模式识别受体

模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【摘要】综述了模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）及其相关分子佐剂的研究进展。

PRRs是一类表达于固有免疫细胞并可识别病原体相关分子模式的识别分子。

PRRs主要包括Toll样受体、NOD样受体、RIG—I样受体、清道夫受体、甘露糖受体和髓系细胞触发受体等。

与PRRs直接相关的分子佐剂主要包括TLR激动剂、NLR激动剂、RIG—I和MDA5激动剂及CD40和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）激动剂等。

%In this paper, the developments of PRRs and its relevant molecular adjuvants were reviewed. PRRs were a kind of recognition molecules expressed on innate immune cells that can recognize pathogen - associated molecular patterns (PAMPs). PRRs mainly included Toll- like receptors (TLRs), NOD -like receptors (NLRs), RIG- I like receptors (RLRs), scavenger receptors (SRs), mannose receptors (MRs) and triggering receptors expressed on myeloid cells (TREMs), etc. Molecular adjuvants directly related to PRRs mainly including TLR agonists, NLR agonists, RIG - I & MDA5 agonists and CD40 & tumor necrosis factor receptor of superfamily (TNFRSF) agonists, etc.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2012(046)012【总页数】6页(P61-66)【关键词】模式识别受体;分子佐剂;激动剂【作者】戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【作者单位】中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081【正文语种】中文【中图分类】Q7疫苗免疫一般认为是防治动物传染病最有效和最经济的手段之一。

中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．orgChin J Cancer Biother ，Apr．2015，Vol．22，No．2doi ：10．3872/j．issn．1007-385X．2015．02．002·院士论坛·模式识别受体与肿瘤微环境研究进展顾炎，曹雪涛（第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433）［基金项目］国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（No．2011CB965202）；国家自然科学基金青年科学基金资助项目（No．31400757）。

Project supported by the National Key Basic Ｒesearch Program of China （No．2011CB965202），and the National Natural Science Founda-tion for the Youth （No．31400757）顾炎博士，讲师，任职于第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室。

2008年毕业于第二军医大学临床医学系，同年进入医学免疫学国家重点实验室师从曹雪涛院士，2013年获得医学免疫学博士学位，并留校任教。

主要从事肿瘤免疫逃逸的细胞与分子调控研究，研究重点为免疫细胞参与肿瘤负向免疫调控机制。

博士课题揭示了肿瘤驯化的B 淋巴细胞对乳腺癌转移的促进功能，揭示了B 细胞及其产生的抗体参与肿瘤免疫逃逸的新的作用机制，并发现预测乳腺癌淋巴结转移以及患者预后判断的重要血清学指标。

目前在研课题主要关注天然免疫细胞及Toll 样受体在肿瘤肺转移中新的作用及其机制。

获国家自然科学基金青年基金一项，参与多项“973”、“863”、“科技重大专项”等国家级课题项目，研究成果发表在Hepatology 、J Immunol 、Oncoimmunology 等杂志。

E-mail ：guyan_84@163．com 曹雪涛教授，博士生导师，中国工程院院士。

医学免疫学各章节名词解释1．免疫(immunity)：是指机体识别“自己”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对非己抗原发生排斥作用的一种生理功能。

正常情况下，对机体有利；免疫功能失调时，会产生对机体有害的反应。

2．固有免疫应答(innate immune response)：也称非特异性或获得性免疫应答，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。

此免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异性抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起作用。

3．适应性免疫应答(adaptive immune response)：也称特异性免疫应答，是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后，主动产生或接受免疫球蛋白分子后被动获得的。

4．免疫防御(immunologic defence)：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。

该功能正常时，机体可抵御病原微生物及其毒性产物的感染和损害，即抗感染免疫；异常情况下，反应过高会引起超敏反应，反应过低或缺失可发生免疫缺陷。

5．免疫自稳(immunologic homeostasis)：是机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。

该功能正常时，机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物，而对自身成分保持免疫耐受；该功能失调时，可发生生理功能紊乱或自身免疫性疾病。

6．免疫监视(immunologic surveillance)：是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变细胞和病毒感染细胞的一种生理功能。

该功能失调时，有可能导致肿瘤发生，或因病毒不能清除而出现持续感染。

7．MALT(mucosal-associated lymphoid tissue)：即黏膜伴随的淋巴组织。

是指分布在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下的无包膜的淋巴组织。

除执行固有免疫外，还可执行局部特异性免疫。

模式识别受体名词解释《模式识别受体（PatternRecognitionReceptors，PRRs）》解释模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）是宿主细胞内的受体蛋白，它们可以识别来自外界的病原体相关模式，这些模式包括共有抗原组分（PAMPs）和多肽信号（MAMPs）。

