模式识别受体及其信号转导机
制的研究进展
安华章
第二军医大学免疫学教研室
医学免疫学国家重点实验室
免疫识别--免疫反应发生发展的基础
“自我”
（self）
“非我”(nonself)
免疫应答immune response
免疫耐受
immune tolerance)
机体防御系统系统的组成
Turvey SE. et al. J Allergy Clin Immunol. Feb 2010; 125(2 Suppl 2): S24–S32
固有免疫研究起始于19世纪后叶
吞噬细胞（1883）Metchnikoff E
开创了固有免疫研究先河, 获1908诺贝尔奖
炎症的发生起始于固有免疫细胞对病原的识别
固有免疫细胞的活化促进获得性免疫反应的
发生
Akira S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. Apr 2009; 85(4): 143–156
7
抗原提呈细胞调节获得性免疫反应的类型
Anne Cooke. Rev Diabet Stud. 2006 Summer;3(2):72-75
免疫细胞如何识别并区分不同种类病原体并发生适当的免疫反应?
Pattern recognition
非克隆性表达的PRR识别不同种类的
PAMP，诱导不同类型的细胞因子产生
Ruslan Medzhitov and Charles A Janeway Jr
Current Opinion in Immunology 1997, 9:4-9
•“病原相关分子模式”（pathogen associated molecular pattern，PAMP）：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒RNA/DNA
•“模式识别受体” (pattern-recognition receptors，PRR)是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布的分子，可识别一种或多种PAMP或DAMP并活化免疫细胞、介导固有免疫反应。
（法）
（美）
首次发现Toll 在固有免疫中的作用
首次发现TLR 识别病原相关模式 (LPS)并诱导炎症反应
揭示固有免疫模式识别的分子基础
Toll样受体的发现
The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 1996 Sep 20;86(6):973-83.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 1998 Dec 11;282(5396):2085-8.
Toll样受体是目前研究最多的一类PRR
Toll样受体的结构
TLR识别的外源性配体
TLR识别的内源性配体
Toll样受体信号转导通路
Toll样受体信号转导的正向调节
Pin1
ZBTB20
TLR异常活化
肿瘤
大肠癌、肝癌前列腺癌基底细胞癌
自身免疫风湿性关节炎系统性红斑狼疮神经老年性痴呆多发性硬化
心脑血管血管炎动脉粥样硬化心肌梗死脑缺血、中风
胃肠溃疡性结肠炎克罗恩病
呼吸哮喘、肺纤维化慢性阻塞性肺疾病
脓毒血症呼吸窘迫综合症
休克
TLR异常活化导致感染、炎症相关疾病的发生
感染性疾病
TLR信号转导受到严格的负向调控
IRAK-M
Immunity.
2006;25(6):919-28
蛋白磷酸酶SHP2抑制干扰素诱导的Stat1活化,是否影响TLR活化诱导的干扰素产生？
SHP2
SHP2基因敲减增强TLR3、TLR4活化诱导的干扰素
和炎症因子产生
(CHX)
SHP2基因缺失增强TLR3活化、TBK1过表达诱导的
干扰素和炎症因子产生
TBK1
22
SHP2结合TBK1N端激酶催化结构域
SHP2 的C端磷酸酶结构域结合TBK1、抑制TBK1对
底物的磷酸化
TBK1
SHP2C y t o s o l N u c l e u s TNF α IFN
MAPK
NF-κB IRF
TLR3
TRIF
MyD88TLR4IRAK
SHP2阻断TBK1对底物的磷酸化，抑制TLR3、TLR4介导的炎症因子
和I型干扰素的产生
Immunity. 2006;25(6):919-28
SH2-containing tyrosine protein phophatases SHP1 and SHP2 are similar in structure but different in function
Graggs G., JBC. 2001;276:23719 Mueller
DL.,Nat Immunol 2003;4:210
Frearson JA., JEM. 1998;187:1417
