COX-2抑制剂对乳腺癌放射增敏作用的实验研究

文章编号　：１００４－０３７４（２００８）０1－0081－05ＣＯＸ－２及其抑制剂在肿瘤防治中的作用向　阳１，孙　敏１，王和勇２＊（１西南大学生命科学学院，重庆　４００７１５；２　同济大学附属上海市肺科医院，上海　２００４３３）摘　要：环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，　ＣＯＸ）是前列腺素合成途径中主要的限速酶之一，参与炎症、发热、出凝血等病理生理过程。

ＣＯＸ－２在肿瘤发生发展、转移、凋亡抑制及促进肿瘤血管生成等方面发挥重要作用，已成为肿瘤防治的一个新靶点；ＣＯＸ－２及其抑制剂在肿瘤预防、放疗、化疗、生物疗法中具有广阔应用前景。

本文就ＣＯＸ－２及其抑制剂在肿瘤防治中的进展作一详细综述。

关键词：ＣＯＸ－２；抑制剂；肿瘤预防；肿瘤治疗中图分类号：Ｑ５５４．６；　Ｒ７３０．１ 文献标识码：ＡThe function of COX-2 and it’s inhibitorsin tumor prevention and treatmentXIANG Yang1, SUN Min1, W ANG He-yong2*(1 School of Life Science, Southwest University, Chongqing 400715, China;2 Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai 200433, China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｒａｔｅ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ｗｈｉｃｈ　ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ　ｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，　ｆｅｖｅｒ，　ｈｅｍｏｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｏ　ｏｎ．　ＣＯＸ－２　ｐｌａｙｓ　ａ　ｖｉｔａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．　Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，　ＣＯＸ－２　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｎｅｗ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．　ＣＯＸ－２ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｈａｖｅ　ａ　ｂｒｏａｄ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｒｅｃｅｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ＣＯＸ－２　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄ：　ＣＯＸ－２；　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ环氧化物酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）又称前列腺素类过氧化物合成酶，是催化花生四烯酸转化为前列腺素类物质的限速酶。

选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展作者：郝兴刘建生陈博艺张宝明来源：《中国现代医生》2016年第34期[摘要] 近年来，国内外大量研究表明环氧合酶-2（COX-2）在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达，其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系。

抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用。

塞来昔布（Celecoxib）是一种选择性COX-2的抑制剂，目前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚不完全明确。

本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述。

[关键词] COX-2；塞来昔布；凋亡；转移[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）34-0157-04Reviews the recent progress in anti-tumor mechanism of selective COX-2 inhibitors celecoxib HAO Xing1 LIU Jiansheng2 CHEN Boyi1 ZHANG Baoming11.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China；2.Department of Genenal Surgery，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000， China[Abstract] In recent years， many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells， such as lung cancer， breast cancer， malignant tumor of digestive tract， prostatic cancer， etc. It is closely related to the occurrence， development and metastasis of tumors. By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors， some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells， but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper，recent reports about anti-tumor mechanism of celecoxib are reviewed.[Key words] COX-2； Celecoxib； Apoptosis； Metastasis目前为止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶（cyclooxygenase，COX）与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。

COX2-PGE2调节肿瘤的发生和发展机制研究进展张翅腾;王毅【摘要】前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是体内的一种花生四烯酸代谢产物,它与机体的发热、炎症反应和细胞生长及分化等生理活动密切相关.环氧化酶2(Cyclooxygenase 2,COX2)是PGE2合成的主要限速酶,主要在细胞因子、生长因子等促炎症因素作用下产生.近年来的一些研究发现COX2-PGE2信号通路与多种类型的肿瘤细胞的增殖和转移有关,然而,其具体机制尚未完全清楚,目前的研究提示其在不同的肿瘤细胞中可能具有不同的作用机制.针对COX2-PGE2通路调节肿瘤细胞生长的机制的研究对深入了解肿瘤的发生和发展具有重要的意义,并有望为抗肿瘤药物的研发提供一个新靶点.【期刊名称】《西南军医》【年(卷),期】2018(020)001【总页数】4页(P50-53)【关键词】前列腺素E2;肿瘤;环氧合酶2【作者】张翅腾;王毅【作者单位】421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科;421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R73.34恶性肿瘤是21世纪威胁人类健康最重要的因素之一，每年至少有800万人死于恶性肿瘤。