通过识别共有抗原组分和多肽信号，PRRs可以维持宿主的完整性和内稳态。

PRRs的结构通常包括细胞膜蛋白或细胞内蛋白，例如完全酶结构，半胱天冬酶结构，蛋白结合位点结构和多重受体结构。

PRRs可以识别各种不同类型的共有抗原，包括细菌和真菌的特定核酸片段，病毒的特定集合体，脂多糖，多糖，蛋白质和核苷酸等。

当病原体的模式被PRRs识别时，它们会发挥信号转导作用，激活多种宿主防御机制，以应对病原体的侵袭。

当PRRs与PAMPs和MAMPs 结合时，会激活宿主的内源性免疫反应，从而增加细胞的自我防御能力和抗病毒能力。

此外，PRRs可以识别特定的 PAMPs，MAMPs或其他模式，这些模式可以被模拟或增强免疫反应。

PRRs在人类和动物的免疫反应中发挥着重要作用。

它们在响应病原体感染时起着关键作用，能够精确识别真菌，细菌和病毒的模式，与外源因子结合。

对于宿主来说，PRRs的活性不仅非常重要，而且也是免疫反应的关键步骤，它们可以帮助宿主识别和杀死病原体，以防止感染和可能出现的病毒疾病。

此外，PRRs也可以在宿主细胞内发挥促进作用，促进细胞呼吸和遗传功能的调节。

这种作用主要通过增加宿主细胞内的促进细胞呼吸和遗传功能的PRR蛋白表达来实现。

同样，PRRs在识别致病物，激活防御机制，以及促进细胞的生长和发育方面也发挥着重要作用。

因此，PRRs是宿主细胞内一类非常重要的受体蛋白质，它们能够识别外源模式，并使用这些模式来激活宿主免疫应答，促进细胞的生长和发育，保护宿主细胞免受外来影响的破坏，为宿主抵御微生物和病毒的入侵提供强大的保护。

