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动物营养学报２０１９，３１（５）：２００２⁃２０１１ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０１９．０５．００５胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展王㊀朋㊀林㊀森㊀吴㊀德㊀方正锋∗（四川农业大学动物营养研究所，教育部动物抗病营养重点实验室，成都６１１１３０）摘㊀要：胆汁酸（ＢＡ）是由胆固醇在肝脏代谢产生的具有两性分子结构的化合物，对营养物质的消化吸收代谢和动物健康均有重要作用㊂一方面，ＢＡ通过其洗涤特性促进食物中脂类和脂溶性维生素的消化吸收，同时，ＢＡ还可以激活法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）㊁Ｇ蛋白偶联ＢＡ受体１（ＧＰＢＡＲ１）和维生素Ｄ受体（ＶＤＲ），从而在糖代谢㊁脂类代谢㊁免疫调节和ＢＡ稳态调节方面发挥重要作用；另一方面，由于高浓度的ＢＡ特别是疏水性强的ＢＡ表现出细胞毒性，妊娠期肝脏内胆汁淤积被认为是导致胎儿宫内发育迟缓㊁宫内窘迫症㊁早产甚至死亡的重要因素㊂本文简要介绍了ＢＡ的分类㊁ＢＡ的营养生理功能㊁ＢＡ稳态及营养对ＢＡ稳态的调节，以期为动物营养研究及动物生产调控提供新的视觉和参考㊂关键词：胆汁酸；糖代谢；脂代谢；胎儿存活；胆汁酸稳态；营养中图分类号：Ｓ８１１．２㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０１９）０５⁃２００２⁃１０收稿日期：２０１８－１０－２４基金项目：国家自然科学基金项目（３１４７２１０９）；四川农业大学杰青后备人选培养基金项目（００９２４１０４）；四川铁骑力士校企合作项目（００９Ｈ０４０５）作者简介：王㊀朋（１９８８ ），男，河南安阳人，博士研究生，从事胆汁酸代谢与种猪营养研究㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｗ１ａｎｇｐ２ｅｎｇ＠ｏｕｔｌｏｏｋ．ｃｏｍ∗通信作者：方正锋，教授，博士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ＺＦａｎｇ＠ｓｉｃａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ㊀㊀胆汁酸（ｂｉｌｅａｃｉｄ，ＢＡ）是由高度不溶于水的胆固醇在肝脏通过分解代谢产生的可溶于水的化合物㊂ＢＡ分子通常由４个固醇环和１条由５个碳原子构成的酸性支链组成，其中固醇环形成的晶格结构包含１个凸起的疏水面和１个凹陷的亲水面，酸性支链则通常与甘氨酸或牛磺酸发生结合反应，形成不同种类的ＢＡ（图１）㊂ＢＡ的两性分子结构使其可以通过胶束的形成促进肠道对食物中脂类和脂溶性维生素的消化吸收㊂此外，ＢＡ分子中羟基的数量和位置决定其具有不同的疏水性，强的疏水性通常伴随着强的细胞毒性㊂近年来，ＢＡ受体法尼醇Ｘ受体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）㊁Ｇ蛋白偶联ＢＡ受体１（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＧＰＢＡＲ１，又称ＴＧＲ５）和维生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）的相继发现以及这些受体对葡萄糖㊁脂类和ＢＡ代谢的调节作用［１－３］赋予了ＢＡ更多的生理调控功能㊂本文主要围绕ＢＡ的分类㊁ＢＡ的营养生理功能㊁ＢＡ稳态及营养对ＢＡ稳态的调节进行简要综述，以期为动物营养研究及动物生产调控提供新的视觉和参考㊂１㊀ＢＡ的分类㊀㊀根据合成部位的不同，ＢＡ通常分为初级ＢＡ和次级ＢＡ㊂肝脏合成的ＢＡ被称为初级ＢＡ，这个过程分别由胆固醇７α羟化酶（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ７α⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＣＹＰ７Ａ１）及下游酶介导的经典途径和固醇２７α羟化酶（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ２７⁃ｘｙｌａｓｅ，ＣＹ２７Ａ１）及下游酶介导的替代途经组成，这２条通路分别合成了大约７５％和２５％的ＢＡ［３］㊂初级ＢＡ在不同物种间存在较大差异，人上主要由胆酸（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＡ）和鹅脱氧胆酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＤＣＡ）组成，啮齿动物上主要由ＣＡ㊁α－鼠胆酸（α⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，α⁃ＭＣＡ）和β－鼠胆酸（β⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，β⁃ＭＣＡ）组成［４］，猪上主要由猪胆酸（ｈｙｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＨＣＡ）㊁ＣＤＣＡ和ＣＡ组成［５］５期王㊀朋等：胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展（图２）㊂由于ＢＡ具有两性性质，因此，在其向胆管腔分泌之前，初级ＢＡ通常与牛磺酸或甘氨酸结合形成甘氨结合型胆汁酸（ｇｌｙｃｉｎｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄ，Ｇ⁃ＢＡ）或牛磺结合型胆汁酸（ｔａｕｒｉｎｅｃｏｎｊｕｇａ⁃ｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄ，Ｔ⁃ＢＡ），从而阻止非结合型ＢＡ以被动扩散方式重新返回肝脏㊂不同物种上结合型ＢＡ组成也不尽相同，例如人血液中ＢＡ均以Ｇ⁃ＢＡ为主，而啮齿动物上血液中ＢＡ以Ｔ⁃ＢＡ为主［６］㊂进入肠道后，结合型ＢＡ经由肠道微生物加工修饰后生成的ＢＡ我们称之为次级ＢＡ㊂由于次级ＢＡ均由初级ＢＡ代谢产生，故其组成也存在物种间差异㊂例如，人上主要包括石胆酸（ｌｉｔｈｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＬＣＡ）和脱氧胆酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＤＣＡ），啮齿动物上主要包括ω－鼠胆酸（ω⁃ｍｕｒｉ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ω⁃ＭＣＡ）㊁熊脱氧胆酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌ⁃ｉｃａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）㊁ＤＣＡ和ＬＣＡ［７］，猪上则主要包括猪脱氧胆酸（ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＨＤＣＡ）㊁ＤＣＡ㊁ＬＣＡ和ＵＤＣＡ［８］㊂重吸收返回肝脏的次级ＢＡ通常以Ｔ⁃ＢＡ或Ｇ⁃ＢＡ形式存在㊂㊀㊀ＣＡ：胆酸；ＣＤＣＡ：鹅脱氧胆酸；α⁃ＭＣＡ：α－鼠胆酸；β⁃ＭＣＡ：β－鼠胆酸；ＨＣＡ：猪胆汁酸；ω⁃ＭＣＡ：ω－鼠胆酸；ＤＣＡ：脱氧胆酸；ＨＤＣＡ：猪脱氧胆酸；ＬＣＡ：石胆酸；ＵＤＣＡ：熊脱氧胆酸；Ｇｌｙｃｉｎｅ：甘氨酸；Ｔａｕｒｉｎｅ：牛磺酸；Ｐｒｉｍａｒｙ：初级；Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ：次级㊂图１㊀胆汁酸结构与组成Ｆｉｇ．１㊀Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓ［１４］２㊀ＢＡ的营养生理作用２．１㊀ＢＡ对脂类和脂溶性维生素消化吸收的作用㊀㊀脂类是动物主要的能量储存㊁信号传导以及质膜骨架成分，对动物健康具有至关重要的作用㊂ＢＡ通过形成混合胶束促进脂类和脂溶性维生素的溶解㊁消化和吸收［７］㊂小肠中，胶束的形成使脂肪酸和甘油一酯的含量提升大约１０００倍，进而使脂类物质的扩散速度加快大约１００倍㊂但是，只有当ＢＡ浓度超过其临界胶束浓度，混合胶束才可以有效发挥其功能㊂因此，小肠中ＢＡ浓度对于食物中脂类和脂溶性维生素溶解㊁消化和吸收具有至关重要的作用㊂㊀㊀此外，ＢＡ对脂类和脂溶性维生素消化吸收的作用存在剂量和组成差异㊂在不影响肉鸡平均日采食量的前提下，饲粮添加猪胆汁酸可以显著提高脂蛋白连接酶㊁脂肪酶活性和第１ ４２天平均日增重，显著降低第１ ４２天料重比［９］㊂人食物中额外添加ＣＡ也可显著提高胆固醇吸收［１０］㊂然而，较低剂量（４０ｍｇ／ｋｇ）猪胆汁酸并不会提高饲粮脂肪和脂溶性维生素消化吸收，而只有较高剂量（６０和８０ｍｇ／ｋｇ）猪胆汁酸可以显著改善肉鸡生长性状㊂此外，与ＣＡ相比，人食物中添加ＣＤＣＡ并不能显著提高胆固醇吸收，添加ＤＣＡ甚至产生相反３００２㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷效果［１１］，这与家禽和猪上研究结果［１２－１３］一致㊂这些ＢＡ效果的不同可能与机体对不同ＢＡ的应答有关㊂对上述结果分析发现，ＣＡ在显著提高肠腔内ＣＡ以及总胆汁酸（ｔｏｔａｌｂｉｌｅａｃｉｄ，ＴＢＡ）浓度的同时，对其他种类ＢＡ影响很小［１０］，相反，ＣＤＣＡ并不能提高肠腔内ＣＤＣＡ浓度以及餐后ＴＢＡ浓度峰值，ＤＣＡ虽然提高了肠腔中ＤＣＡ浓度，但是其肠腔内ＴＢＡ浓度峰值并未改变［１１］㊂㊀㊀ＣＹＰ７Ａ１：胆固醇７α羟化酶；ＣＹＰ２７Ａ１：固醇２７α羟化酶；ＣＹＰ８Ｂ１：固醇１２α羟化酶；ＣＹＰ７Ｂ１：氧固醇７α羟化酶；ＢＡＣＳ：胆汁酸辅酶Ａ合成酶；ＢＡＡＴ：胆汁酸辅酶Ａ氨基酸Ｎ－乙酰转移酶；ＵＧＴｓ：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶；ＳＵＬＴｓ：磺基转移酶；ＢＳＨ：胆盐水解酶；ＣＡ：胆酸；ＣＤＣＡ：鹅脱氧胆酸；ＧＣＡ：甘氨结合型胆酸；ＴＣＡ：牛磺结合型胆酸；ＧＣ⁃ＤＣＡ：甘氨结合型鹅脱氧胆酸；ＴＣＤＣＡ：牛磺结合型鹅脱氧胆酸；ＢＡ⁃ｓｕｌｆａｔｅ：硫酸化胆汁酸；ＢＡ⁃ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ：葡萄糖醛酸化胆汁酸；ＤＣＡ：脱氧胆酸；ＬＣＡ：石胆酸；α⁃ＭＣＡ：α－鼠胆酸；β⁃ＭＣＡ：β－鼠胆酸；Ｇα⁃ＭＣＡ：甘氨结合型α－鼠胆酸；Ｔα⁃ＭＣＡ：牛磺结合型α－鼠胆酸；Ｇβ⁃ＭＣＡ：甘氨结合型β－鼠胆酸；Ｔβ⁃ＭＣＡ：牛磺结合型β－鼠胆酸；ＨＣＡ：猪胆汁酸；ＨＤＣＡ：猪脱氧胆酸；ω⁃ＭＣＡ：ω－鼠胆酸；ＭＤＣＡ：鼠脱氧胆酸㊂图２㊀胆汁酸合成与代谢Ｆｉｇ．