胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢

胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用贾皖婷，刘晓晓，邰文琳昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明６５００３２摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，以中老年女性高发，小胆管淋巴细胞浸润和胆汁淤积为主要特征。

临床表现以疲惫和胆汁淤积造成的瘙痒为主。

目前被批准的治疗药物熊去氧胆酸和奥贝胆酸，主要是通过调节胆汁酸代谢，特异且有效的改善胆汁淤积而起作用。

本文介绍了胆汁酸生理及疾病状态下的病理改变，归纳了胆汁酸代谢参与疾病发病机制的可能方式，总结了目前针对胆汁酸代谢的疾病治疗方法。

指出ＰＢＣ胆汁酸代谢改变主要与阴离子交换器２缺陷、胆汁酸代谢的转运体和核受体先天遗传变异及后天适应性改变、肠道菌群结构发生改变有关。

关键词：原发性胆汁性胆管炎；胆汁酸类和盐类；病理过程基金项目：国家自然科学基金（８２０６０３８５）ＲｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓＪＩＡＷａｎｔｉｎｇ，ＬＩＵＸｉａｏｘｉａｏ，ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００３２，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ，ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－８２７８－９２９Ｘ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｎｍｉｄｄｌｅ－ａｇｅｄａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｗｏｍｅｎ，ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｓｍａｌｌｂｉｌｅｄｕｃｔｓ，ａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｆａｔｉｇｕｅａｎｄｐｒｕｒｉ ｔｕｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＵｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｐｐｒｏｖｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒＰＢＣａｎｄｅｘｅｒｔａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｗａｙｓｉｎｗｈｉｃｈｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏ ｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＩｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＰＢＣａｒｅｍａｉｎｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｉｎｎａｔｅｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄａｄａｐｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＢｉｌｅＡｃｉｄｓａｎｄＳａｌｔｓ；ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２０６０３８５）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１０．０３１收稿日期：２０２２－０３－０１；录用日期：２０２２－０４－１５通信作者：邰文琳，ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ 原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）属于胆汁淤积性肝病的一种，常在具有自身免疫遗传易感性的中老年女性中发生。

胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展［摘要］过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收。

近几十年的研究显示——胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关。

此外，胆汁酸、胰岛素、血糖也可以调节胆汁酸的合成过程。

胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角。

近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。

本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。

1. 胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。

作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及成基或横酸基，乂含有疏水性炷核和甲基。

胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。

从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。

肝纸胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸（cholic acid , CA）和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA）O 初级胆汁酸在肠道中受细曲作用，进行7a脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸,包括脱氧胆酸（deoxycholic acid , DCA）和石胆酸（lithocholic acid , LCA）。

胆汁酸的合成有两条主要的途径。

经典途径，占到了胆汁酸合成总晨的90%以上，由CYP7A1 （cholesterol 7a-hydroxylase ,胆固醇7a羟化酶）为限速酶催化。

替代途径，由CYP27A1（sterol-27-hydroxylase,固醇27羟化酶）为限速酶催化。

尽管CYP7A1对于胆汁酸库的规模大小有决定性作用，胆汁酸库的组分则主要受CYP8A1 （sterol-12a-hydroxylase,固醇12a羟化酶）活性的影响。

胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32>FXRot2> FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret inoidXreceptor:twono—velorphanreceptors.MolEndecrinol,1999,9:72～85.10ZavackiAM,LehmannJM,SeolW,eta1.Activationof theorphanreceptorPIP—l4byretinoids.PrecNailAcad sciUSA.1997,94:79o9～7914.1lZhangYQ,Kast—WoelbemHR,EdwardsPA.Naturalstruc—ruralvariantsofthenuclearreceptorFXRaffecttranscrip-tionalactivation.JBiolChem,20o2,278:lo4～ll0.12MakishimaM,OkamotoA,RepaJ,eta1.Identificationof 生理科学进展2003年第34卷第4期anuclcarreceptorforbileacid.Science,1999,284: 1362～1365.13ParksDJ,BlanchardSG,BledsoeJK,eta1.Bileacid: naturalligandsforanorphannuclearreceptor.Science, 1999,284:1365～1368.14WangH,ChenJ,HollosterK,eta1.Endogenousbile acidsalethenuclearreceptorFXR/BAR.MolCeu,1999, 3:543～553.15ChristopherJS,MasahiroT,MasaakiM.eta1.Targeted disruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbile acidandlipidhomeostasis.Ceu,20OO,102:731～744.16ChiangJYL,KimmelR,WeinbergerC,eta1.FarnesoidX receptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7a —hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2OOO, 275:l09l8～l0924.17BryanG,StaceyAJ,RogerRP,eta1.Aregulatorycas—cadeofthenuclearreccptorsFXR,SHP—l,andU瑚一l repressesbileacidbiosynthesis.MolCell,2000,6:517～526.18MarkPA,Kast—WodhemHR,AnisfeldAM,eta1.Identi—ficationofPIasanLxRtargetgeneandapoEasan FXRtargetrevealsoverlappingtargetsforthetwonuclearreceptors.JLipidRes,2002,43:2037～2041.19KastHR,NguyenCM,SinaiC.I,eta1.FarnesoidXacti—vatedreceptorsinducesapohpopreteinc—IItranscription:a moleculemechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids.MolEndocrinol,20ol,15:1720～l728.20UrizarNL,LiverymanAB,Dedd”s,eta1.Anatural productthatlowerscholesterolasantagonistligandforFXR.Science,2002,296:1703～l7O6.一氧化碳吸入对肺移植后免疫排斥反应的抑制作用体内一氧化碳(co)是一种可扩散性气体分子.内源性CO由血红素加氧酶(HO)分解血红素生成,具有扩张血管,抑制炎症和免疫反应等生物学效应.HO/CO系统广泛存在于身体各个器官中.2001年,Sato(JInllffluno,2001,166:4185～4194)等通过对HO/CO系统进行干预,发现身体内源性CO对小鼠与大鼠间心脏移植的排斥反应具有显着的抑制作用.最近,Song等将移植了异体肺脏的大鼠持续暴露于含有500ppmCO的环境中(相当于CO中毒剂量的1/10,由1‰的CO与21%的0:混合而成).6天后取材,发现吸人CO组免疫排斥反应较非吸人CO组显着减轻,没有发生肺泡出血及血管内凝血等组织损伤.CO可减少移植肺内中性粒细胞的浸润,抑制移植肺中巨噬细胞凋亡的发生,并在降低炎症因子的同时发现有白介素一6的表达.作者应用基因芯片技术还发现CO下调了移植反应中表现为上调的金属蛋白酶一,中性粒细胞趋化因子和血小板源生长因子的表达,表明CO具有抑制炎症,抑制凋亡的细胞保护作用,从而具有免疫抑制效应.低浓度CO并不具有毒性,而具有抗炎,抗凋亡等细胞保护作用,因其安全,方便,经济等独特的优点,作者推测其可能作为潜在的临床治疗措施而取代或辅助目前应用的免疫抑制剂.(AmJPathol,2003,163:231242)(钟光珍陈凤荣唐朝枢)。

浙江临床K学2021年3月第23卷第3期• 453••综述•胆汁酸代谢在非酒精性胎肪性肝病发生发展中的作用王丽燕徐佳丽尤宁宁卓莉莉施军平*非酒精性脂肪性肝病（NAFU))已经逐渐成为全球最取耍的慢性肝病之一，全球iNAFLD患病率为25.24%，预计到2030年将成为肝移植最主要病因，其疾病谱主要包括单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL)、非洒怙性脂肪性肝炎（NASH )、NASH相关肝硬化和肝细胞癌（H(:C)。

内此，对NAFL1)和NASH发病机制的充分阐明显得极其重要，原有的“二次打击”学说已不足以解释NAFLD中发生的几种分子和代谢变化，而“多重打击”学说逐渐占据主导地位。