模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展郭曼萍1,赵俊男2,陈 瑶2,徐凤芹2摘要:综述先天性模式识别受体如Toll 样受体㊁NOD 样受体㊁Rig -1样受体和C 型凝集素样受体以及晚期糖基化终产物受体在糖尿病动脉粥样硬化中的促代谢性炎症作用㊂动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素㊂无菌炎症现在被称为代谢性炎症,在2型糖尿病的早期和晚期发挥关键作用,同时也是2型糖尿病和动脉粥样硬化间的联系桥梁㊂关键词:2型糖尿病;动脉粥样硬化;模式识别受体;代谢性炎症;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2022.23.010 近年来,2型糖尿病(type 2diabetes mellitus ,T2DM )和动脉粥样硬化等非传染性慢性疾病在全球范围内的发病率和死亡率逐渐上升[1]㊂与健康者比较,T2DM 病人更易诱发动脉粥样硬化,而动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素,也是造成我国人民死亡的主要危险因素[2]㊂这两种疾病之间的协同作用是通过无菌炎症来实现的,而无菌炎症又被称为代谢性炎症[3]㊂代谢性炎症通过直接促进动脉脂质沉积和诱导平滑肌细胞的增殖和迁移来加速动脉粥样硬化的发生[4];其还通过增加冠心病的其他危险因素(包括血脂异常㊁糖尿病和高血压)间接促进动脉粥样硬化的发生[5]㊂糖尿病病人动脉粥样硬化的发病机制包括遗传易感性在内的多种因素及高脂饮食㊁久坐㊁慢性应激等多种环境因素的共同作用[1]㊂尽管炎症与T2DM 和动脉粥样硬化的关联早在19世纪就已被发现,但介导这些炎症反应的机制尚不清楚㊂先天免疫系统是抵御病原体入侵的第一道防线,同样也是糖尿病病人动脉粥样硬化中炎症反应的一线始发者㊂模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs )包括T oll 样受体(T oll -like receptors ,TLRs )㊁NOD 样受体(NOD -like receptors ,NLRs )㊁Rig -1样受体(Rig -1like receptors ,RLRs )和C -type 凝集素样受体基金项目 中医药传承与创新 百千万 人才(岐黄工程)岐黄学者项目(No.02045006)作者单位 1.北京中医药大学(北京100091);2.中国中医科学院西苑医院老年医学研究所(北京100091)通信作者 徐凤芹,E -mail :************************引用信息 郭曼萍,赵俊男,陈瑶,等.模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(23):4288-4292.(C -type lectin like receptor ,CLRs ),其作为先天性免疫的主要武器库,用于识别病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern ,PAMPs ),激活免疫系统,导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF )-α㊁白细胞介素(interleukin ,IL )-1β㊁IL -6㊁干扰素(interferon ,IFN )-γ和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs )的分泌增加[6]㊂其中,C 反应蛋白(C -reactive protein ,CRP )㊁IL -6和TNF -α等可作为冠心病的预测标志物㊂研究显示,晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end -products ,RAGE )可与多种PAMPs 或损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns ,DAMPs )相互作用导致促炎反应与氧化应激,是参与炎症和衰老的一种重要的PRRs [7]㊂本研究对PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中引起代谢性炎症的作用进行综述㊂1 PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中的作用1.1 TLRs TLRs 是1型跨膜结构域糖蛋白,在特异性免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)及非免疫细胞(如上皮细胞㊁成纤维细胞和内皮细胞)上表达[8]㊂研究表明,人类有10个TLR 基因(TLR1-TLR10),小鼠有12个TLR 基因(TLR1-TLR9,TLR11-TLR13)[8]㊂TLRs 识别病毒和细菌产物(即PAMPs )以及真菌和宿主衍生的内源性分子(即DAMPs ),最终导致炎症[9]㊂TLRs 的激活导致促炎性细胞因子(如TNF -α和IL -6)的分泌增加,这些因子可诱导胰岛素抵抗(insulin resistance ,IR )导致T2DM 并促进动脉粥样硬化形成[10]㊂ TLRs 与动脉粥样硬化的发生有关,可在局部血管细胞和招募的免疫细胞上表达[11],TLRs 缺乏有助于基质降解[12],并且能够降低动脉粥样硬化小鼠的主动脉内侧破坏发生率[13]㊂TLR2的激活可诱导血管平滑肌细胞去分化㊁迁移和增殖表型[14]㊂TLR4缺乏改善了低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)缺乏小鼠的动脉粥样硬化指数[15]㊂在内质体TLRs中,已观察到TLR3可促进内皮细胞[16]和造血免疫细胞[17]致动脉粥样硬化炎症和内皮功能障碍的进程㊂此外,TLR3在调节巨噬细胞MMP-2和MMP-9活性方面㊁在介导动脉粥样硬化斑块不稳定性方面均发挥着关键作用[13]㊂TLR7与TLR9作为血管重塑和泡沫细胞积聚的一种介质[18-20],研究显示,高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠主动脉中存在强烈的自噬㊁TLR9表达和炎症信号[21]㊂TLR2/TLR6及其相关配体之间的相互作用导致巨噬细胞的活化,并产生IL-1和IL-6等促炎性细胞因子加重胰岛炎症[22]㊂T2DM病人的巨噬细胞可上调TLR2[23]㊂与体重正常的T2DM病人相比,肥胖的T2DM病人体内TLR2表达水平更高[24]㊂游离脂肪酸和高糖水平上调了TLR2和TLR6的表达,从而导致单核细胞活性增加㊁超氧化物产生增加,超氧化物以核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)依赖的方式释放[25]㊂游离脂肪酸在通过TLR2诱导胰腺β细胞炎症中也发挥重要作用[26]㊂另一项研究表明, TLR2不仅在T2DM病人的免疫细胞上比在健康人的免疫细胞上有更高的表达,而且TLR2配体(包括透明质酸㊁热休克蛋白和内毒素)的水平也更高[27]㊂使用TLR2反义寡核苷酸(ASON)抑制TLR2可导致喂饲高脂饲料的小鼠肌肉和白色脂肪组织中胰岛素敏感性和信号传导的恢复[28]㊂T2DM期间产生的氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)诱导巨噬细胞中TLR2的表达[29]㊂Wang等[30]研究发现, TLR3及其相关的信号分子如TIR结构域诱导干扰素-β(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, TRIF)可以抑制β细胞的生长,可能与TLR3通过调节细胞周期蛋白D的降解以泛素/蛋白酶体依赖的方式抑制胰腺β细胞的增殖有关㊂Sepehri等[31]研究发现,T2DM可以独立于性别㊁血糖浓度和体质指数(BMI)增加TLR4的表达㊂TLR4基因缺失小鼠可拮抗饮食诱导的IR[32],提示TLR4与T2DM的关系密切㊂1.2NLRs NLRs作为信号转导型PRRs,分布于细胞浆中㊂在NLRs家族成员中,NOD1和NOD2识别导致MAPK和NF-κB信号激活细菌肽聚糖,导致促炎细胞因子的转录上调[33]㊂NLRP是NLRs的最大亚科,NLRP3炎性小体包括传感器分子NLRP3㊁凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck like protein,ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (Caspase-1)[34]㊂NLRP3炎性小体的组装和Caspase-1的激活可将pro-IL-1β和pro-IL-18切割成生物活性形式,然后将IL-1β和IL-18从细胞中分泌出来[35]㊂这两种细胞因子在动脉粥样硬化和T2DM病人中均升高,并且每种细胞因子都可能潜在地改变IR 