２㊀Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［２２－２４］２．２㊀ＢＡ对肝脏代谢稳态及健康的作用㊀㊀肝脏位于消化道和全身循环的中央位置，在机体葡萄糖代谢和脂代谢上发挥着关键作用㊂肝脏一方面可以通过肝糖原和糖异生作用维持葡萄糖稳态，另一方面通过吸收食物中甘油三酯和胆固醇合成新的胆固醇，新合成的胆固醇在肝脏作用下合成ＢＡ，进一步作用于肠道，发挥其促进脂类代谢作用㊂肝脏代谢异常会导致包括糖尿病和动脉粥样硬化在内的多种疾病的发生，因此，维持肝脏代谢稳态对动物和人类健康具有十分重要作用㊂２．２．１㊀ＢＡ与葡萄糖代谢㊀㊀作为ＦＸＲ的内源配体，ＢＡ通过激活ＦＸＲ调节葡萄糖代谢［１５］（图３），该调节存在时间和组织效应㊂ＦＸＲ激动剂ＣＡ和人工合成ＧＷ４０６４短期（５ １６ｄ）处理小鼠均可通过抑制糖异生途径进而显著降低葡萄糖含量［１５－１６］㊂意料之外的是，ＧＷ４０６４长期处理小鼠却会产生相反效果［１６］㊂ＧＷ４０６４长期（３个月）处理高脂饲粮饲喂小鼠可显著提高血液葡萄糖含量和葡萄糖不耐受性，这种相反的结果与小鼠ＢＡ合成降低和ＢＡ池减少有关，使用ＣＡ替代ＧＷ４０６４可以逆转上述代谢异常㊂以上结果提示，长期使用合成的ＦＸＲ激动剂并不利于葡萄糖代谢的长期调节，天然ＢＡ在葡萄糖代谢长期调节中效果更趋于稳定㊂肝脏和肠道是ＦＸＲ基因表达水平最高的部位［３］，然而肠道与肝脏ＦＸＲ的激活会产生截然不同的功效㊂小鼠上研究发现，ＢＡ可通过激活肝脏ＦＸＲ降低禁食葡萄糖水平，主要表现为促进肝糖原合成和降低糖异生［１６－１７］（图３）㊂相反，阻止肠道ＦＸＲ基因表达反而有助于机体葡萄糖稳态的维持［１８－２０］㊂４００２５期王㊀朋等：胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展㊀㊀Ｂｉｌｅａｃｉｄｓ：胆汁酸；Ｌｉｖｅｒ：肝脏；Ｇｕｔ：肠道；Ｐａｎｃｒｅａｓ：胰腺；Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ：微生物；Ｌｃｅｌｌｓ：肠道内分泌Ｌ细胞；ＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９：成纤维细胞生长因子１５／１９；ＦＧＦＲ４／β⁃Ｋｌｏｔｈｏ：成纤维生长因子受体４／成纤维细胞生长因子２１（ＦＧＦ２１）的辅助因子；ＰＥＰＣＫ：磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶；Ｇ６Ｐａｓｅ：葡萄糖－６－磷酸酶；ＣｈＲＥＢＰ：碳水化合物应答元件－结合蛋白；Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓ：糖异生作用；Ｇｌｙｃｏｇｅｎ：糖原；ＦＸＲ：法尼醇Ｘ受体；ＴＧＲ５：Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体１；ＧＬＰ⁃１：胰高血糖素样肽－１；Ｇｌｕ⁃ｃｏｓｅ：葡萄糖；αｃｅｌｌ：胰腺α细胞；Ｐｒｏ⁃ｇｌｕｃａｇｏｎ：胰高血糖素原；ＧＬＰ⁃１Ｒ：胰高血糖素样肽－１受体；βｃｅｌｌ：胰腺β细胞；Ｉｎｓｕ⁃ｌｉｎ：胰岛素㊂图３㊀胆汁酸信号调控机体血糖响应Ｆｉｇ．３㊀Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｙｓｔｅｍｉｃｇｌｙｃｅｍｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ［３７］㊀㊀ＢＡ还可通过激活ＴＧＲ５调节葡萄糖代谢［２１］㊂ＴＧＲ５是一种Ｇ蛋白偶联受体，在肠道㊁胆囊㊁棕色和白色脂肪组织㊁骨骼肌㊁大脑和胰腺中广泛表达㊂ＢＡ激活肠道ＦＸＲ会抑制胰高血糖素样肽－１（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１，ＧＬＰ⁃１）的分泌，相反，ＢＡ激活ＴＧＲ５可促进肠道Ｌ细胞分泌ＧＬＰ⁃１，后者可作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌，调节葡萄糖代谢［２１］㊂肠道ＦＸＲ与ＴＧＲ５对ＧＬＰ⁃１的相反调控意味着肠道Ｌ细胞ＴＧＲ５的激活可能是采食后的一种快速响应，而ＦＸＲ的激活可能是一种延迟的响应㊂２．２．２㊀ＢＡ与脂类代谢㊀㊀除了参与食物中脂类和脂溶性维生素溶解㊁消化和吸收之外，ＢＡ还以其他途径参与调节脂类代谢㊂与健康人相比，胆结石病人有更高的胆固醇合成㊁更低的ＢＡ合成和更少的ＢＡ池，进而导致更多的胆固醇分泌进入胆汁［２５］㊂早期研究发现，采用ＣＡ㊁ＣＤＣＡ和ＵＤＣＡ可以溶解胆结石［２６］㊂一方面，ＢＡ（例如ＣＤＣＡ）可以在胆囊中溶解胆固醇进而破坏其结晶和胆结石的形成［２７－２８］；另一方面，ＢＡ还可通过激活ＦＸＲ调节脂类代谢［２９－３３］㊂与葡萄糖代谢相似的是，ＢＡ或ＧＷ４０６４短期处理均可通过激活ＦＸＲ改变参与脂肪酸㊁甘油三酯和脂蛋白代谢的基因表达，显著降低血浆甘油三酯和胆固醇含量，维持正常脂质代谢［１，３０，３２］㊂ＧＷ４０６４长期处理反而会显著提高高脂饲粮诱导的血液中甘油三酯累积，使用ＣＡ替代ＧＷ４０６４可以完全阻止这种现象发生［３４］㊂这意味着长期使用合成的ＦＸＲ激动剂也不利于脂类代谢的长期调节，天然ＢＡ在脂类代谢长期调节中效果更趋稳定㊂此外，ＢＡ还可通过激活ＦＸＲ调节自身代谢［３５－３６］，使ＢＡ维持在相对恒定水平，该部分将在３．１详细描述㊂综合前述，ＢＡ在调节机体脂类代谢中具有极其重要的作用㊂２．３㊀ＢＡ对肠道发育及健康的作用㊀㊀不同ＢＡ对于肠道细胞的增殖可能具有不同５００２㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷的调节作用㊂与野生型小鼠相比，ＦＸＲ敲除小鼠结肠细胞增殖速度更快㊂与此一致的是，ＣＡ㊁ＣＤ⁃ＣＡ㊁ＤＣＡ和ＬＣＡ均可抑制大鼠小肠细胞增殖［３８］㊂相反的是，ＴＣＡ处理可以促进大鼠小肠细胞增殖［３８］，而ＣＤＣＡ处理可显著提高全静脉营养仔猪小肠重量及回肠绒隐比，同时改善肠外营养引起的ＦＸＲ下游标志因子成纤维生长因子（ｆｉｂｒｏ⁃ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）１９和促肠道生长营养因子胰高血糖素样肽－２（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃２，ＧＬＰ⁃２）分泌的下降［３９］㊂这些不一致的结果提示，除了ＦＸＲ之外，还有其他途径参与调节肠道细胞的增殖㊂ＢＡ对肠道细胞增殖的调控可能是通过影响酪氨酸激酶㊁表皮生长因子受体㊁细胞外信号调节激酶㊁ＴＧＲ５以及ＦＸＲ信号通路共同起作用㊂㊀㊀除了调节肠细胞的增殖外，维持ＦＸＲ的活性还有助于缓解炎症并维持肠道上皮屏障的完整性，抑制微生物进入肠道，进而调控肠道微生物生长㊂研究显示，ＦＸＲ激动剂可抑制肠道巨噬细胞肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素－１β㊁白细胞介素－６㊁环氧合酶－１和环氧合酶－２等基因表达㊂同时，野生型小鼠灌喂ＦＸＲ激动剂ＩＮＴ７４７可以显著缓解葡聚糖硫酸钠诱导的肠道炎症反应增强㊁形态学评分下降和杯状细胞损失等结肠炎症状，而对于ＦＸＲ敲除小鼠则无效［４０］㊂此外，ＩＮＴ７４７还显著降低了肠道的通透性并抑制了肠道炎症因子的表达㊂以上结果表明激活ＦＸＲ有助于缓解肠道炎症反应㊂２．４㊀ＢＡ对胎儿存活的影响及机制㊀㊀综合上文，ＢＡ对脂类吸收㊁糖脂代谢㊁肠道发育和健康均有正向调控作用㊂但不容忽视的是，ＢＡ的疏水性特征使其表现出细胞毒性，ＢＡ的大量累积会损害机体健康㊂大量研究显示，ＢＡ代谢与胎儿存活之间存在密切关联［４１－４２］㊂阐明ＢＡ与胎儿存活之间关系的典型临床案例是妊娠期肝内胆汁淤积（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ＩＣＰ）㊂研究发现，母体血清ＴＢＡ含量ȡ４０μｍｏｌ／Ｌ的孕妇比ＴＢＡ含量＜４０μｍｏｌ／Ｌ的孕妇有更高的胎儿综合征发生率［４３］㊂此外，怀双胞胎孕妇的ＩＣＰ发生率（２０％ ２２％）远高于怀单胎孕妇（０．５％ １．５％）［４１］，提示孕育的胎儿数可能会影响孕妇胆汁淤积发生㊂本实验室前期在妊娠母猪上的研究也证实母体ＢＡ代谢紊乱严重威胁胎猪存活［４４］㊂㊀㊀对ＢＡ与胎儿存活之间关系研究发现，妊娠早期胎儿肝脏即可利用胆固醇合成ＢＡ［４５］，然而妊娠期胎儿和新生儿的ＢＡ肠肝循环尚未完全成熟，因此，虽然母体㊁胎儿之间ＢＡ转运是双向的，但是传统观点认为，胎儿很大程度上依赖胎盘将ＢＡ转运进入母体进行代谢㊂ＩＣＰ患者升高的母体ＢＡ浓度损害胎盘ＢＡ转运能力，导致胎儿ＢＡ浓度升高［４６－４７］㊂升高的胎儿ＢＡ浓度可能通过以下途径导致胎儿死亡：途径１，ＢＡ可显著提高分泌型磷脂酶Ａ２活性，导致肺泡表面活性剂失活［４８］；途径２，ＢＡ（尤其是ＴＣＡ）可以通过引起心肌细胞收缩异常，导致胎儿宫内猝死［４９］㊂３㊀ＢＡ代谢稳态及调控㊀㊀如前文所述，ＢＡ营养生理作用具有两面性：一方面，适宜浓度的ＢＡ有助于肠道对脂类的消化吸收，维持肝脏葡萄糖代谢和脂类代谢平衡；另一方面，当ＢＡ代谢尤其是ＢＡ分泌和脱毒（硫酸化㊁羟基化和葡萄糖醛酸化）机能受损时，肝脏合成的ＢＡ无法有效转运出肝脏或通过肾脏排泄，导致大量ＢＡ或胆盐在肝脏细胞和血液中累积，此时，ＢＡ会表现出有害的一面，机体过高浓度的ＢＡ会威胁母体健康和胎儿存活㊂因此，维持ＢＡ稳态对机体健康具有重要意义㊂３．１㊀ＢＡ稳态及其调控的分子机制㊀㊀机体主要通过ＦＸＲ信号通路维持ＢＡ稳态［３５－３６］㊂ＦＸＲ调节ＢＡ代谢主要通过以下２条途径：途径１，ＢＡ激活肝脏ＦＸＲ，提高小异源二聚体分子伴侣（ｓｍａｌｌｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ，ＳＨＰ）基因表达，进而抑制ＣＹＰ７Ａ１和固醇１２α羟化酶（ｓｔｅｒｏｌ１２α⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＣＹＰ８Ｂ１）基因表达，需要指出的是，肝脏ＦＸＲ对ＣＹＰ７Ａ１调节作用似乎要弱于ＣＹＰ８Ｂ１；途径２，ＢＡ激活肠道ＦＸＲ，提高ＦＧＦ１５（鼠）或ＦＧＦ１９（人和猪）表达和分泌，进而抑制肝脏ＣＹＰ７Ａ１和ＣＹＰ８Ｂ１表达㊂此外，近期研究发现，ＢＡ还可以通过激活肠道ＶＤＲ进而抑制肝脏ＣＹＰ７Ａ１表达［５０］，该部分将在３．４．３详细描述㊂因此，ＢＡ也可能通过ＶＤＲ调节ＢＡ合成㊂３．