预计在下一个20年内，全球每年新发癌症病例数将由2012年的1400万上升到2200万。

正因如此，恶性肿瘤的发生与治疗也成为了本世纪医学研究最热门的课题之一。

随着肿瘤发病机制研究的深入以及临床治疗方案的不断改进，人类已经在肿瘤的预防和治疗方面取得了很大的进步。

但是目前临床普遍应用的肿瘤治疗方案，包括各类手术切除、放疗和/或化疗等的疗效都在很大程度上依赖肿瘤的早期诊断。

然而，在实际临床工作中，大多数癌症患者就诊时已经处于肿瘤的中晚期，目前所用的常规治疗方案只能维持较短的生存期限(一般小于5年)。

因此，我们迫切的需要进一步明确肿瘤发生及发展的相关机制，并研发出更为有效的抗肿瘤药物。

华中科技大学同济躁学皖硕士学位论文选择性ＣＯＸ一２抑制剂的体外放射增敏作用及机制研究华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心研究生徐姣珍导师于世英教授摘要目的研究选择性ＣＯＸ．２抑制剂塞来昔布对宫颈癌Ｈｅｌａ细胞的体外放射增敏作用，并探讨其放射增敏机制。

方法将富颈癌Ｈｅｌａ细胞分为４组：（１）空白对照组：不行塞来昔布和放射线干预；（２）单纯放疗组：分别予２、４、６和８Ｇｙ６ＭＶＸ线照射；（３）单纯塞来昔布组：塞来昔布２０９ｍｏｌ／Ｌ或４０Ｉ＿ｔｍｏｌ／Ｌ作用７２ｈ；（４）塞来昔布＋放疗组：塞来昔布２０９ｍｏｌ／Ｌ或４０９ｍｏｌ／Ｌ作用７２ｈ后分别予２、４、６和８Ｇｙ６ＭＶＸ线照射。

对４组宫颈癌Ｈｅｌａ细胞进行集落形成实验，计算放射增敏比（ＳＥＲｓＦ２）。

ＳＥＫｓＦ２是照射剂量为２Ｇｙ时单纯放疗组存活分数（ＳＦ）和塞来昔布＋放疗组ＳＦ的比值。

其中，塞来昔布＋放疗组所得到的数据校正塞来昔布产生的细胞毒性。

塞来昔布作用于Ｈｅｌａ细胞７２ｈ后，ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ检测塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞ＣＯＸ．２蛋白含量的影响，流式细胞仪测定细胞周期变化。

单纯放疗组和塞来昔布＋放疗组Ｈｅｌａ细胞接受２Ｇｙ或６Ｇｙ射线照射后２４ｈ，流式细胞仪测定细胞凋亡率。

结果１．塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞放射敏感性的影响：多靶单击模型拟合存活曲线后，可得出单纯放疗组Ｈｅｌａ细胞Ｄｏ值为１．６１士０．０５，Ｄｑ值为１．７６士０．１８，ＳＦ２为Ｏ．６４士０．０４。

照射前用２０９ｍｏｌ／Ｌ塞来昔布作用细胞７２ｈ后可观察到放射增敏效应，其放射增敏比ＳＥＲＤｏ、ＳＥＲＤｑ和ＳＥＲｓＦ２分别是１．１４士Ｏ．０６、１．１９士０．０５、１．２１士０．０４。

当浓度增加到４０９ｍｏｌ／Ｌ时，ＳＥＲＤ０、ＳＥＲＤｎ和ＳＥＲｓＦ２分别增至１．５１士Ｏ．１３、２．０８士０．０８、２．２６Ｍ．１２ａ２．塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞ＣＯＸ一２蛋白含量的影响：单纯塞来昔布组（２０ｌｒｔｍｏｌ／Ｌ和４０９ｍｏＩ／Ｌ）ＣＯＸ．２蛋白吸光度值分别为３８６士１６和３９２士２２，空白对照组为４１５士１３。