和T2DM的进展㊂研究证明,ox-LDL和胆固醇晶体能激活NLRP3炎性小体和Caspase-1,诱导巨噬细胞热休克,导致IL-1β和IL-18的释放增加,进一步诱导局部和全身炎症级联反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成㊁脆弱和破裂[36]㊂NLRP3等炎症信号通路的相关成分在颈动脉粥样硬化斑块中高表达,而在健康肠系膜动脉中表达较弱[37]㊂研究表明,急性冠脉综合征病人的NLRP3浓度明显升高,NLRP3与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关;通过全球急性冠脉事件登记(Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)评分和心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)风险评分的相关性分析可知,基线NLRP3浓度是预测心脏不良事件的有效指标[38]㊂Abderrazak等[39]研究发现,NLRP3基因敲除降低了喂饲高脂饮食的ApoE-/-小鼠整个主动脉和主动脉窦的动脉粥样硬化斑块面积㊂研究表明,内源性和外源性刺激因子可以在T2DM期间控制和诱导NLRP3炎症活化[40-41]㊂胰岛β细胞分泌的胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP)从溶酶体释放到T2DM病人胰腺β细胞的胞浆中,导致NLRP3炎症活化[40]㊂临床研究表明,IL-1β与脂肪细胞炎症和IR有关[41]㊂高血糖可导致T2DM病人单核细胞NLRP3的上调和IL-1β的分泌增加[42]㊂Lee等[43]也报道了T2DM中NLRP3及其下游分子的上调㊂T2DM病人炎症脂肪组织中NLRP3表达增加[44],促炎性他汀类药物氟伐他汀通过上调NLRP3诱导脂肪组织炎症和IR[45]㊂Vandanmagsar 等[46]研究表明,在动物体内消除NLRP3可保护慢性肥胖引起的胰腺损伤;NLRP3在小鼠体内的消除可以抑制肥胖引起的脂肪库和肝脏炎症反应的激活;当炎症途径被消除时,慢性肥胖NLRP3和ASC基因敲除小鼠的胰岛素水平高于野生型小鼠;此外,NLRP3消除导致脂肪组织中IL-18表达减少,这与组织中效应T 细胞数量减少有关㊂其他研究表明,通过消融NLRP3炎性小体,饮食诱导肥胖小鼠脂肪组织中活性IL-1β的表达降低[40]㊂重要的是,NLRP3炎性小体的消除可保护胰岛β细胞,减少其因炎症引起的细胞死亡和胰岛大小的显著增加[41]㊂1.3RLRs RNA解旋酶家族的RLRs有3个成员,分别是维甲酸诱导基因-1(retinoic acid-Inducible gene-1,RIG-1)㊁黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated5,MDA5)和遗传生理学实验室2(laboratory of genetics and physiology2, LGP2),这些受体特异性识别病毒RNA并激活免疫系统,激活后,RIG-I和MDA5被招募到位于线粒体外膜上的干扰素β启动刺激因子1(IFN-βpromoter stimulator1,IPS-1)适配器上;IPS-1通过TRAF3-TANK-NAP1复合物招募TBK1-IKKε-DDX3复合物,同时激活干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)3和IRF7;IPS-1还通过IKK与FADD-RIP-1-TRAF6激活NF-κB形成复合物;活化的IRFs和NF-κB依次激活1型IFN和促炎细胞因子;以独立于IPS-1的方式,RLRs促进炎性小体的组装和pro-IL-1β和pro-IL-18细胞因子的加工[47]㊂与TLRs一样,RIG-1也可抑制胰腺β细胞增殖,表明其在代谢调节中的作用[48]㊂在代谢过剩的情况下,RIG-1诱导Src/STAT3信号传导受阻,从而阻止胰岛β细胞进入G1期[48]㊂LGP2是这个家族的第3个成员,作为RIG-1和MDM5的负调节因子,抑制炎症[49]㊂LGP2诱导的RIG-1和MDM5负调控是否有利于T2DM和动脉粥样硬化尚不清楚㊂1.4CLRs CLRs是钙依赖的聚糖结合蛋白,共享一个独特的碳水化合物识别域[50],包括1型(DEC205和巨噬细胞甘露糖受体)和2型(Dectin-1㊁Dectin-2㊁Mincle㊁DC-SIGN和DNGR-1)膜蛋白及可溶性受体(甘露糖结合凝集素)[51]㊂一般来说,CLRs识别复杂的碳水化合物,这些碳水化合物修饰细菌和真菌细胞壁并激活免疫系统[51]㊂然而,在T2DM等致病性条件下,同样的受体极有可能识别修饰的宿主聚糖,并且不适当地激活免疫系统,导致炎症㊂与TLRs㊁NLRs和RLRs不同,CLRs不激活IRFs并诱导1型IFN分泌,其通过NF-κB㊁AP-1和NF-AT激活促炎细胞因子的分泌[51]㊂研究报道,在肥胖条件下,脂肪组织中的M1巨噬细胞会诱导Mincle,表明其在肥胖诱导的炎症中发挥作用[52]㊂其他CLRs在糖尿病动脉粥样硬化中的代谢性炎症中的作用尚待进一步阐明㊂1.5RAGE RAGE是来自免疫球蛋白超家族的一种45kDa跨膜受体,基因名为Ager[53]㊂可溶性RAGE (soluble RAGE,sRAGE)分为内源性分泌型RAGE (endogenous secretory RAGE,esRAGE)及裂解RAGE(cleaved RAGE,cRAGE),RAGE具有结合蛋白质和脂质的非酶糖化和氧化修饰剂的能力,即高级糖基化终产物(advanced glycation end-products, AGE)[54]㊂AGE不仅是高血糖和促炎/促氧化状态的生物标志物,通过与RAGE的相互作用,AGE/RAGE 轴在糖尿病血管并发症的发病机制中发挥中心作用[55]㊂RAGE表达的原始来源除内皮细胞外,主要来源于巨噬细胞和平滑肌细胞,分布于ox-LDL和硝基酪氨酸的磷脂产物区域[56]㊂大量研究表明,RAGE在人类非糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化病变中均有表达,但在糖尿病中表达更高,并与病变氧化应激和炎症反应标记物共同定位[57]㊂将糖尿病㊁西方饮食喂养的LDLR-/-供体小鼠主动脉弓移植到糖尿病Ager-/-中,发现与野生型糖尿病受体小鼠相比,移植主动脉弓可以加速动脉粥样硬化的消退;在消退的糖尿病斑块中, Ager的缺失降低了巨噬细胞中IRF7的表达;IRF7在巨噬细胞中调节胆固醇代谢和炎症,靶向RAGE和IRF7可能有助于糖尿病血管修复[58]㊂Bu等[59]在1型糖尿病(T1DM)状态下缺失Ager或不缺失Ager的非糖尿病和糖尿病ApoE-/-小鼠的主动脉上进行Affymetrix基因表达阵列的研究发现,平滑肌细胞转化生长因子-β(TGF-β)信号通路的Rho相关激酶1 (Rho-associated kinase1,ROCK1)分支存在显著的RAGE依赖性调节,提示RAGE通过调节ROCK1信号通路加速糖尿病小鼠动脉粥样硬化的进程,骨髓移植研究也揭示了髓系Ager在糖尿病动脉粥样硬化中的关键作用[60]㊂在巨噬细胞中,RAGE配体与RAGE 相互作用显著减弱胆固醇向载脂蛋白A1和HDL的流出,并通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ反应启动子元件下调胆固醇转运体ATP结合盒转运体(ATP binding cassette transporter,ABC)A1和ABCG1的水平[61]㊂在非糖尿病性动脉粥样硬化兔病变血管中, RAGE在内皮细胞和巨噬细胞中的强烈表达,可能导致斑块的炎症㊁血栓形成和细胞外基质降解,进而导致斑块不稳定,这表明RAGE可能是治疗糖尿病和非糖尿病血管并发症的新靶点[62]㊂sRAGE已经在人类受试者中进行了广泛的研究以测试RAGE通路与糖尿病和心血管疾病的关系㊂研究发现,sRAGE血清水平升高与心血管疾病病人的进一步不良事件有关[63]㊂研究表明,非糖尿病男性血浆sRAGE水平与冠心病或动脉粥样硬化存在反相关的横断面关联[64]㊂低水平的sRAGE能预测糖尿病和非糖尿病病人的心血管死亡率[65]㊂Di等[66]研究表明,糖尿病前期病人的esRAGE水平显著降低,炎症标志物水平显著升高,这些改变与心血管疾病的早期标志物有关㊂后续研究发现,高葡萄糖负荷1h后的受试者中,esRAGE与糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)和高敏感性CRP相关,年龄㊁HbA1c和esRAGE是动脉粥样硬化早期标志物内膜-中膜厚度的决定因素,而esRAGE配体(S100A12)和收缩压是脉搏波速度的决定因素[67]㊂2小结代谢和免疫是生存的必要条件㊂免疫介质(如细胞因子)决定了新陈代谢的变化,正常的代谢也有利于有效免疫反应的进行㊂因此,免疫代谢领域的迅速发展为T2DM和动脉粥样硬化等代谢性疾病的发病提供了理论基础㊂代谢性炎症被假设是由长期营养过剩引起的,PRRs现在已经成为感知营养过剩和引发代谢性炎症的主要传感器㊂尽管代谢性炎症似乎是T2DM和动脉粥样硬化的一个共同特征,但并非所有的炎症都是相同的,而且每种代谢性疾病似乎都有一种独特的炎症特征细胞因子和炎症细胞㊂与血清细胞因子分析相比,观察实际分泌这些细胞因子的免疫细胞的研究是有限的㊂最后,只有在动物模型和临床试验中测试抗这些细胞因子的单克隆抗体的治疗效用时,这些研究才会有实际价值㊂参考文献:[1]AL-NOZHA M M,ISMAIL H M,AL NOZHA O M.Coronary arterydisease and diabetes mellitus[J].Journal of Taibah UniversityMedical Sciences,2016,11(4):330-338.[2]吴小娅,黄锡通,王爱芳,等.糖尿病动脉粥样硬化中抗栓联合降血脂治疗作用[J].