２㊀繁殖激素对ＢＡ稳态的调控㊀㊀临床研究发现，繁殖激素中雌激素与胆汁淤积疾病密切相关㊂大鼠上一系列研究发现，雌激素代谢产物雌二醇１７－β葡萄糖醛酸㊁雌三醇－１７β（β－Ｄ－葡萄糖醛酸）和雌三醇－１６α（β－Ｄ－葡６００２５期王㊀朋等：胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展萄糖醛酸）均可通过抑制胆盐输出泵（ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘ⁃ｐｏｒｔｐｕｍｐ，ＢＳＥＰ）基因表达阻止ＢＡ分泌进入胆囊，进而诱导胆汁淤积发生［５１－５３］，而硫酸化雌激素Ｄ－环葡萄糖醛酸可以消除其致胆汁淤积作用［５４］㊂㊀㊀虽然雌激素Ｄ－环葡萄糖醛酸在啮齿动物ＢＡ代谢上具有重要作用，然而孕酮似乎对ＢＡ稳态具有更强的调控作用㊂早期研究揭示，胆汁淤积孕妇有更高的血清孕酮含量［５４］和更高的硫酸化孕酮代谢产物含量［５５－５７］㊂最新研究进一步揭示了硫酸化孕酮代谢产物与ＢＡ代谢之间的关系㊂作为ＦＸＲ的部分激动剂，硫酸化孕酮代谢产物可以竞争性抑制ＢＡ介导的ＦＸＲ激活，影响肝脏ＢＡ吸收［５８］和转运［５２］，导致胆汁淤积发生㊂３．３㊀肠道微生物对ＢＡ稳态的调控㊀㊀肠道微生物在次级ＢＡ合成中发挥至关重要作用㊂在肠道微生物作用下，初级结合型ＢＡ先后经过去结合反应，Ｃ３㊁Ｃ７和Ｃ１２位羟基氧化和７α㊁７β脱羟基以及差向异构化反应，合成次级ＢＡ［３］㊂具有去结合作用的肠道菌属主要有拟杆菌㊁梭菌㊁乳杆菌㊁双歧杆菌和李氏杆菌，具有７α脱羟基作用的肠道菌属主要为梭菌属和真杆菌属㊂此外，拟杆菌属㊁真杆菌属㊁梭菌属㊁肠杆菌属㊁消化链球菌属等还具有催化Ｃ３㊁Ｃ７和Ｃ１２位羟基氧化和异构化的功能［５９］㊂此外，经由肠道微生物代谢产生的次级ＢＡ还可进一步通过ＦＸＲ调节ＢＡ代谢㊂近期研究揭示了小鼠肠道微生物可以通过降低牛磺β－鼠胆酸（ｔａｕｒｉｎｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｂｅｔａ⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃ，ＴβＭＣＡ）含量，缓解其对ＦＸＲ的抑制作用，进而降低机体ＴＢＡ浓度［４］㊂㊀㊀作为介导微生物－宿主之间相互作用的媒介，ＢＡ可以影响微生物菌群结构和宿主代谢通路㊂一方面，ＢＡ通过促进ＢＡ代谢菌生长，从而抑制其他ＢＡ敏感菌生长；另一方面，胆汁流动受阻会导致肠道微生物过度增殖和肠黏膜损伤，进而导致细菌易位通过黏膜屏障，引起系统性感染［６０－６１］㊂额外摄入ＢＡ可以抑制胆管堵塞导致的细菌过度增殖和易位［６２］，ＢＡ这种功能发挥与其发挥洗涤剂特性摧毁细菌质膜和通过ＦＸＲ诱导免疫系统产生抗菌剂（例如白细胞介素－８）有关［６３］㊂３．４㊀营养对ＢＡ稳态的调控３．４．１㊀葡萄糖㊀㊀ＢＡ可以调节葡萄糖代谢，这个过程反之亦然㊂采食后血液ＴＢＡ和肝脏ＣＹＰ７Ａ１表达水平增加的同时，ＢＡ⁃ＦＸＲ⁃ＦＧＦ１５介导的ＢＡ合成负反馈调节却并未发挥作用，该发现表明食物中营养参与ＢＡ合成调节［６４］㊂采用葡萄糖处理禁食小鼠后发现，其肝脏ＣＹＰ７Ａ１表达可以达到采食后水平，这意味着采食后ＢＡ合成能力的增加可能是由升高的血液葡萄糖含量引起的，而甘油三酯处理却并未取得同样效果㊂这种采食后葡萄糖和ＢＡ代谢之间的相互调节对于采食后葡萄糖稳态可能具有重要作用，机体对禁食和餐后ＢＡ合成的响应异常可能会导致糖尿病和肥胖的发生㊂３．４．２㊀脂类㊀㊀在胆固醇分解代谢中，大约５０％的胆固醇在肝脏转化为ＢＡ，因此，作为ＢＡ合成前体，胆固醇也可通过调节ＢＡ代谢维持自身平衡㊂此外，剩下大约４０％胆固醇进入胆汁最终以粪便形式排出㊂早期研究发现，高胆固醇或高脂摄入可以显著提高粪便中ＢＡ的排泄［６５－６６］，然而其是否可以提高肝脏ＢＡ合成能力，目前尚无确切结论㊂但是，高脂食物可以改变粪便中ＢＡ组成，降低ＵＤＣＡ／ＤＣＡ值［６３］，因而对ＢＡ代谢有潜在的调节作用㊂３．４．３㊀维生素Ａ和维生素Ｄ㊀㊀ＢＡ在促进肠道对食物中脂溶性维生素消化吸收的同时，脂溶性维生素Ａ和维生素Ｄ也可反过来调节ＢＡ代谢㊂维生素Ａ和维生素Ｄ调节ＢＡ代谢主要通过影响ＢＡ合成和ＢＡ脱毒２方面㊂近期研究发现，维生素Ａ和维生素Ｄ均可通过降低ＣＹＰ７Ａ１表达抑制ＢＡ合成［５０］㊂然而，两者的具体机制又不尽相同㊂维生素Ｄ活性形式（１α，２５－二羟基维生素Ｄ３）可通过ＶＤＲ提高ＦＧＦ１５表达进而抑制ＣＹＰ７Ａ１表达㊂维生素Ａ可通过同时提高肠道ＦＧＦ１５和肝脏ＳＨＰ表达进而抑制ＣＹＰ７Ａ１表达㊂维生素Ａ双重调节机制为病理性肠道负反馈受损条件下维持ＢＡ稳态提供了新的可能㊂此外，１α，２５－二羟基维生素Ｄ３可通过激活ＶＤＲ，诱导ＢＡ脱毒基因细胞色素Ｐ４５０３Ａ４基因表达，降低肝脏和肠道中ＬＣＡ毒性［２］，缓解ＬＣＡ引发的结肠癌［６７］㊂因此，维生素Ａ和维生素Ｄ可通过ＢＡ合成和脱毒２方面维持ＢＡ代谢稳态，保护机体健康㊂３．４．４㊀果胶㊀㊀果胶是在植物细胞壁的初生壁和细胞中间片层中广泛存的一类杂多糖，根据其分子主链和支链结构的不同，果胶主要分为同型半乳糖醛酸聚７００２㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷糖㊁鼠李半乳糖醛酸聚糖㊁鼠李半乳糖醛酸聚糖Ⅱ和木糖半乳糖醛酸聚糖㊂作为一种可溶性膳食纤维，人和啮齿动物上研究均表明，果胶可以调节ＢＡ代谢［６８－７０］㊂其途径主要包括：１）提高肝脏ＢＡ合成限速酶ＣＹＰ７Ａ１活性，增加ＢＡ合成；２）降低ＢＡ重吸收，增加粪便中ＢＡ排出㊂４ 小结与展望㊀㊀ＢＡ作为ＦＸＲ㊁ＴＧＲ５和ＶＤＲ等关键信号分子的天然配体，使ＢＡ在营养㊁生理及免疫方面的调控作用越来越受到人们的关注，但是目前的研究主要集中在人和模式动物（主要是大鼠和小鼠）上，关于ＢＡ代谢与动物生产的关系及其调控在畜禽上还缺乏系统深入的研究㊂值得重视的是，对于新生期㊁快速生长期或特殊营养干预（如肠外营养）动物，适宜的ＢＡ浓度有助于肠道对脂类和脂溶性维生素的消化吸收，促进肠道生长发育，并有调节肠道微生物和免疫力的作用；对于成年非妊娠动物，ＢＡ不仅促进食物中脂类的消化和吸收，还可通过调节糖脂代谢维持机体健康；然而，对于孕妇和妊娠动物，机体ＢＡ淤积会损害母体和胎儿健康，提高胎儿宫内发育迟缓㊁早产甚至死亡等不良结局的风险㊂因此，客观全面地认识ＢＡ的营养生理作用㊁科学合理地调控ＢＡ代谢，对维护人和动物健康㊁提高动物生产均具有重要意义㊂参考文献：［１］㊀ＳＩＮＡＬＣＪ，ＴＯＨＫＩＮＭ，ＭＩＹＡＴＡＭ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲ／ＢＡＲｉｍｐａｉｒｓｂｉｌｅａｃｉｄａｎｄｌｉｐｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０００，１０２（６）：７３１－７４４．［２］㊀ＭＡＫＩＳＨＩＭＡＭ，ＬＵＴＴ，ＸＩＥＷ，ｅｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒａｓａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｏｒ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７１）：１３１３－１３１６．［３］㊀ＬＥＦＥＢＶＲＥＰ，ＣＡＲＩＯＵＢ，ＬＩＥＮＦ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２００９，８９（１）：１４７－１９１．［４］㊀ＳＡＹＩＮＳＩ，ＷＡＨＬＳＴＲÖＭＡ，ＦＥＬＩＮＪ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉ⁃ｃｒｏｂｉｏｔａｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｔａｕｒｏ⁃ｂｅｔａ⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ａｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕｒ⁃ｒｉｎｇＦＸＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１７（２）：２２５－２３５．［５］㊀ＰＥＲＥＩＲＡ⁃ＦＡＮＴＩＮＩＰＭ，ＬＡＰＴＨＯＲＮＥＳ，ＪＯＹＣＥＳＡ，ｅｔａｌ．ＡｌｔｅｒｅｄＦＸＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｉｌｅａｃｉｄｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｓｈｏｒｔｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔ⁃ｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，６１（５）：１１１５－１１２５．［６］㊀ＧＡＲＣÍＡ⁃ＣＡÑＡＶＥＲＡＳＪＣ，ＤＯＮＡＴＯＭＴ，ＣＡＳ⁃ＴＥＬＬＪＶ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇａｎｄｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｈｕｍａｎ，ｍｏｕｓｅ，ａｎｄｒａｔｕｓｉｎｇａＵＰＬＣ⁃ＭＲＭ⁃ＭＳ⁃ｖａｌｉｄａｔｅｄｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，５３（１０）：２２３１－２２４１．［７］㊀ＤＥＡＧＵＩＡＲＶＡＬＬＩＭＴＱ，ＴＡＲＬＩＮＧＥＪ，ＥＤ⁃ＷＡＲＤＳＰＡ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｒｏｌｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１７（５）：６５７－６６９．［８］㊀宋雨默．万古霉素对妊娠母猪肠道菌群及胆汁酸稳态的影响研究［Ｄ］．硕士学位论文．成都：四川农业大学，２０１７：２６－３２．［９］㊀ＬＡＩＷＱ，ＨＵＡＮＧＷＧ，ＤＯＮＧＢ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｅｔａｒｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ｃａｒ⁃ｃａｓｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｓｅｒｕｍｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄｉｎｔｅｓ⁃ｔｉｎａｌｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｂｒｏｉｌｅｒｃｈｉｃｋｅｎｓ［Ｊ］．ＰｏｕｌｔｒｙＳｃｉｅｎｃｅ，２０１８，９７（１）：１９６－２０２．［１０］㊀ＷＯＯＬＬＥＴＴＬＡ，ＢＵＣＫＬＥＹＤＤ，ＹＡＯＬＨ，ｅｔａｌ．Ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｂ⁃ｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００４，１２６（３）：７２４－７３１．［１１］㊀ＷＡＮＧＹＷ，ＪＯＮＥＳＰＪＨ，ＷＯＯＬＬＥＴＴＬＡ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｏｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２００６，１４８（１）：３７－４５．［１２］㊀ＰＩＥＫＡＲＳＫＩＡ，ＤＥＣＵＹＰＥＲＥＥ，ＢＵＹＳＥＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｒｅｄｕｃｅｓｆｅｅｄｉｎｔａｋｅａｎｄｍｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｓｉｎｂｒｏｉｌｅｒｃｈｉｃｋｅｎｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｒａｌａｎｄＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，２２９：７４－８３．［１３］㊀ＤＥＤＩＥＧＯ⁃ＣＡＢＥＲＯＮ，ＭＥＲＥＵＡ，ＭＥＮＯＹＯＤ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｄｉａｔｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｎｇｕｔｉｎｔｅｇｒｉｔｙａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｅａｒｌｙ⁃ｗｅａｎｅｄｐｉｇｌｅｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＶｅｔｅｒｉ⁃ｎａｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，１１：１１１．［１４］㊀ＳＷＡＮＮＪＲ，ＷＡＮＴＥＪ，ＧＥＩＥＲＦＭ，ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｏｓｔｔｉｓｓｕｅｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａ⁃ｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡ⁃ｍｅｒｉｃａ，２０１１，１０８（Ｓｕｐｐｌ．１）：４５２３－４５３０．［１５］㊀ＭＡＫ，ＳＡＨＡＰＫ，ＣＨＡＮＬ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｎｏｒｍａｌｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００６，１１６（４）：１１０２－１１０９．［１６］㊀ＺＨＡＮＧＹＱ，ＬＥＥＦＹ，ＢＡＲＲＥＲＡＧ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａ⁃ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲｉｍｐｒｏｖｅｓｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅ⁃８００２５期王㊀朋等：胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展ｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄ⁃ｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔ⁃ｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３（４）：１００６－１０１１．［１７］㊀ＰＯＴＴＨＯＦＦＭＪ，ＢＯＮＥＹ⁃ＭＯＮＴＯＹＡＪ，ＣＨＯＩＭ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１５／１９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＣＲＥＢ⁃ＰＧＣ⁃１αｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１１，１３（６）：７２９－７３８．［１８］㊀ＬＩＦ，ＪＩＡＮＧＣＴ，ＫＲＡＵＳＺＫＷ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏｂｉｏｍｅｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇｌｅａｄｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１３，４：２３８４．［１９］㊀ＪＩＡＮＧＣＴ，ＸＩＥＣ，ＬＩＦ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１５，１２５（１）：３８６－４０２．［２０］㊀ＪＩＡＮＧＣＴ，ＸＩＥＣ，ＬＶＹ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ⁃ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｏｂｅｓｉｔｙ⁃ｒｅｌａｔ⁃ｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａ⁃ｔｉｏｎｓ，２０１５，６：１０１６６．［２１］㊀ＴＨＯＭＡＳＣ，ＧＩＯＩＥＬＬＯＡ，ＮＯＲＩＥＧＡＬ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏ⁃ｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００９，１０（３）：１６７－１７７．［２２］㊀ＷＡＨＬＳＴＲÖＭＡ，ＳＡＹＩＮＳＩ，ＭＡＲＳＣＨＡＬＬＨＵ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１６，２４（１）：４１－５０．［２３］㊀ＥＹＳＳＥＮＨＪ，ＤＥＰＡＵＷＧ，ＶＡＮＥＬＤＥＲＥＪ．Ｆｏｒ⁃ｍａｔｉｏｎｏｆｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｆｒｏｍｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｈｙｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｂｙａｎｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｇｒａｍ⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｒｏｄｔｅｒｍｅｄＨＤＣＡ⁃１ｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｒａｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏ⁃ｆｌｏｒａ［Ｊ］．ＡｐｐｌｉｅｄａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，６５（７）：３１５８－３１６３．［２４］㊀ＢＥＲＧＳＴＲÖＭＳ，ＤＡＮＩＥＬＳＳＯＮＨ，ＧÖＲＡＮＳＳＯＮÅ．Ｏｎｔｈｅｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｐｉｇ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｓｔｅｒｏｉｄｓ．８１［Ｊ］．ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９５９，１３：７７６－７８３．［２５］㊀ＫＥＲＮＦ，Ｊｒ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｅｔａｒｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｏｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒ⁃ｏｌａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｏｌｅｓｔｅｒ⁃ｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９４，９３（３）：１１８６－１１９４．［２６］㊀ＨＯＦＭＡＮＮＡＦ，ＨＡＧＥＹＬＲ．Ｋｅｙｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐ⁃ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ｈｉｓｔｏｒｙｏｆｔｈｅｌａｓｔｅｉｇｈｔｄｅｃａｄｅｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，５５（８）：１５５３－１５９５．［２７］㊀ＩＳＥＲＪＨ，ＳＡＬＩＡ．Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｕｓｅ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，１９８１，２１（２）：９０－１１９．［２８］㊀ＢＥＬＬＧＤ，ＷＨＩＴＮＥＹＢ，ＤＯＷＬＩＮＧＲＨ．Ｇａｌｌｓｔｏｎｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎｍａｎｕｓｉｎｇｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ［Ｊ］．ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１９７２，３００（７７８９）：１２１３－１２１６．［２９］㊀ＫＡＳＴＨＲ，ＮＧＵＹＥＮＣＭ，ＳＩＮＡＬＣＪ，ｅｔａｌ．