COX-2抑制剂对PC-3细胞的放射增敏作用研究宋轶鹏;臧茹琨;马金波【期刊名称】《中国老年保健医学》【年(卷),期】2011(009)006【摘要】目的应用选择性环氧合酶-2(COX -2)抑制剂NS - 398作用于胰腺癌细胞株PC-3,观察其放射增敏作用,并对其可能增敏机制进行初步探讨.方法体外培养胰腺癌细胞株PC-3；以流式细胞术(FCM)单抗标记技术检测PC-3细胞的COX -2表达水平；以MTT实验检测细胞增殖抑制情况及NS - 398对细胞放射敏感性的影响；以FCM分析细胞周期变化,以RT-PCR分析细胞周期相关蛋白P21表达变化.结果 FCM显示PC -3细胞存在COX -2的异常高表达；MTT实验显示NS - 398可显著增强PC -3细胞的放射敏感性；FCM显示NS - 398联合放射组G0-G1期比率上调；RT -PCR显示NS - 398联合放射组细胞内P21 mRNA表达上调.结论选择性COX -2抑制剂NS - 398可增强胰腺癌细胞PC-3的放射敏感性,其机制可能与上调P21 mRNA表达,进而诱导细胞周期阻滞于G0 -G1期相关.【总页数】4页(P18-21)【作者】宋轶鹏;臧茹琨;马金波【作者单位】青岛大学附属烟台毓璜顶医院放疗科 264000;青岛大学附属烟台毓璜顶医院放疗科 264000;青岛大学附属烟台毓璜顶医院放疗科 264000【正文语种】中文【相关文献】1.选择性COX-2抑制剂NS398对前列腺癌PC-3细胞增殖与凋亡的影响 [J], 王功成;浦金贤;丁翔2.IGF －1R 抑制剂 OSI －906对鼻咽癌细胞 SUNE －1放射增敏作用的研究 [J], 赵明;王喆;王福光;鞠再双;刘庆平;曾常茜;王若雨3.Cox-2抑制剂celebrex对胰腺癌PC-3细胞系VEGF表达的影响 [J], 谢传高;王兴鹏;董育玮;杜勤;蔡建庭;钱可大4.Cox-2抑制剂Celecoxib放射治疗增敏作用的临床观察 [J], 张福正;邹勤舟;赵涤非;赵于天;贺蓓娃;周乐源;楚建军5.COX-2抑制剂对乳腺癌放射增敏作用的实验研究 [J], 刘方欣;李晓愚;任庆兰;李少林因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

放射增敏机制的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】放射增敏肿瘤目前约有70%的肿瘤需要进行放射治疗，但大多数肿瘤都存在一定的放射抗拒性，即便在精确放疗占主导地位的今天，临床上放疗野内复发的情况依旧存在。

因此放射增敏剂成为了近年来的研究热点，而放射增敏机制的研究因其能为增敏剂的临床应用和新药的研制和开发提供理论依据而备受关注。

现将放射增敏机制的相关研究进展综述如下。

1 通过增加射线对肿瘤细胞的原发性损伤发挥增敏作用电离辐射可引起DNA蛋白质交联、DNA单链断裂(SSB)、DNA双链断裂(DSB)、碱基的破坏或脱落等损伤。

其中DSB是最重要的致死性损伤。

增加靶细胞受到电离辐射引起的原发性损伤，OwenTaverna ［1］等发现5碘2脱氧尿苷酸(Idurd)与DNA结合抑制DNA碱基切除修复，诱导DNA单链断裂，同时增加DNA双链断裂［2］。