中国临床保健杂志,2020,23(4):518-522. [3]LAUGERETTE F,VORS C,PERETTI N,et plex linksbetween dietary lipids,endogenous endotoxins and metabolicinflammation[J].Biochimie,2011,93(1):39-45.[4]VIRMANI R,BURKE A P,KOLODGIE F.Morphologicalcharacteristics of coronary atherosclerosis in diabetes mellitus[J].Canadian Journal of Cardiology,2006,22:81B-84B. [5]SHAH M S,BROWNLEE M.Molecular and cellular mechanisms ofcardiovascular disorders in diabetes[J].Circulation Research,2016,118(11):1808-1829.[6]KAWAI T,AKIRA S.The roles of TLRs,RLRs and NLRs inpathogen recognition[J].International Immunology,2009,21(4):317-337.[7]TEISSIER T,BOULANGERÉ.The receptor for advancedglycation end-products(RAGE)is an important patternrecognition receptor(PRR)for inflammaging[J].Biogerontology,2019,20(3):279-301.[8]DANNEMANN M,ANDRÉS A M,KELSO J.Introgression of Neandertal-anddenisovan-like haplotypes contributes to adaptive variation inhuman toll-like receptors[J].Am J Hum Genet.2016,98(1):22-33.[9]PISETSKY D.Cell death in the pathogenesis of immune-mediated diseases:the role of HMGB1and DAMP-PAMPcomplexes[J].Swiss Medical Weekly,2011,141:w13256. [10]DASU M R,DEVARAJ S,PARK S,et al.Increased Toll-likereceptor(TLR)activation and TLR ligands in recently diagnosedtype2diabetic subjects[J].Diabetes Care,2010,33(4):861-868.[11]COLE J E,GEORGIOU E,MONACO C.The expression andfunctions of Toll-like receptors in atherosclerosis[J].Mediators ofInflammation,2010,2010:393946.[12]MONACO C,GREGAN S M,NAVIN T J,et al.Toll-like receptor-2mediates inflammation and matrix degradation in humanatherosclerosis[J].Circulation,2009,120(24):2462-2469.[13]ISHIBASHI M,SAYERS S,D'ARMIENTO J M,et al.TLR3deficiency protects against collagen degradation and medialdestruction in murine atherosclerotic plaques[J].Atherosclerosis,2013,229(1):52-61.[14]LEE G L,CHANG Y W,WU J Y,et al.TLR2induces vascularsmooth muscle cell migration through cAMP response element-binding protein-mediated interleukin-6production[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2012,32(11):2751-2760.[15]DING Y L,SUBRAMANIAN S,MONTES V N,et al.Toll-likereceptor4deficiency decreases atherosclerosis but does notprotect against inflammation in obese low-density lipoproteinreceptor-deficient mice[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascular Biology,2012,32(7):1596-1604.[16]ZIMMER S,STEINMETZ M,ASDONK T,et al.Activation ofendothelial Toll-like receptor3impairs endothelial function[J].Circulation Research,2011,108(11):1358-1366.[17]LUNDBERG A M,KETELHUTH D F J,JOHANSSON M E,et al.Toll-like receptor3and4signalling through the TRIF and TRAMadaptors in haematopoietic cells promotes atherosclerosis[J].Cardiovascular Research,2013,99(2):364-373.[18]KARPER J C,EWING M M,HABETS K L L,et al.Blocking Toll-likereceptors7and9reduces postinterventional remodeling viareduced macrophage activation,foam cell formation,andmigration[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2012,32(8):e72-e80.[19]HIRATA Y,KUROBE H,HIGASHIDA M,et al.HMGB1plays acritical role in vascular inflammation and lesion formation viaToll-like receptor9[J].Atherosclerosis,2013,231(2):227-233. [20]SORRENTINO R,MORELLO S,CHEN S,et al.The activation ofliver X receptors inhibits toll-like receptor-9-induced foam cellformation[J].Journal of Cellular Physiology,2010,223(1):158-167.[21]DING Z F,LIU S J,WANG X W,et al.Oxidant stress inmitochondrial DNA damage,autophagy and inflammation inatherosclerosis[J].Scientific Reports,2013,3:1077. [22]NACKIEWICZ D,DAN M X,HE W,et al.TLR2/6and TLR4-activated macrophages contribute to islet inflammation andimpair beta cell insulin gene expression via IL-1and IL-6[J].Diabetologia,2014,57(8):1645-1654.[23]MORRIS J,WILLIAMS N,RUSH C,et al.Burkholderia pseudomallei triggers altered inflammatory profiles in a whole-blood modelof type2diabetes-melioidosis comorbidity[J].Infection andImmunity,2012,80(6):2089-2099.[24]AHMAD R,AL-MASS A,ATIZADO V,et al.Elevated expression ofthe Toll like receptors2and4in obese individuals:itssignificance for obesity-induced inflammation[J].Journal ofInflammation(London,England),2012,9(1):48.