Ｆａｒｎｅ⁃ｓｏｉｄＸ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ⁃Ⅱｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｌｉｎｋｉｎｇｐｌａｓｍａｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｅｖｅｌｓｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉ⁃ｎｏｌｏｇｙ，２００１，１５（１０）：１７２０－１７２８．［３０］㊀ＬＡＭＢＥＲＴＧ，ＡＭＡＲＭＪＡ，ＧＵＯＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｆａｒ⁃ｎｅｓｏｉｄＸ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒ⁃ｏｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓ⁃ｔｒｙ，２００３，２７８（４）：２５６３－２５７０．［３１］㊀ＨＡＮＮＩＭＡＮＥＡ，ＬＡＭＢＥＲＴＧ，ＭＣＣＡＲＴＨＹＴＣ，ｅｔａｌ．ＬｏｓｓｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｃｒｅａｓｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｌｅｓｉｏｎｓｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２００５，４６（１２）：２５９５－２６０４．［３２］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｌｏｗｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｅｖｅｌｓｖｉａａｐａｔｈｗａｙｉｎ⁃ｖｏｌｖｉｎｇＦＸＲ，ＳＨＰ，ａｎｄＳＲＥＢＰ⁃１ｃ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００４，１１３（１０）：１４０８－１４１８．［３３］㊀ＺＨＡＮＧＹＱ，ＷＡＮＧＸＰ，ＶＡＬＥＳＣ，ｅｔａｌ．ＦＸＲｄｅ⁃ｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｓｒｅｄｕｃｅｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＬｄｌｒ－／－ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄＶａｓｃｕｌａｒＢｉｏｌｏ⁃ｇｙ，２００６，２６（１０）：２３１６－２３２１．［３４］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＲＡＩＹ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ｅｔａｌ．ＬｏｗｅｒｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｐｏｏｌｓｉｚｅｗｉｔｈａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＸＲ）ａｇｏｎｉｓｔｉｎｄｕｃｅｓｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｄｉａｂｅ⁃ｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｄｕｃｅｄｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒ⁃ｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２８６（３０）：２６９１３－２６９２０．［３５］㊀ＫＯＮＧＢ，ＷＡＮＧＬ，ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍｏｆｔｉｓｓｕｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｓｕｐ⁃ｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｉｎｂｉｌｅ⁃ａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５６（３）：１０３４－１０４３．［３６］㊀ＩＮＡＧＡＫＩＴ，ＣＨＯＩＭ，ＭＯＳＣＨＥＴＴＡＡ，ｅｔａｌ．Ｆｉｂｒｏ⁃ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｓｉｇｎａｌｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍ，２００５，２（４）：２１７－２２５．［３７］㊀ＳＨＡＰＩＲＯＨ，ＫＯＬＯＤＺＩＥＪＣＺＹＫＡＡ，ＨＡＬＳＴＵＣＨＤ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，２１５（２）：３８３－３９６．［３８］㊀ＤＯＳＳＡＡＹ，ＥＳＣＯＢＡＲＯ，ＧＯＬＤＥＮＪ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａ⁃ｔｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＦＸＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌ９００２㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷ｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１６，３１０（２）：Ｇ８１－Ｇ９２．［３９］㊀ＪＡＩＮＡＫ，ＳＴＯＬＬＢ，ＢＵＲＲＩＮＤＧ，ｅｔａｌ．Ｅｎｔｅｒａｌｂｉｌｅａｃｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｍｐｒｏｖｅｓｐａｒｅｎｔｅｒａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ⁃ｒｅｌａｔ⁃ｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａｌａｔｒｏｐｈｙｉｎｎｅｏ⁃ｎａｔａｌｐｉｇｓ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｇａｓ⁃ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１２，３０２（２）：Ｇ２１８－Ｇ２２４．［４０］㊀ＧＡＤＡＬＥＴＡＲＭ，ＶＡＮＥＲＰＥＣＵＭＫＪ，ＯＬＤＥＮ⁃ＢＵＲＧＢ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｓｅｒｖｅｓｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｉｎｉｎ⁃ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１１，６０（４）：４６３－４７２．［４１］㊀ＧＥＥＮＥＳＶ，ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮＣ．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａ⁃ｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ⁃ｇｙ，２００９，１５（１７）：２０４９－２０６６．［４２］㊀ＺＥＣＣＡＥ，ＤＥＬＵＣＡＤ，ＭＡＲＲＡＳＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｒａｈｅ⁃ｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｎｅｏｎａｔａｌｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１７（５）：１６６９－１６７２．［４３］㊀ＧＬＡＮＴＺＡ，ＭＡＲＳＣＨＡＬＬＨＵ，ＭＡＴＴＳＳＯＮＬÅ．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅ⁃ｔｗｅｅｎｂｉｌｅａｃｉｄｌｅｖｅｌｓａｎｄｆｅｔａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｒａｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４０（２）：４６７－４７４．［４４］㊀王朋．母猪妊娠中后期胆汁酸代谢及其对繁殖性能的影响［Ｄ］．硕士学位论文．成都：四川农业大学，２０１６：１－１０．［４５］㊀ＳＭＡＬＬＷＯＯＤＲＡ，ＪＡＢＬＯＮＳＫＩＰ，ＷＡＴＴＳＪＭ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｓｈｅｅｐｌｉｖｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９７３，４５（３）：４０３－４０６．［４６］㊀ＧＥＥＮＥＳＶ，ＬÖＶＧＲＥＮ⁃ＳＡＮＤＢＬＯＭＡ，ＢＥＮＴＨＩＮＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｅｖｅｒｓｅｄｆｅｔｏ⁃ｍａｔｅｒｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｇｒａｄｉｅｎｔｉｎｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｉｓｃｏｒｒｅｃｔｅｄｂｙｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（１）：ｅ８３８２８．［４７］㊀ＳＥＲＲＡＮＯＭＡ，ＢＲＩＴＥＳＤ，ＬＡＲＥＮＡＭＧ，ｅｔａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｏｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓ⁃ｐｏｒｔａｃｒｏｓｓｔｈｅｈｕｍａｎｐｌａｃｅｎｔａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌ⁃ｏｇｙ，１９９８，２８（５）：８２９－８３９．