有研究显示通过对组织照射后双链断裂修复的检测来预测放射敏感性［3］。

1963年Adams提出的“亲电子理论”，认为硝基咪唑类化合物使受放射损伤的靶分子自由基因不能重新获得电子而影响修复，随后，具有高电子亲和力的乏氧细胞增敏剂成为研究热点，经过化学结构改造后的第2代亲电子增敏剂有依他硝唑(etanidazole，ETA)［4，5］，沙纳唑(san～ole，AK2123)［6］及尼莫唑［7］，其中沙纳唑在不增加正常组织毒性的情况下明显提高Ⅲ期宫颈癌的放射敏感性［8］。

尼莫唑与连续高选择性放疗联合治疗头颈部肿瘤，不增加正常组织的急性放射反应，获得较好的临床近期疗效［9］。

20世纪90年代国产硝基咪唑类新药-甘氨双唑钠在国内的大量临床研究被证实对鼻咽癌等多种实体肿瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用［10］。

2 通过减弱肿瘤细胞放射后亚致死性损伤与潜在致死性损伤修复能力发挥增敏作用DNA损伤的修复途径有：（1）错配修复，主要是修复复制过程中产生的错误；（2）碱基切除修复，主要是修复一些自发和x射线、紫外线(uV)及烷化剂引起的碱基损伤；（3）核酸切除修复，主要作用是识别和修复紫外线导致的DNA损伤；（4）甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，可直接将DNA上的甲基去除；（5）双链断裂修复，修复如电离辐射等因素引起的DNA损伤。

塞来昔布对非小细胞肺癌放疗的增敏作用李丽萍;余志高;李小菊;鲁文静【摘要】Objective To investigate the effect of Celecoxib on sensitization of radiotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods Clinical data of 90 patients with NSCLC treated during May 2012 and October 2013 was retrospectively analyzed,and the patients were divided into study group (n =44) and control group (n =46).Control group received concurrent radiochemotherapy,and study group was added with Celecoxib orally on the basis of concurrent radiochemotherapy.In two groups,the clinical curative and incidence rate of adverse reactions were observed;Karnofsky performance status (kps) scores before and after treatment,and survival rate within 2 years after treatment were compared.Results Values of total effective rate,1-year and 2-years survival rates in study group were significantly higher than those in control group (P ＜ 0.05).There was no significant difference in incidence rate of adverse reactions between the two groups (P ＞ 0.05).After six cycles of treatment,kps scores were significantly higher than those before treatment in two groups,and the score in study group was higher than that in control group (P ＜0.05).Conclusion Concurrent radiochemotherapy combined with oral Celecoxib can effectively increase the radiosensitivity,and it can also improve clinical curative effect and prolong survival time of patients with NSCLC.%目的探讨塞来昔布对非小细胞肺癌(NSCLC)放疗增敏作用的影响.方法回顾性分析2012年5月-2013年10月收治的NSCLC患者90例,按治疗方法分为研究组44例和对照组46例,对照组予以同步放化疗方案,研究组在对照组基础上给予塞来昔布口服,观察2组临床疗效、不良反应发生情况,比较治疗前后KPS评分及治疗后2年内生存情况.结果研究组治疗总有效率及1年、2年生存率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).2组严重不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05).治疗6个周期后,2组KPS评分较治疗前提高,且研究组高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论同步放化疗同时联合塞来昔布口服能有效增加NSCLC患者放疗敏感性,可提高临床疗效、延长患者生存时间.【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2017(029)001【总页数】4页(P40-42,46)【关键词】癌,非小细胞肺;塞来昔布;放化疗;辐射增敏药【作者】李丽萍;余志高;李小菊;鲁文静【作者单位】433000湖北仙桃,仙桃市第一人民医院肿瘤科;433000湖北仙桃,仙桃市第一人民医院肿瘤科;433000湖北仙桃,仙桃市第一人民医院肿瘤科;433000湖北仙桃,仙桃市第一人民医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R730.26肿瘤基础与临床非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的常见类型之一，约占肺癌患者的80%以上，早期症状存在一定隐匿性，临床诊断较困难，使大部分患者确诊时病情已经发展至中晚期阶段[1-5]，5年生存率较低，严重威胁患者生命。