这些影响因素主要包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因子、肠道微生物群以及遗传和表观遗传W素，本文对胆汁酸代谢在NAFLD中的作用作如下综述.1胆汁酸代谢胆汁酸（BA )是一类胆固醇衍生物，主要在肝脏中合成,是胆同醇分解代谢最终产物正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸，包括胆酸（C A)、脱氧胆酸（D(_:A )、鹅脱氧胆酸（CDCA )和少i t石胆酸（LCA );另一类为结合型胆汁酸，是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺基金项目：浙江省基础公益研究计划项目（L G F20H030010);浙江拧医药卫科技计划项目（2020K Y7I5 )作者单位：310053浙江中医药大学（王丽燕〉311121杭州师范大学（徐佳丽尤宁宁卓莉莉）310015杭州师范大学附B医院（施军平）*通信作者酸结合的产物，主要包括甘氨刖酸（GCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA ),牛磺胆酸（TCA >及牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA ) 等。

胆汁酸代谢主要通过肝肠循环进行，95%左右的胆汁酸通过负反馈机制从肠道中重新吸收，调控肝脏中胆汁酸的合成，并维持人体胆汁酸的稳定。

胆汁酸的肠肝循环在脂类和其他营养物质的乳化和肠吸收中起重要作用:胆汁酸还被认为是复杂的代谢整合因子和信号因子，参与多种信号转导，如法尼类X受体（F X K)、脯氨烷X受体（PXR )、维生素D 受体（VDK )和细胞膜表面受体-G蛋偶联受体（TGR 5 ) 等。

Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68Published Online October 2018 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2018.84008Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXRXiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1*1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin HeilongjiangReceived: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018AbstractBile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration.KeywordsBile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1*1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日*通讯作者。

CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸生物学功能肠道微生物群被认为是一种代谢器官，产生大量的代谢物（短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍生物等），这些代谢物通过其同源受体发出信号来调节宿主的代谢。

胆固醇在肝脏中由酶氧化产生大量不同的胆汁酸，并由肠道微生物群在肠道中代谢，它既是促进消化和吸收膳食脂肪的洗涤剂，又是激活不同受体的激素。

这些受体的激活改变了多个组织中的基因表达，改变了胆汁酸代谢、葡萄糖稳态、脂质和脂蛋白代谢、能量消耗、肠道运动和细菌生长、炎症、肝脏再生和肝癌的发生等。

本文着重介绍胆汁酸在体内的代谢过程和涉及的信号通路及功能。

肝脏：胆固醇代谢生成胆汁酸胆汁酸的形成比较复杂，涉及的催化反应包括了至少17种不同的酶。

胆汁酸的合成发生在肝脏，可通过两种不同途径来完成。

经典（或中性）途径是胆固醇经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化生成7α-羟基胆固醇，进一步催化生成胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），CYP7A1是整条途径的限速酶，决定胆汁酸生成量，在正常条件下至少75%的胆汁酸通过该途径产生。

替代（或酸性）途径则由甾醇-27-羟化酶（CYP27A1）催化生成27-羟基胆固醇进一步被氧甾醇-7α-羟化酶（CYP7B1）催化生成CDCA，人和老鼠通过该途径分别产生总胆汁酸量的9%和25%。

已有研究表明肠道微生物群可调节CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1酶的表达。

值得注意的是，替代途径主要产生CDCA，而经典途径产生CDCA和CA，两种初级胆汁酸的比例由合成CA所必需的甾醇-12α-羟化酶（CYP8B1）决定，该酶不受微生物调节。

除CA和CDCA外，小鼠还产生初级胆汁酸MCAs （主要是β-MCA）和熊去氧胆酸（UDCA），而在人类中，UDCA是次级胆汁酸，MCAs通常检测不到。

胆汁酸的化学结构既有疏水的甾环，又有亲水的羟基或者氨基酸侧链。

这种两性结构使得胆汁酸具有洗涤剂性质便于形成胶束，促进小肠脂类和脂溶性维生素A、D、E和K的消化吸收，按亲脂性排序依次为：LCA > DCA >CDCA > CA > UDCA > MCA。

