MTOR抑制剂的研究进展

mTOR 抑制剂的三维定量构效关系研究毛黎静;晓荣;舒茂【期刊名称】《重庆理工大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2016(030)003【摘要】针对29个苯并氮氧杂环类 mTOR 抑制剂，运用比较分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）这两种经典的3D- QSAR 方法，分别建立相应的模型，并对其进行结构和活性关系的分析。

结果显示：CoMFA 模型和 CoMSIA 模型的交叉验证系数 q2分别为0.674和0.782，相关系数 r2分别为0.995和0.932。

这两种模型都显示出了较好的预测性和稳定性，其三维等势图也证实了 mTOR 抑制剂结构和活性关系，可为设计研究更加有效的mTOR抑制剂提供理论基础。

【总页数】6页(P74-79)【作者】毛黎静;晓荣;舒茂【作者单位】江苏九旭药业有限公司，江苏徐州 221200;重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400054;重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400054【正文语种】中文【中图分类】TQ464【相关文献】1.mTOR抑制剂的三维定量构效关系研究 [J], 毛黎静;文晓荣;舒茂;2.PI3K/AKT/mTOR信号通路及PI3K/mTOR双重抑制剂在胃癌中的研究进展 [J],江孝蓉;王正根3.PI3K/Akt/mTOR信号通路及mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展 [J], 宿恒川;孙福康4.mTOR抑制剂通过mTOR通路介导胰腺癌顺铂耐药的机制研究 [J], 朱小长; 陶连元; 杜瀛瀛; 时云5.咪唑[1,2-b]哒嗪类mTOR抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究 [J], 王小平;张静;陈成龙;毛蓓蓓因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

抑制自噬增加 PI3K／AKT／mTOR 信号通路抑制剂引起的胃癌细胞死亡斯庆图娜拉;刘磊【摘要】目的：为了研究3-MA 是否可能增强胃癌细胞对 PI3K／mTOR 抑制剂NVP-BEZ235的敏感性。

方法以胃癌 SNU16细胞系为研究对象，SNU16细胞用不同浓度的 NVP-BEZ235（10 nM、20 nM 和50 nM）处理24 h。

实验分为四组：Control 组，20 nM NVP-BEZ235组，5 mM 3-MA 组，20 nM NVP-BEZ235联合5mM 3-MA 组。

MTT 法用来检测不同组内细胞的生存率，Western blotting 用来检测 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 的表达水平。

结果MTT 结果表明 NVP-BEZ235能抑制 SNU16细胞的增殖，3-MA 增强了NVP-BEZ235对 SNU16细胞的增殖抑制作用。

Western blotting 结果表明NVP-BEZ235增加了 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 的表达，而 NVP-BEZ235联合3-MA 会进一步诱导 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 蛋白的表达。

结论3-MA 通过抑制自噬增加了 SNU16细胞对 NVP-BEZ235的敏感性。

%Objective To study whether 3-MA can enhance the sensitivity of inhibitor NVP-BEZ235 to gastric canc-er cell.Methods SNU16 cells were treated by different coneentrations of NVP-BEZ235(10 nM,20 nM and 50 nM)for 24 h.Next,SNU16 cells were divided into four groups:Control group,20 nM NVP-BEZ235 group,5 mM 3-MA group, 20 nM NVP-BEZ235 combined with 5 mM 3-MA group.MTT assay was used to examine the proliferation inhibition of SNU16 cells.Western blotting was used to detect a change in protein level of Cleaved Caspase-3 and CytochromeC.Re-sults MTT assay showed that growth inhibition rates among thegroups with different levels of NVP-BEZ235 was sta-tistically significant.NVP-BEZ235 combined with 3-MA enhanced the inhibition ratio of cell compared with NVP-BEZ235 group.Western blotting showed that Cleaved Caspase-3 and Cytochrome C were increased in cells following treated with NVP-BEZ235,and then 3-MA enhanced the expression of these proteins induced by NVP-BEZ235.Conclu-sion 3-MA sensitized SNU16 cells to NVP-BEZ235 by inhibition of auto-phagy.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】4页(P1457-1460)【关键词】胃癌;自噬;NVP-BEZ235;凋亡【作者】斯庆图娜拉;刘磊【作者单位】鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000;鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000【正文语种】中文【中图分类】R735.2尽管最近几年胃癌的发病率有所下降，但胃癌在我国恶性肿瘤中仍高居第一位。

mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究马铎;闫斌;于跃利【摘要】mTOR信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。

癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor途径的活动水平。

PI3K-Akt-mTOR信号通路包含许多信号蛋白,包括Ras,PTEN,PIP,PI3K,AKTand mTOR。

作为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。

重要的是PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌症细胞的生长,增殖,以及生存有重要的作用,在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌,卵巢癌和胰腺癌等。

因此开发PI3K抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长,也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。

由于这条信号通路重要,已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。

【期刊名称】《世界复合医学》【年(卷),期】2017(003)004【总页数】4页(P92-94)【关键词】mTOR;4EBP1;S6K1;乳腺癌【作者】马铎;闫斌;于跃利【作者单位】包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是世界范围内女性癌症患者死亡的主要原因，女性癌症患者的死亡率为14%[1]。