塞来昔布对肿瘤放射治疗的增敏作用摘要】目的：观察塞来昔布对肿瘤放射治疗的增敏作用。

方法：随机收集本院收治的92例肿瘤患者，分试验组、对照组，每组样本容量46例。

对照组采纳单纯放射治疗，试验组以对照组为基础，采纳塞来昔布辅助治疗。

结果：与对照组治疗效果比较，试验组较高，P<0.05，具统计学差异；两组不良反应发生率不具统计学差异，P>0.05。

结论：在肿瘤放射治疗中采纳塞来昔布，具有显著增敏作用，效果确切，值得借鉴。

【关键词】塞来昔布；肿瘤；放射；增敏作用【中图分类号】R730.55 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0031-02The sensitizing effect of celecoxib on tumor radiotherapyHuang Yonghui.Oncology department of longchang people's hospital,longchang city,642150,China 【Abstract】Objective To observe the sensitization effect of celecoxib on tumor radiotherapy.Methods A total of 92 patients with tumor were collected and treated in this hospital,and 46 cases were divided into experimental group and control group.In the control group,simple radiotherapy was adopted,and the experimental group was based on the control group.Results Compared with the control group,the experimental group was higher and P<0.05,with statistical difference.There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups,P BBB 00.05.Conclusion It is worth learning to adopt celecoxib in the radiotherapy of tumor.【Key words】Celecoxib;Tumor;Radiation;Sensitization effect大部分恶性肿瘤患者均要采取放射治疗，由于肿瘤细胞自身不同的敏感性，放射治疗的敏感性也有所不同，因此选择一种有效、安全的增敏剂，提高肿瘤患者放射治疗效果，成为当前临床关注的重点。

cox2基因COX-2基因，全名为环氧合酶-2基因，是编码环氧合酶-2的基因。

环氧合酶-2是一种酶，参与到炎症和疼痛的产生过程中，同时也具有一定的生理作用。

COX-2基因由13号染色体上位置为q14.2-q21.1的区域编码。

COX-2基因与许多人类疾病的发生发展有关联，特别是癌症、阿尔茨海默病、炎症性疾病等。

其调控方式复杂，与环境、生活方式等多种因素相关。

以下分别从以下几个方面来介绍COX-2基因：1. COX-2基因在癌症发生中的作用：COX-2基因与许多癌症的发生有关。

目前已经发现COX-2基因可以通过多条途径促进肿瘤细胞的生长和转移。

COX-2在肿瘤发生、进展和预后中的作用不仅仅是因为它调控了炎症过程，更重要的是其可通过多种途径影响癌细胞的生长、凋亡和转移。

COX-2基因的表达一旦增强，就会促进细胞增殖、抵御凋亡信号、促进血管生成、协调免疫失调和改变非编码RNA的表达等多种生物学响应。

大量研究显示，在肿瘤组织及周围组织中COX-2的表达水平普遍获得提高。

COX-2的过度表达可促进癌细胞的生长，凋亡和转移，并增加血管生成和炎症反应，进而影响肿瘤的进展和预后。

近年来，大量的实验结果显示，通过抑制COX-2基因，可以抑制癌细胞的生长，消除癌细胞免疫逃逸和降低转移风险。

2. COX-2基因在阿尔茨海默病发生中的作用：COX-2基因在阿尔茨海默病的发生中也扮演着重要的角色。

阿尔茨海默病可以引起大量神经元的迅速死亡和脑部功能的严重衰退。

COX-2基因的表达增加可以促进炎症反应，增加脑部内的氧化应激水平，引发神经元死亡和神经胶质细胞活性的改变，并加速病情的恶化。

因此，抑制COX-2基因在阿尔茨海默病发生发展中的作用，可以有效地延缓病情进展，减轻临床症状，并对维护患者的认知功能和生活质量产生显著的保护作用。

3. COX-2基因在炎症性疾病中的作用：COX-2基因的表达在发炎反应中也扮演着非常重要的角色。