[25]DASU M R,JIALAL I.Free fatty acids in the presence of highglucose amplify monocyte inflammation via Toll-like receptors[J].American Journal of Physiology Endocrinology andMetabolism,2011,300(1):E145-E154.[26]BO NI-SCHNETZLER M,BOLLER S,DEBRAY S,et al.Free fattyacids induce a proinflammatory response in islets via theabundantly expressed interleukin-1receptor I[J].Endocrinology,2009,150(12):5218-5229.[27]DASU M R,DEVARAJ S,PARK S,et al.Increased Toll-likereceptor(TLR)activation and TLR ligands in recently diagnosedtype2diabetic subjects[J].Diabetes Care,2010,33(4):861-868.[28]CARICILLI A M,NASCIMENTO P H,PAULI J R,et al.Inhibition ofToll-like receptor2expression improves insulin sensitivity andsignaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet[J].The Journal of Endocrinology,2008,199(3):399-406.[29]HOLVOET P.Relations between metabolic syndrome,oxidativestress and inflammation and cardiovascular disease[J].Verhandelingen-Koninklijke Academie Voor Geneeskunde VanBelgie,2008,70(3):193-219.[30]WANG Y,WU H W,GAO L L,et al.Elevated Toll-like receptor3inhibits pancreaticβ-cell proliferation through G1phase cell cyclearrest[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2013,377(1/2):112-122.[31]SEPEHRI Z,KIANI Z,NASIRI A A,et al.Human Toll like receptor4gene expression of PBMCs in diabetes mellitus type2patients[J].Cellular and Molecular Biology(Noisy-Le-Grand,France),2015,61(3):92-95.[32]SABERI M,WOODS N B,DE LUCA C,et al.Hematopoietic cell-specific deletion of Toll-like receptor4ameliorates hepatic andadipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice[J].CellMetabolism,2009,10(5):419-429.[33]WEN H T,MIAO E A,TING J P Y.Mechanisms of NOD-likereceptor-associated inflammasome activation[J].Immunity,2013,39(3):432-441.[34]LEI D,SUN Y,LIU J,et al.Bergenin inhibits palmitic acid-inducedpancreaticβ-cell inflammatory death via regulating NLRP3inflammasome activation[J].Ann Transl Med,2022,10(19):1058. [35]LU R,ZHANG L,YANG X.Interaction between autophagy and theNLRP3inflammasome in Alzheimer's and Parkinson's disease.Front Aging Neurosci,2022,14:1018848.[36]DUEWELL P,KONO H,RAYNER K J,et al.NLRP3inflammasomesare required for atherogenesis and activated by cholesterolcrystals[J].Nature,2010,464(7293):1357-1361.[37]SHI X,XIE W L,KONG W W,et al.Expression of the NLRP3inflammasome in carotid atherosclerosis[J].Journal of Strokeand Cerebrovascular Diseases,2015,24(11):2455-2466. [38]AFRASYAB A,QU P,ZHAO Y,et al.Correlation of NLRP3withseverity and prognosis of coronary atherosclerosis in acutecoronary syndrome patients[J].Heart and Vessels,2016,31(8):1218-1229.[39]ABDERRAZAK A,COUCHIE D,MAHMOOD D F D,et al.Anti-inflammatory and antiatherogenic effects of the NLRP3inflammasome inhibitor arglabin in ApoE2.Ki mice fed a high-fatdiet[J].Circulation,2015,131(12):1061-1070.[40]GUO H T,CALLAWAY J B,TING J P Y.Inflammasomes:mechanism of action,role in disease,and therapeutics[J].NatureMedicine,2015,21(7):677-687.[41]GRANT R W,DIXIT V D.Mechanisms of disease:inflammasomeactivation and the development of type2diabetes[J].Frontiers inImmunology,2013,4:50.[42]RUSCITTI P,CIPRIANI P,DI BENEDETTO P,et al.Monocytesfrom patients with rheumatoid arthritis and type2diabetesmellitus display an increased production of interleukin(IL)-1βviathe nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containingfamily pyrin3(NLRP3)-inflammasome activation:a possibleimplication for therapeutic decision in these patients[J].Clinicaland Experimental Immunology,2015,182(1):35-44. [43]LEE H M,KIM J J,KIM H J,et al.Upregulated NLRP3inflammasome activation in patients with type2diabetes[J].Diabetes,2013,62(1):194-204.[44]ESSER N,L'HOMME L,DE ROOVER A,et al.Obesity phenotypeis related to NLRP3inflammasome activity and immunologicalprofile of visceral adipose tissue[J].Diabetologia,2013,56(11):2487-2497.[45]HENRIKSBO B D,LAU T C,CAVALLARI J F,et al.Fluvastatincauses NLRP3inflammasome-mediated adipose insulin resistance[J].Diabetes,2014,63(11):3742-3747.[46]VANDANMAGSAR B,YOUM Y H,RAVUSSIN A,et al.The NLRP3inflammasome instigates obesity-induced inflammation andinsulin resistance[J].Nature Medicine,2011,17(2):179-188. [47]ARAVINDHAN V,MADHUMITHA H.Metainflammation in diabeticcoronary artery disease:emerging role of innate and adaptiveimmune responses[J].Journal of Diabetes Research,2016,2016:6264149.