虽然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一步提高，然而乳腺癌的5年生存率仍然很低。

新的乳腺癌信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率[2]。

最近的研究发现,PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用[3-4]。

mTOR信号通路的异常激活和许多类型的恶性肿瘤密切相关，其中70%的乳腺癌出现mTOR信号通路的异常激活。

肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，目前已被广泛应用于许多不同类型的肿瘤治疗中。

它通过阻断肿瘤生长所需的血管形成，从而抑制肿瘤生长和传播。

抗血管生成治疗通常通过两种方式来实现。

第一种是使用抗血管生成因子（VEGF）抑制剂，这些药物可以直接抑制VEGF的产生和活性，从而阻断血管生成。

第二种方法是使用抗VEGF受体药物，这些药物可以阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制血管生成。

此外，还有一些其他类型的药物可抑制血管生成，如多种酪氨酸激酶（TKI）、mTOR抑制剂等。

在抗血管生成治疗中，目前最常用的药物是单抗。

例如，贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种抗VEGF单抗，已被批准用于治疗结直肠癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多种肿瘤。

索拉非尼（sorafenib）和培唑帕尼（pazopanib）等多种TKI也被用于肝癌、肾癌和甲状腺癌等多种肿瘤的治疗。

抗血管生成治疗已被证明对许多不同类型的肿瘤具有显著的治疗效果。

例如，在乳腺癌的治疗中，贝伐珠单抗可以显著延长患者的无进展生存期，提高患者的生存率。

在肝癌的治疗中，多个研究显示，索拉非尼可以延长患者的生存期和无进展生存期，减少肿瘤的进展。

在肺癌的治疗中，贝伐珠单抗与化疗联合治疗可以显著延长患者的生存期。

尽管抗血管生成治疗已经成为临床肿瘤治疗中的重要手段，但它仍然存在一些局限性和挑战。

例如，有些病人可能对抗血管生成治疗不敏感，或者会在治疗后出现耐药性。

此外，抗血管生成治疗还可能引发一些副作用，如增加心血管疾病、蛋白尿和出血等风险。

因此，需要进一步探索新的抗血管生成治疗方法，如与免疫治疗的联合使用、与其他靶向药物的联合使用等，以提高治疗效果和降低不良反应。

此外，还需要进一步研究抗血管生成治疗的机制和影响因素，以优化治疗方案和个性化治疗。

总体而言，抗血管生成治疗在肿瘤治疗中具有巨大的潜力和前景。

mTOR经HIF--1α调控脑胶质瘤血管生成拟态的机
制研究的开题报告
题目： mTOR经HIF-1α调控脑胶质瘤血管生成拟态的机制研究
摘要：脑胶质瘤是一种严重威胁患者生命的恶性肿瘤，其血管生成是其生长和转移的关键步骤。

mTOR信号通路已被证明参与脑胶质瘤血管生成，而HIF-1α是这一过程中的主要转录因子。

本研究旨在探究mTOR信号通路经HIF-1α的调节作用对脑胶质瘤血管生成的影响以及其机制。

方法：使用小鼠脑胶质瘤模型进行实验，在控制不同条件（如mTOR抑制剂、HIF-1α过表达）下，观察其对脑胶质瘤血管生成和肿瘤生长的影响，同时对其参与调节的基因和蛋白质进行分析和验证。

预期结果：预计结果将展示mTOR信号通路经HIF-1α对脑胶质瘤血管生成的调控作用，揭示其分子机制，为治疗和预防脑胶质瘤提供新的靶向方法。

研究意义：脑胶质瘤是当前难以治愈的肿瘤之一，其血管生成是其生长和恶性转移的关键步骤。

本研究研究mTOR信号通路在脑胶质瘤血管生成中的调控作用，将为治疗和预防脑胶质瘤提供新的靶向方法。

同时，研究将为深入了解mTOR信号通路和HIF-1α对血管生成的作用机制提供新的思路和实验方法。

首次芳香化酶抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者在来曲唑中添加坦罗莫司作为一线疗法不会改善无进展生存期（J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):195-202.）题目：来曲唑联合口服坦罗莫司作为一线内分泌疗法治疗绝经后妇女局部晚期或转移乳腺癌的随机III期安慰剂对照实验（Randomized Phase IIIPlacebo-Controlled Trial of Letrozole Plus Oral Temsirolimus AsFirst-Line Endocrine Therapy in Postmenopausal Women With Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer）目的近期数据表明，晚期乳腺癌患者经非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗后，出现疾病复发/进展时使用依维莫司联合依西美坦可改善无进展生存（PFS）的情况。

我们报告哺乳动物雷帕霉素靶向（mTOR）抑制剂坦罗莫司联合来曲唑治疗首次进行芳香化酶抑制剂患者的综合临床结果。

患者和方法：该III期随机安慰剂对照试验在1112名首次进行芳香化酶抑制剂治疗，荷尔蒙受体阳性的患者中进行，评价一线治疗每天口服2.5毫克来曲唑/每天30毫克坦罗莫司（每2周5天）与来曲唑/安慰剂对比的疗效/安全性。