［４８］㊀ＤＥＬＵＣＡＤ，ＭＩＮＵＣＣＩＡ，ＺＥＣＣＡＥ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｓｃａｕｓｅｓｅｃｒｅｔｏｒｙｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ａｃｔｉｖｉｔｙｅｎ⁃ｈａｎｃｅｍｅｎｔ，ｒｅｖｅｒｔｉｂｌｅｂｙｅｘｏｇｅｎｏｕｓｓｕｒｆａｃｔａｎｔａｄｍｉｎ⁃ｉｓｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００９，３５（２）：３２１－３２６．［４９］㊀ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮＣ，ＭＩＲＡＧＯＬＩＭ，ＫＡＤＩＲＳＳＡ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｆｅｔａｌｔｉｓｓｕｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，２９（１）：５８－６１．［５０］㊀ＳＣＨＭＩＤＴＤＲ，ＨＯＬＭＳＴＲＯＭＳＲ，ＦＯＮＴＡＣＥＲＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｆａｔ⁃ｓｏｌｕｂｌｅｖｉｔａｍｉｎｓＡａｎｄＤ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５（１９）：１４４８６－１４４９４．［５１］㊀ＳＴＩＥＧＥＲＢ，ＦＡＴＴＩＮＧＥＲＫ，ＭＡＤＯＮＪ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇ⁃ａｎｄｅｓｔｒｏｇｅｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐ（Ｂｓｅｐ）ｏｆｒａｔｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１８（２）：４２２－４３０．［５２］㊀ＶＡＬＬＥＪＯＭ，ＢＲＩＺＯ，ＳＥＲＲＡＮＯＭＡ，ｅｔａｌ．Ｐｏｔｅｎ⁃ｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｔｒａｎｓ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｂｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｈｅｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４４（６）：１１５０－１１５７．［５３］㊀ＭＥＹＥＲＳＭ，ＳＬＩＫＫＥＲＷ，ＶＯＲＥＭ．ＳｔｅｒｏｉｄＤ⁃ｒｉｎｇｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｃｈｏｌｅｓ⁃ｔａｔｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｒａｔ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８１，２１８（１）：６３－７３．［５４］㊀ＥＳＴＩＵᶄＭＣ，ＭＯＮＴＥＭＪ，ＲＩＶＡＳＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｔｈｅａｌｔｅｒｅｄｐｒｏｇｅｓ⁃ｔｅｒｏｎｅａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｔｈｅｍｏｔｈｅｒ⁃ｐｌａｃｅｎ⁃ｔａ⁃ｆｏｅｔｕｓｔｒｉｏｄｕｒｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，７９（２）：３１６－３２９．［５５］㊀ＭＥＮＧＬＪ，ＲＥＹＥＳＨ，ＰＡＬＭＡＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｈｅｕｒｉｎｅａｎｄｓｅｒｕｍｏｆｗｏｍｅｎｗｉｔｈｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９７，２７（２）：３４６－３５７．［５６］㊀ＡＢＵ⁃ＨＡＹＹＥＨＳ，ＰＡＰＡＣＬＥＯＶＯＵＬＯＵＧ，ＬÖＶＧＲＥＮ⁃ＳＡＮＤＢＬＯＭＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅ⁃ｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｌｅｖｅｌｓｏｆｓｕｌｆａｔｅｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅ⁃ｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｈｉｂｉｔｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎａｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５７（２）：７１６－７２６．［５７］㊀ＲＥＹＥＳＨ，ＳＪÖＶＡＬＬＪ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＡｎｎａｌｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，３２（２）：９４－１０６．［５８］㊀ＡＢＵ⁃ＨＡＹＹＥＨＳ，ＭＡＲＴＩＮＥＺ⁃ＢＥＣＥＲＲＡＰ，ＫＡ⁃ＤＩＲＳＨＳＡ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮａ＋⁃ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏ⁃ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｂｙｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｓｕｌｆａｔｅｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５（２２）：１６５０４－１６５１２．［５９］㊀ＪＩＡＷ，ＸＩＥＧＸ，ＪＩＡＷＰ．Ｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃｒｏｓｓｔａｌｋｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａ⁃ｔｏｌｏｇｙ，２０１８，１５（２）：１１１－１２８．［６０］㊀ＢＥＲＧＲＤ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎ⁃ｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，３（４）：１４９－１５４．［６１］㊀ＣＬＥＭＥＮＴＳＷＤＢ，ＰＡＲＫＳＲ，ＥＲＷＩＮＰ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｇｕｔｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｉａｒｙｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｕｔ，１９９６，３９（４）：５８７－５９３．［６２］㊀ＬＯＲＥＮＺＯ⁃ＺＵᶄÑＩＧＡＶ，ＢＡＲＴＯＬÍＲ，ＰＬＡＮＡＳＲ，０１０２５期王㊀朋等：胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展ｅｔａｌ．Ｏｒａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｒｅｄｕｃｅｂａｃｔｅｒｉａｌｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ，ｂａｃ⁃ｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３，３７（３）：５５１－５５７．［６３］㊀ＩＮＡＧＡＫＩＴ，ＭＯＳＣＨＥＴＴＡＡ，ＬＥＥＹＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕ⁃ｌａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｄｅｆｅｎｓｅｉｎｔｈｅｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅｂｙｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３（１０）：３９２０－３９２５．［６４］㊀ＬＩＴＧ，ＦＲＡＮＣＬＪＭ，ＢＯＥＨＭＥＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２８７（３）：１８６１－１８７３．［６５］㊀ＬＩＮＤＳ，ＣＯＮＮＯＲＷＥ．Ｔｈｅｌｏｎｇｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉ⁃ｅｔａｒｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｕｐｏｎｔｈｅｐｌａｓｍａｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｓｔｅｒｏｌｂａｌａｎｃｅｉｎｍａｎ：ｔｈｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｆｅｅｄｂａｃｋｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，１９８０，２１（８）：１０４２－１０５２．［６６］㊀ＳＴＥＮＭＡＮＬＫ，ＨＯＬＭＡＲ，ＫＯＲＰＥＬＡＲ．Ｈｉｇｈ⁃ｆａｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄｆｅｃａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓ⁃ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１８（９）：９２３－９２９．［６７］㊀ＷＥＬＳＨＪ，ＷＩＥＴＺＫＥＪＡ，ＺＩＮＳＥＲＧＭ，ｅｔａｌ．Ｖｉｔａ⁃ｍｉｎＤ⁃３ｒｅｃｅｐｔｏｒａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｅｖｅｎ⁃ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００３，１３３（７Ｓｕｐ⁃ｐｌ）：２４２５Ｓ－２４３３Ｓ．