[48]PAN Y,LI G M,ZHONG H G,et al.RIG-I inhibits pancreaticβcellproliferation through competitive binding of activated Src[J].Scientific Reports,2016,6:28914.[49]SI-TAHAR M,BLANC F,FURIO L,et al.Protective role of LGP2ininfluenza virus pathogenesis[J].The Journal of InfectiousDiseases,2014,210(2):214-223.[50]HOVING J C,WILSON G J,BROWN G D.Signalling C-type lectinreceptors,microbial recognition and immunity[J].CellularMicrobiology,2014,16(2):185-194.[51]IBORRA S,SANCHO D.Signalling versatility following self andnon-self sensing by myeloid C-type lectin receptors[J].Immunobiology,2015,220(2):175-184.[52]ICHIOKA M,SUGANAMI T,TSUDA N,et al.Increased expressionof macrophage-inducible C-type lectin in adipose tissue of obesemice and humans[J].Diabetes,2011,60(3):819-826. [53]SESSA L,GATTI E,ZENI F,et al.The receptor for advancedglycation end-products(RAGE)is only present in mammals,andbelongs to a family of cell adhesion molecules(CAMs)[J].PLoSOne,2014,9(1):e86903.[54]UHLE F,WEITERER S,SIEGLER B H,et al.Advanced glycationendproducts induce self-and cross-tolerance in monocytes[J].Clin Rev Allergy Immunol,2021,60(2):961-968.[55]WANG Z W,ZHANG J Q,CHEN L,et al.Glycine suppresses AGE/RAGE signaling pathway and subsequent oxidative stress byrestoring Glo1function in the aorta of diabetic rats and inHUVECs[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2019,2019:4628962.[56]SUN L,ISHIDA T,YASUDA T,et al.RAGE mediates oxidized LDL-induced pro-inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice[J].CardiovascularResearch,2009,82(2):371-381.[57]SABBATINELLI J,CASTIGLIONE S,MACRÌF,et al.Circulatinglevels of AGEs and soluble RAGE isoforms are associated withall-cause mortality and development of cardiovascularcomplications in type2diabetes:a retrospective cohort study[J].Cardiovasc Diabetol,2022,21(1):95.[58]SENATUS L,LÓPEZ-DÍEZ R,EGAÑA-GORROÑO L,et al.RAGEimpairs murine diabetic atherosclerosis regression andimplicates IRF7in macrophage inflammation and cholesterolmetabolism[J].JCI Insight,2020,5(13):e137289.[59]BU D X,RAI V,SHEN X P,et al.Activation of the ROCK1branch ofthe transforming growth factor-beta pathway contributes toRAGE-dependent acceleration of atherosclerosis in diabeticApoE-null mice[J].Circulation Research,2010,106(6):1040-1051.[60]KOULIS C,KANELLAKIS P,PICKERING R J,et al.Role of bone-marrow-and non-bone-marrow-derived receptor for advancedglycation end-products(RAGE)in a mouse model of diabetes-associated atherosclerosis[J].Clinical Science(London,England:1979),2014,127(7):485-497.[61]DAFFU G,SHEN X P,SENATUS L,et al.RAGE suppressesABCG1-mediated macrophage cholesterol efflux in diabetes[J].Diabetes,2015,64(12):4046-4060.[62]UEKITA H,ISHIBASHI T,SHIOMI M,et al.Integral role of receptorfor advanced glycation end products(RAGE)in nondiabeticatherosclerosis[J].Fukushima Journal of Medical Science,2019,65(3):109-121.[63]REICHERT S,TRIEBERT U,SANTOS A N,et al.Soluble form ofreceptor for advanced glycation end products and incidence ofnew cardiovascular events among patients with cardiovasculardisease[J].Atherosclerosis,2017,266(8):234-239.[64]SELVIN E,STEFFES M W,ZHU H,et al.Glycated hemoglobin,diabetes,and cardiovascular risk in nondiabetic adults[J].TheNew England Journal of Medicine,2010,362(9):800-811. [65]MALMSTEDT J,KÄRVESTEDT L,SWEDENBORG J,et al.Thereceptor for advanced glycation end products and risk ofperipheral arterial disease,amputation or death in type2diabetes:a population-based cohort study[J].CardiovascularDiabetology,2015,14:93.[66]DI PINO A,URBANO F,ZAGAMI R M,et al.Low endogenoussecretory receptor for advanced glycation end-products levelsare associated with inflammation and carotid atherosclerosis inprediabetes[J].The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2016,101(4):1701-1709.[67]DI PINO A,URBANO F,SCICALI R,et al.1h postload glycemia isassociated with low endogenous secretory receptor for advancedglycation end product levels and early markers of cardiovasculardisease[J].Cells,2019,8(8):910.(收稿日期:2021-11-25)(本文编辑邹丽)。

