者的长期存活。在一项36个月的研究中，用SRL替换CsA(保留GC)，受者的动脉压明显降低，GFR、移植物的存活率也明显优于CNI组。
建议10：主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病