胆汁酸与心脏:损伤效应及胆汁酸受体研究进展刘子怡,贡福旭,袭著革①*,刘晓华①*(天津体育学院,天津301617) 摘要:胆汁酸由肝脏内胆固醇生成,主要调节脂肪代谢㊁胆汁分泌及胆固醇代谢,近年来的研究表明,胆汁酸还可以作为信号分子通过胆汁酸受体参与心血管等多种生理㊁病理过程,胆汁酸代谢紊乱可导致心血管系统损伤㊂近年关于胆汁酸在调节心血管功能中发挥重要作用的研究日益增多㊂本文通过综述胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应,心脏中胆汁酸受体的种类及其生物学作用的研究现状,为明确胆汁酸及其受体在心血管系统疾病发生发展中的作用提供新的思路㊂ 关键词:　胆汁酸;　胆汁酸受体;　心脏 中图分类号:R541 文献标志码:A 文章编号:1001-5248(2020)09-0134-04基金项目:军队项目(No.AWS16J004,No.BWS17J025)作者简介:刘子怡(1995-),女,研究生,运动人体科学㊂①军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所*通信作者E-mail:liuxiaohua1992@;zhugexi2003@ 胆汁酸(Bile acids,BAs)主要分为初级胆汁酸和次级胆汁酸㊂在肝脏内由胆固醇生成的胆酸(Cholic acid,CA)和鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid,CDCA)及其与牛磺酸或甘氨酸结合的产物称为初级胆汁酸,包括甘氨胆酸(Glycocholic acid,GCA)㊁牛磺胆酸(Taurocholic acid,TCA)㊁甘氨鹅脱氧胆酸(Glycochenodeoxycholic acid ,GDCA)和牛黄胆酸(taurochenodeoxycholic acid ,TDCA)㊂肠道细菌群又将初级胆汁酸转化为几十种次级胆汁酸,其中最主要的是脱氧胆酸(Deoxycholic acid,DCA)和石胆酸(Lithocholic acid,LCA)㊂BAs 在肝脏中合成,并经肠肝循环回到肝脏,其中超过95%的胆汁酸被其利用㊂BAs 的生理功能除了促进食物的消化和吸收,还包括调节胆固醇的代谢,调节胆汁分泌和影响结肠功能㊂1999年,法尼醇X 受体(Farnesoid X receptor,FXR)首先被确定为胆汁酸受体㊂随后发现,胆汁酸能激活包括FXR 在内的多种胆汁酸受体,参与调节胆汁酸合成㊁葡萄糖代谢㊁肥胖㊁甲状腺功能㊁能量稳态和心血管疾病等重要生理过程㊂近年关于BAs 在调节心血管功能中发挥重要作用的研究日益增多〔1〕㊂本文通过综述胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应及心脏胆汁酸受体的研究现状,为明确BAs 及其受体在心血管系统疾病发生发展中的调节作用提供新的思路㊂1　血液中胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应 血清中胆汁酸含量变化可以反映肝细胞功能㊁代谢状态以及肝细胞损伤㊂临床上,导致血清胆汁酸升高的常见疾病主要包括肝细胞损害相关疾病,导致胆道阻塞的疾病,妊娠期胆汁淤积症(Intrahe⁃patic cholestasis of pregnancy,ICP)几大类㊂BAs 紊乱对心脏功能的影响涉及多种方式㊂1.1　对线粒体的毒性作用　Bogin 等发现胆汁淤积大鼠黄疸血清中的DCA 和CA 可引起细胞膜破裂,减少线粒体的氧化磷酸化,导致心动过缓㊁负离子性㊁心律失常和心脏骤停㊂提示BAs 是使严重黄疸患者心脏功能发生改变的毒性物质㊂Ferreira 