模式识别受体概述模式识别是指通过计算机或人的智能系统，识别和分析输入数据中的模式或规律。

在模式识别的过程中，我们经常使用一种重要的组件，称为模式识别受体。

模式识别受体指的是一种接收和处理输入数据的系统或部分，其功能是将输入数据与先前学习到的模式进行比较，并根据比较结果做出判断或分类。

这些受体可以是硬件设备，如传感器、摄像头等，也可以是软件程序，如计算机视觉、自然语言处理等。

本文将介绍模式识别受体的基本原理、分类以及在不同领域中的应用。

原理模式识别受体的工作原理基于信息处理和模式匹配的原理。

当输入数据传递给模式识别受体时，它首先对数据进行预处理和特征提取。

预处理过程可以包括噪声去除、数据缩放等操作，而特征提取过程则是将输入数据中的重要特征提取出来，以减少数据维度和非关键信息。

接下来，模式识别受体将提取的特征与先前学习到的模式进行比较。

这些模式可以是确定的模式，也可以是通过机器学习算法学习得到的模式。

比较过程中，模式识别受体会计算输入数据与每个模式之间的相似度或距离度量。

根据相似度或距离度量的大小，模式识别受体可以做出判断或分类。

分类模式识别受体可以根据其工作方式和应用领域进行分类。

下面以工作方式分类为例进行介绍：监督式学习监督式学习是指模式识别受体在训练阶段同时使用输入数据和对应的输出标签，以建立输入数据与输出之间的映射关系。

在训练完成后，模式识别受体可以根据输入数据对其进行分类或判断。

常见的监督式学习算法包括支持向量机（SVM）、决策树、神经网络等。

无监督式学习无监督式学习是指模式识别受体在训练阶段只使用输入数据，而没有对应的输出标签。

在训练完成后，模式识别受体可以根据输入数据的内在结构进行分类、聚类或异常检测。

常见的无监督式学习算法包括聚类分析、主成分分析（PCA）、自组织映射（SOM）等。

半监督式学习半监督式学习是介于监督式学习和无监督式学习之间的一种学习方式。

在半监督式学习中，模式识别受体使用部分有标签数据和大量无标签数据进行训练。

模式识别受体及其信号转导机制的研究进展安华章第二军医大学免疫学教研室医学免疫学国家重点实验室免疫识别--免疫反应发生发展的基础“自我”（self）“非我”(nonself)免疫应答immune response免疫耐受immune tolerance)机体防御系统系统的组成Turvey SE. et al. J Allergy Clin Immunol. Feb 2010; 125(2 Suppl 2): S24–S32固有免疫研究起始于19世纪后叶吞噬细胞（1883）Metchnikoff E开创了固有免疫研究先河, 获1908诺贝尔奖炎症的发生起始于固有免疫细胞对病原的识别固有免疫细胞的活化促进获得性免疫反应的发生Akira S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. Apr 2009; 85(4): 143–1567抗原提呈细胞调节获得性免疫反应的类型Anne Cooke. Rev Diabet Stud. 2006 Summer;3(2):72-75免疫细胞如何识别并区分不同种类病原体并发生适当的免疫反应?Pattern recognition非克隆性表达的PRR识别不同种类的PAMP，诱导不同类型的细胞因子产生Ruslan Medzhitov and Charles A Janeway JrCurrent Opinion in Immunology 1997, 9:4-9•“病原相关分子模式”（pathogen associated molecular pattern，PAMP）：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。

如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒RNA/DNA•“模式识别受体” (pattern-recognition receptors，PRR)是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布的分子，可识别一种或多种PAMP或DAMP并活化免疫细胞、介导固有免疫反应。