独立数据监测委员会由于第二次预先计划的中期分析结果无疗效而建议而终止研究（382无进展生存事件）。

结果：患者基线平衡（平均年龄63岁，10%III期，40%接受辅助内分泌治疗）。

使用来曲唑/坦罗莫司的患者发生更多的3到4级事件（37%和24%)。

无进展生存期的主要终点无整体改善（平均，9个月；危害比[HR]0.90；95%置信区间0.76—1.07；P=0.25），使用辅助内分泌治疗的40%的子集群体也无整体改善。

一个探索性分析表明年龄</=65岁的患者使用来曲唑/坦罗莫司更易获得无进展生存事件的改善（9.0个月相对于5.6个月；危害比0.75；95%置信区间0.60—0.93；P=0.009），使用亚组治疗效果模式点方法学分别对5个月无进展生存探索性分析进行检查（P=0.003）。

雷帕霉素在延缓衰老及老年相关性疾病中的研究进展任月英;吴文【摘要】随着生物学家对雷帕霉素(西罗莫司)靶蛋白(target of rapamycin,TOR)研究的深入,发现雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的活性影响细胞的生长、增殖、蛋白质合成和细胞自噬,从而延长了无脊椎动物和哺乳动物的生命周期,并预防和延缓了老年相关性疾病的发生.本文对雷帕霉素在延缓衰老及预防老年相关性疾病中的研究进展进行综述.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2014(039)009【总页数】6页(P715-720)【关键词】雷帕霉素;mTOR;长寿;衰老;神经变性疾病【作者】任月英;吴文【作者单位】杭州华东医药集团新药研究院有限公司,杭州310012;杭州华东医药集团新药研究院有限公司,杭州310012【正文语种】中文【中图分类】R979.5生物体的衰老是一个非常复杂的过程。

随着年龄的增长，生物体内各种分子、细胞、组织以及器官的损伤会不断的积累，从而逐渐丧失功能，并最终导致疾病和死亡。

近年来，延缓衰老以及延长人类健康寿命已成为生物学研究的热点，尤其对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂的相关研究较为突出。

mTOR抑制剂的研究起源于70年代智利拉帕努伊岛土壤样本中发现的一种新的抗菌活性物质，它是从吸水链霉菌中分离而得，命名为雷帕霉素(rapamycin，结构式见图1)，又名西罗莫司(sirolimus)，为大环内酯类化合物，现主要用于肾移植的抗排异治疗[1-2]。

发现雷帕霉素对酵母和人类细胞的增殖都有抑制作用后，研究人员意识到这两个物种肯定存在某种相同的生长调控基因，1991年在对芽殖酵母的端粒研究中，找到了两个古老的生长调控基因，分别命名为TOR1和TOR2，并认为TOR1和TOR2是雷帕霉素生长抑制作用的遗传介质。

mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化共3篇mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化1mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化细胞分化是生命体系中不可或缺的过程之一。

在分化过程中，干细胞不断分化成为各种细胞类型，从而构建完整的组织和器官系统。

在多细胞生物中，细胞分化过程具有极其重要的意义。

然而，其背后的分子机制还有很多待探索的问题。

目前，研究人员已经发现，mTOR信号通路和Notch信号途径在调节细胞分化过程中起到关键作用。

mTOR信号通路是一种对营养、能量状态、生长因子等信号进行感知和调节的主要途径。

而Notch信号则是起源于果蝇和线虫的一种高度保守的信号系统，其在哺乳动物体内广泛存在。

Notch信号途径通过细胞间直接的相互作用来调节细胞命运的决定和细胞分化的进程。

这两个信号通路在多个进程中相互联系并作用，调节细胞分化的方式及机制也更加复杂。

研究发现，mTOR信号通路可影响Notch信号途径的激活程度，从而影响细胞分化的进程。

在哺乳动物中，mTOR抑制剂的使用会促进Notch信号途径的活化，即促进细胞分化。

而mTOR激活则会抑制Notch信号途径，即抑制细胞分化。

这样的相互作用说明了mTOR和Notch两个信号通路在细胞分化中的紧密联系。

具体来说，mTOR信号通过调节蛋白合成和细胞代谢等多个路径来影响Notch信号的激活。

当mTOR被抑制时，会抑制细胞自我更新能力，促进细胞分化进程。

此外，mTOR信号通路调控了细胞周期的进展，影响细胞准备进入分化程序的时间点。

这一发现为探索细胞分化的机理提供了新的思路，并为基于mTOR信号调控细胞分化的新策略提供了理论依据。

总体而言，mTOR信号通路和Notch信号途径在细胞分化中扮演着重要而独特的角色。

相互联系和作用的两个信号通路相互调节，调控着细胞命运的决定和细胞分化进程。

在今后的研究中，进一步探索这两个信号通路的相互作用，有望帮助我们更好地理解细胞分化的机理，并为治疗一系列疾病提供新的方向和策略细胞分化是复杂的生物学进程，需要多个信号通路的相互作用和调控。