等人观察到胆汁酸对心肌线粒体的毒性作用,导致活性磷酸化状态呼吸㊁呼吸控制比㊁膜电位下降,诱导线粒体通透性转变,其大小取决于胆汁酸的亲脂性,毒性最强的胆汁酸依次为LCA㊁DCA 和CDCA 〔2〕㊂1.2　引起负变时效应　Joubert 对离体大鼠心房进行研究,发现BAs 在较低浓度下引起迷走神经介导的负变时效应,在较高浓度下会直接导致结构损伤相关的心脏骤停㊂深入研究发现,胆酸似乎引起了一种剂量依赖性的vim 负变时效应,由直接或迷走神经介导的心脏效应引起,而这可能与主动脉弓或心房迷走神经受体的迷走神经传入刺激相关〔3〕㊂1.3　降低内向电流,增加外向电流　体外研究表明,在胆汁淤积性黄疸患者㊁胆管结扎大鼠和门静脉狭窄大鼠血浆中观察到,亲脂胆汁酸损害心肌收缩力㊂在培养的心肌细胞上也观察到了胆汁酸和黄疸血清的负性肌力作用〔4〕㊂Binah 胆汁淤积性黄疸患者的胆汁酸浓度可引起负性肌力效应,与心室动作电位持续时间的减少有关,表现为活性张力㊁最大张力激活率和最大张力松弛率降低㊂并创新的认为这与TCA 降低内向电流,增加外向钾电流有关〔5〕㊂Kotake 发现牛磺胆酸钠通过减少向内和向外电流来抑制窦房结的自发放电㊂1.4　影响钙动力学　Gorelik等人证明,在成人心肌细胞中TCA影响肌浆网钙的释放,降低心肌细胞收缩幅度,导致心律失常㊂在新生儿心肌细胞和原代培养的新生大鼠心肌细胞中也出现相同情况,且变化不可逆〔6〕㊂因此,患有产科胆汁淤积症的孕妇,可能使胎儿出现心律失常和心脏骤停,甚至宫内死亡㊂1.5　降低心肌细胞脂肪酸氧化　腹腔内胆汁酸给药可复制WT小鼠心率的降低,表明胆汁酸在FXR或SHP功能丧失的情况下对心律紊乱的直接作用,即通过抑制激活受体-C共激活因子1A的表达,降低心肌细胞中脂肪酸氧化㊂2　心脏中的胆汁酸受体及其作用 胆汁酸受体主要分为两类,一类为核受体(Nu⁃clear receptors,NRs),即表达在细胞核内的受体;另一类为膜受体,是在细胞膜上表达的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)㊂2.1　核受体2.1.1　FXR　最近研究表明,FXR在心血管系统中表达,包括在血管平滑肌细胞㊁血管内皮细胞和心肌细胞中〔7〕㊂最有效的内源性FXR激动剂是CDCA, DCA㊁LCA及合成的GW4064㊁INT-777也可以激活FXR㊂近年来,关于FXR与心肌梗死的相关研究较多,Xia等人研究证实激活FXR可通过增加血管生成和线粒体生物合成,减少心肌细胞炎症,有效改善心肌重塑,仅对心肌梗死后的心脏有效〔7〕㊂而Pu 等研究发现,上调心脏中FXR的表达后,破坏线粒体,诱导心肌细胞凋亡,降低心肌细胞活力㊂且抑制或消融FXR则可逆转这一改变,表明FXR激活会加重心肌梗死/再梗死的损伤〔8〕㊂此外,Gao的研究结果也表明,敲除FXR可减少心肌纤维化和心肌细胞凋亡,改善心室功能〔9〕㊂2.1.2　孕烷X受体(Pregnant X receptor,PXR)　PXR在内外源代谢中起主要作用,是LCA传感器〔10〕㊂PXR主要分布于肝脏㊁小肠㊁肾脏及血脑屏障等组织细胞中,在心脏㊁血管内皮细胞㊁平滑肌细胞中也有表达㊂PXR受体对于心脏及心血管疾病的调节作用是间接地㊂研究表明,PXR通过调控药物代谢酶介导的异源物清除,促进毒性物质的清除㊁解毒及代谢,从而降低血管的氧化应激水平〔11〕㊂Wang等人研究发现,增加内皮细胞PXR的表达可减少促炎黏附分子的表达,增加内皮细胞相关代谢酶的表达,而维持血管稳态〔12〕,从而发挥抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)作用㊂2.1.3　