［６８］㊀ＢＯＳＡＥＵＳＩ，ＣＡＲＬＳＳＯＮＮＧ，ＳＡＮＤＢＥＲＧＡＳ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｗｈｅａｔｂｒａｎａｎｄｐｅｃｔｉｎｏｎｂｉｌｅａｃｉｄａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｘｃｒｅｔｉｏｎｉｎｉｌｅｏｓｔｏｍｙｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＨｕｍａｎＮｕｔｒｉｔｉｏｎＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，１９８６，４０（６）：４２９－４４０．［６９］㊀ＧＡＲＣＩＡ⁃ＤＩＥＺＦ，ＧＡＲＣＩＡ⁃ＭＥＤＩＡＶＩＬＬＡＶ，ＢＡＹ⁃ＯＮＪＥ，ｅｔａｌ．Ｐｅｃｔｉｎｆｅｅｄｉｎｇｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｆｅｃａｌｂｉｌｅａｃｉｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，ｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅａｃｉｄａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｅｒｕｍｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｔｒｉ⁃ｔｉｏｎ，１９９６，１２６（７）：１７６６－１７７１．［７０］㊀ＬＥＶＥＩＬＬＥＧＡ，ＳＡＵＢＥＲＬＩＣＨＨＥ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ⁃ｄｅｐｒｅｓｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｐｅｃｔｉｎｉｎｔｈｅｃｈｏ⁃ｌｅｓｔｅｒｏｌ⁃ｆｅｄｒａｔ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，１９６６，８８（２）：２０９－２１４．∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ＺＦａｎｇ＠ｓｉｃａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（责任编辑㊀武海龙）ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＮｕｔｒｉｔｉｏｎＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＲｏｌｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｉｌｅＡｃｉｄｓＷＡＮＧＰｅｎｇ㊀ＬＩＮＳｅｎ㊀ＷＵＤｅ㊀ＦＡＮＧＺｈｅｎｇｆｅｎｇ∗（ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＡｎｉｍａｌＤｉｓｅａｓｅＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＮｕｔｒｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＳｉｃｈｕａｎＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１１１３０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｉｌｅａｃｉｄｓ（ＢＡ）ａｒｅａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃｏｍｐｏｕｎｄｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｃａｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｉｎｌｉｖｅｒ．ＢＡｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｎｕｔｒｉｅｎｔｓａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｈｅａｌｔｈ．Ｏｎｏｎｅｈａｎｄ，ＢＡｃａｎｆａｃｉｌｉｔａｔｅｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｄｉｇｅｓｔｉｏｎａｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｄｉｅｔａｒｙｌｉｐｉｄｓａｎｄｆａｔ⁃ｓｏｌ⁃ｕｂｌｅｖｉｔａｍｉｎｓｏｗｉｎｇｔｏｉｔｓｄｅｔｅｒｇｅｎｔｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｍｍｕｎｉ⁃ｔｙａｄｊｕｓｔｍｅｎｔａｎｄＢＡｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＸＲ），Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＧＰＢＡＲ１）ａｎｄｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＤＲ）．Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｈａｎｄ，ｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＢＡｓｈｏｗｉｎｇｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｈａｓｂｅｅｎｓｔｒｏｎｇｌｙｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｆｅｔａｌｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｇｒｏｗｔｈｒｅｔａｒ⁃ｄａｔｉｏｎ，ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｄｉｓｔｒｅｓｓ，ｐｒｅｍａｔｕｒｅａｎｄｅｖｅｎｄｅａｔｈ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｂｒｉｅｆｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＢＡ，ｔｈｅｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢＡ，ＢＡｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｍａｙｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｖｅｒｓｉｏｎａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒａｎｉｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄａｎｉｍａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．［ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０１９，３１（５）：２００２⁃２０１１］Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｉｌｅａｃｉｄｓ；ｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｆｅｔａｌｓｕｒｖｉｖａｌ；ｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ；ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ１１０２。
胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展［摘要］过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收。
近几十年的研究显示——胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关。
此外，胆汁酸、胰岛素、血糖也可以调节胆汁酸的合成过程。
胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角。
近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。
本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。
1. 胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。
作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及成基或横酸基，乂含有疏水性炷核和甲基。
胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。
从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。
肝纸胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸（cholic acid , CA）和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA）O 初级胆汁酸在肠道中受细曲作用，进行7a脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸,包括脱氧胆酸（deoxycholic acid , DCA）和石胆酸（lithocholic acid , LCA）。
胆汁酸的合成有两条主要的途径。
经典途径，占到了胆汁酸合成总晨的90%以上，由CYP7A1 （cholesterol 7a-hydroxylase ,胆固醇7a羟化酶）为限速酶催化。
替代途径，由CYP27A1（sterol-27-hydroxylase,固醇27羟化酶）为限速酶催化。
尽管CYP7A1对于胆汁酸库的规模大小有决定性作用，胆汁酸库的组分则主要受CYP8A1 （sterol-12a-hydroxylase,固醇12a羟化酶）活性的影响。