维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR) VDR在内皮和血管平滑肌细胞中表达,尚未发现其在心肌细胞中表达㊂动物实验证实,VDR缺失容易出现平滑肌细胞的增殖㊁动脉粥样硬化斑块的形成,适量补充的维生素D可以延缓AS的发生〔13〕㊂研究发现与对照组相比,VDR敲除小鼠心肌细胞的收缩和舒张速度加快〔14〕㊂其机制是维生素D能改变心肌细胞的收缩力和舒张速率,但尚不清楚其在BA 介导的效应中所起的作用㊂因此,VDR对心血管功能的调节作用尚待证实㊂2.1.4　肝脏受体(Liver X receptor,LXR)　LXR分为LXRα和LXRβ,在调节胆汁酸代谢㊁转运和排泄中起重要作用㊂大量研究发现LXR对动脉粥样硬化的降低作用主要与巨噬细胞有关〔15〕㊂研究者体外培养乳鼠心肌细胞,并建立缺氧复氧环境干扰,发现给予LXR激动剂(T0901317)可以抑制炎症因子的表达,从而减轻心肌细胞损伤,这一保护作用主要为LXRα过表达,从而抑制NF-κB转录活性〔16〕㊂最近有研究称激活LXRα,可抑制氧化和氮化应激,减少细胞凋亡〔17〕,达到减轻心肌缺血再灌注损伤的作用㊂可见,LXR可通过直接或间接方式在心血管疾病中起到抑制作用㊂2.1.5　组成型雄甾烷受体(Constitutive androstane receptor,CAR)　PCR显示CAR在乳鼠脑,肺,肠组织中表达显著高于肝,肾,心组织㊂Sberna等发现长期使用CAR激活物TCPOBOP可降低全身胆固醇含量,降低动脉粥样硬化的易感性〔18〕㊂随后,该团队将高脂喂养的LDLR-/-小鼠给予TCPOBOP干预两个月,发现,小鼠血浆中等密度脂蛋白和LDL水平降低,主动脉瓣中的动脉粥样硬化病变显著变小,可能与CAR激活,刺激胆固醇的逆向运输,增加胆汁中的胆固醇外排相关〔18〕㊂上述研究表明CAR凭借其参与糖,脂代谢的调节作用,可作为预防和治疗动脉粥样硬化的潜在作用靶点,然而,CAR对抗动脉粥样硬化发生与BAs的相关性仍有待证实㊂2.2　膜受体2.2.1　武田G蛋白偶联受体5(Takeda G-Protein-Coupled Receptor5,TGR5)　TGR5是一种G蛋白偶联的胆汁酸受体,它在脾脏和胎盘表达水平最高,肝㊁肾㊁小肠㊁胃㊁肺㊁脂肪组织和骨髓表达水平次之㊂LCA㊁DCA㊁CDCA㊁TCA及其特异性受体激动剂可激活TGR5㊂在心脏中,激活TGR5能有效改善动脉粥样硬化㊂Pols等〔19〕用加有INT-777(TGR5激动剂)的高脂饮食喂养的LDLR-/-TGR5-/-小鼠和LDLR-/-TGR5+/+小鼠模型进行实验,证实激活TGR5可降低促炎因子的水平,抑制动脉粥样硬化斑块的形成㊂与此相似,Thomas等〔20〕发现经INT-767激活TGR5后, Aope-/-小鼠和LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成显著减少㊂进行牛主动脉内皮细胞实验,也有相似的结果㊂此外,TGR5激活还可以改善血管内皮功能,减少血脂异常㊁肥胖㊁糖尿病等多种AS危险因素,发挥抗AS作用;通过抑制Ang II诱导的乳鼠心肌成纤维细胞(Cardiac fibroblasts,CFs)增殖及胶原蛋白分泌,从而延缓心室重构〔21〕㊂Zeena等研究证实胆汁酸(特别是TGR5激动剂),可通过激活心脏中的Akt㊁PKA和ERK1/2等通路,发挥保护小鼠心肌细胞的作用〔22〕㊂TGR5还能通过间接作用保护心肌细胞㊂李煜等人发现高糖能上调小鼠心肌细胞上TGR5的mRNA 及蛋白表达,提高细胞内HO-1水平,减轻心肌细胞的凋亡〔23〕㊂还有研究表明,TGR5活化可诱导受磷蛋白的磷酸化,激活SERCA2a以去除心肌细胞内的Ca2+,同时降低钙调磷酸酶/NFAT途径信号,改善高糖诱导的心肌细胞肥大〔24〕㊂另外,激活TGR5还能通过Nrf2/ HO-1信号通路减轻心肌细胞氧化应激损伤〔25〕㊂2.2.2　毒蕈碱M2受体(Muscarinic2receptors, M2R)　毒蕈碱受体分为M1R㊁M2R㊁M3R㊁M4R和M5R,根据它们抑制腺苷酸环化酶(M2R和M4R)或刺激磷酸肌醇水解(M1R㊁M2R和M5R)的方式分为两类㊂在心脏中,副交感神经支配的毒蕈碱受体调节心脏收缩㊂Sheikh发现牛磺胆酸与M2R相互作用,会减少细胞内cAMP,并使心肌细胞产生负性变时效应〔26〕㊂研究发现,刺激哺乳动物心脏内的M2R 可调节心律和房室间传导,并直接(在心房)或间接(在心室)影响收缩力㊂此外,也有人认为结合胆汁酸TDCA和GDCA是M2受体的部分激动剂,通过胃肠途径部分介导其致心律失常作用〔27〕㊂有学者提出,相对低浓度的结合胆汁酸,如TCDCA㊁GDCA㊁TDCA㊁GDCA和TCA与M2R(可能还有其他GPCRs)结合可降低新生小鼠心室肌细胞收缩率㊂在高浓度下,CDCA和DCA可不依赖于M2R,减缓心室肌细胞收缩,这些胆汁酸还会引起细胞毒性并改变线粒体膜电位〔28〕㊂2.2.3　鞘氨醇-1-磷酸受体(Sphingosine1-phos⁃phate receptor,S1PR)　S1PR有五种亚型,其中S1P1㊁S1P2和S1P3主要在心脏内表达㊂S1PR对心脏生理和病理方面都存在调控作用㊂据报道,心肌S1P受体的激活可影响心肌收缩力和心率,诱导心肌肥大,提供缺血保护,并动员细胞内钙离子㊂S1P1受体介导乳鼠心肌细胞肥大〔29〕S1P3受体也与调节心率有关,多项研究表明,刺激该受体可导致小鼠和人类的心动过缓㊂研究表明,心脏中的S1P1或S1P3受体可以保护心室肌细胞免受缺氧损伤,此过程由PI3激酶途径介导,可能涉及激活Akt和GSK-3b失活〔29〕㊂胆汁酸可以调节S1P的水平,每种受体亚型的下游作用由与其受体结合的G蛋白决定㊂S1PR途径决定细胞的命运,即启动促凋亡信号还是促生存信号㊂据Studer的研究发现,S1P2是结合胆汁酸TCA的受体,可激活啮齿动物肝细胞中ERK1/2和AKT信号通路㊂在心脏中,S1P1在血管生成和其他重要的心脏细胞机制中发挥重要作用〔30〕㊂然而,心脏中BA如何调控S1P1的机制尚未阐明㊂3　小结与展望 胆汁酸的作用不局限于调节脂肪代谢㊁胆汁分泌及胆固醇代谢,还可通过多种机制影响心脏的结构和功能,造成心肌损伤㊂近几年的研究发现,胆汁酸通过引起心肌线粒体毒性㊁诱导负性变时效应和负性肌力效应㊁以及影响心肌细胞钙离子浓度和脂肪酸氧化,导致心脏结构和功能损伤㊂目前心脏中已知的胆汁酸受体包括FXR㊁VDR㊁PXR㊁LXR㊁CAR 等核受体,以及TGR5㊁M2R等膜受体,这些胆汁酸受体在心脏生理及病理进程中发挥重要作用㊂鉴于这些受体在心肌细胞中的独特作用,以及它们之间潜在的交叉调节功能,了解胆汁酸受体在心血管疾病中的作用,以及它们之间分子串扰的特性,将对阐明胆汁酸代谢紊乱致心血管损伤的分子机制提供科学依据㊂参考文献:〔1〕　VASAVAN T,FERRARO E,IBRAHIM E,et al.Heart and bile acids-Clinical consequences of altered bile acidmetabolism〔J〕.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease,2018,1864(4Pt B):1345.〔2〕　FERREIRA M,COXITO P M,SARDAO V A,et 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