动物营养学报２０２０，３２（１０）：４５６５⁃４５７６ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０２０．１０．０１０胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制吴维达１，２㊀尹㊀畅１㊀张宏福１∗（１．中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，动物营养学国家重点实验室，北京１００１９３；２．中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所，农业农村部农产品质量安全重点实验室，北京１０００８１）摘㊀要：近年来，除了传统促进脂质消化吸收的功能之外，胆汁酸作为信号分子调控宿主糖脂代谢及免疫机制等的作用日益受到研究者关注㊂胆汁酸的受体主要包括核受体法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）和膜受体武田Ｇ蛋白偶联受体５（ＴＧＲ５）㊂通过相应受体，胆汁酸可以调控糖脂代谢相关激素如胰岛素㊁胰高血糖素样肽－１㊁成纤维细胞生长因子等的分泌，并与肠道微生物产生互作，共同调控宿主代谢㊂本文就胆汁酸生理㊁受体介导和非受体介导的调控机制㊁与糖脂代谢相关激素的关系以及与肠道微生物的互作进行简要综述，并对未来的研究方向提出建议，以期为基于胆汁酸的动物健康营养代谢调控研究提供思考和理论依据㊂关键词：胆汁酸；法尼醇Ｘ受体；武田Ｇ蛋白偶联受体５；糖脂代谢；肠道微生物中图分类号：Ｑ９５５㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０２０）１０⁃４５６５⁃１２收稿日期：２０２０－０８－１２基金项目：国家自然科学基金项目（３１８０２０７２）；中国农业科学院创新工程（ＣＡＡＳ⁃ＺＤＲＷ２０２００６）作者简介：吴维达（１９８７ ），男，河北保定人，助理研究员，博士，从事畜禽肠道健康和畜禽产品质量安全研究㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｈａｒｒｙｐｏｌｏｗｗｄ８７＠１６３．ｃｏｍ∗通信作者：张宏福，研究员，博士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｆ６５６５＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ㊀㊀糖脂代谢紊乱是肥胖㊁２型糖尿病㊁非酒精型脂肪肝等代谢类疾病的重要诱因及主要临床表现［１－３］㊂而在畜禽养殖中，糖脂代谢紊乱则会造成饲料转化率降低，畜禽产品质量下降㊁免疫功能受损及诱发相关疾病等问题㊂胆汁酸（ｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ＢＡｓ）是由胆固醇在肝脏中通过分解代谢产生的一类化合物［４］㊂过往的观点认为，胆汁酸的主要功能是促进肠道中脂质乳化及吸收［５］㊂而自从２０世纪末，胆汁酸的一系列自然配体，如法尼醇Ｘ受体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）㊁孕烷Ｘ受体（ｐｒｅｇ⁃ｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＸＲ）㊁类固醇与外源性受体（ｓｔｅｒ⁃ｏｉｄａｎｄｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＳＸＲ）㊁本构雄激素受体（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｎｄｒｏｓｔａｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）和维生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）㊁武田Ｇ蛋白偶联受体５（ＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５，ＴＧＲ５）被发现以来，胆汁酸作为信号分子参与调控宿主糖脂代谢的作用日益受到研究者重视［６－９］㊂胆汁酸分为初级胆汁酸（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ＰＢＡ）（主要在肝脏合成）和次级胆汁酸（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ＳＢＡ）（由肠道微生物分解初级胆汁酸形成）［１０］，而在不同病理生理状态下，胆汁酸谱也会发生相应变化，这些变化会影响胆汁酸的功能［１１－１５］㊂本文就胆汁酸生理㊁受体介导和非受体介导的糖脂代谢调控机制㊁与糖脂代谢相关激素的关系以及与肠道微生物的互作进行简要综述，并在文尾对未来的研究方向提出建议，以期为基于胆汁酸的动物健康营养代谢调控提供思考和理论依据㊂１ 胆汁酸生理㊀㊀胆汁酸是一组由胆固醇生成的水溶性两亲分子，其合成过程主要发生在肝细胞中，非常复杂并受到多种酶调节［４］㊂由于胆汁酸具有两亲特性，由胆固醇合成的初级胆汁酸会与牛磺酸或甘氨酸结合，生成牛磺结合型胆汁酸（ｔａｕｒｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄ，ＴＢＡ）或甘氨结合型胆汁酸（ｇｌｙｃｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇ㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３２卷ｂｉｌｅａｃｉｄ，ＧＢＡ），这种修饰将它们由弱酸转化为不可渗透细胞膜的强酸，可以在胆汁或肠道中积聚，也可以阻止非结合型胆汁酸以被动扩散的方式返回肝脏㊂肝脏中初级胆汁酸一旦合成即与甘氨酸或牛磺酸结合，排泄入贮存于胆襄中的胆汁，需要时输送到十二指肠㊂初级胆汁酸在人类中主要与甘氨酸结合，在啮齿类动物中主要与牛磺酸结合［１６－１８］㊂本课题组前期研究发现，猪体内初级胆汁酸主要与甘氨酸结合［１９］㊂初级胆汁酸在肝细胞合成后，通过三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）依赖的胆汁酸盐输出蛋白（ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐ，ＢＳＥＰ）分泌入肝胆管［１７］㊂随后，胆汁酸与胆固醇㊁卵磷脂㊁钾㊁钠和钙等形成微胶粒，储存在胆囊中，进食刺激胆囊收缩排出胆汁进入十二指肠㊂在回肠末端，约有９５％的胆汁酸会通过胆汁酸转运蛋白（ａｐｉｃａｌｓｏｄｉｕｍｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＡＳＢＴ）吸收进入肠道上皮细胞，并通过异二聚体有机溶质转运体α和β（ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｌｐｈａａｎｄｂｅｔａ，ＯＳＴα／β）在基底外侧膜上分泌出来，再通过肝门静脉重吸收回肝脏，这一过程就是胆汁酸的肝肠循环㊂剩余的５％未进入肝肠循环的胆汁酸，一部分经过肠道菌群的分解代谢生成次级胆汁酸，被动的由后肠重新吸收；另一部分则是经粪便排出体外［４，２０］㊂次级胆汁酸的疏水性㊁临界胶束浓度㊁膜渗透性㊁与受体或转运载体结合能力复杂多样㊂通过自建的方法，本课题组初步鉴定出猪体内存在１６种胆汁酸，猪的初级胆汁酸主要包括胆酸（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＡ）㊁鹅脱氧胆酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＤＣＡ）㊁甘氨胆酸（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＧＣＡ）㊁甘氨鹅脱氧胆酸（ｇｌｙｃｏ⁃ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＧＣＤＣＡ）㊁牛磺胆酸（ｔａｕｒｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＴＣＡ）和牛磺鹅脱氧胆酸（ｔａｕｒｉｎｅｃｈｅ⁃ｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＴＣＤＣＡ），而次级胆汁酸主要包括石胆酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＬＣＡ）㊁猪胆酸（ｈｙｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＨＣＡ）㊁熊脱氧胆酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）㊁猪脱氧胆酸（ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＨＤＣＡ）和脱氧胆酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＤＣＡ）［２１］㊂１．１㊀非受体介导作用㊀㊀胆汁酸的主要生理作用就是促进脂质的乳化吸收㊂胆汁酸可以与极性磷脂相结合，将食糜脂质更好地融合于肠腔内胶束溶液中㊂该过程增加肠腔内脂质与水解酶接触的表面积，促进脂肪水解消化吸收［２２］㊂胆汁酸的这一生理特性对于脂质吸收与全身系统能量平衡至关重要㊂不同种类胆汁酸促进脂质消化的能力有所差异［２３－２４］㊂胆汁酸促进脂质吸收的能力主要受到其胶束形成能力（ｍｉｃｅｌｌｅ⁃ｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）［２５］和通过肠上皮细胞不动水层（ｕｎｓｔｉｒｒｅｄｗａｔｅｒｌａｙｅｒ）能力的影响［２６］㊂有研究还表明肠上皮细胞内胆固醇的酯化作用也受到胆汁酸调节，但其潜在机制仍未可知［２７］㊂㊀㊀近年来的研究发现，胆汁酸可与一些特定蛋白质结合并调节其活性㊂举例来说，Ｎ－酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶Ｄ（Ｎ⁃ａｃｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏ⁃ｌａｍｉｎｅ⁃ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｓＤ，ＮＡＰＥ⁃ＰＬＤ），它是一种在脑和肠中发现的酶，可将膜脂转化为专门的生物活性脂［２８］㊂花生四烯酰乙醇酰胺（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）和油酰乙醇酰胺（ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）是ＮＡＰＥ⁃ＰＬＤ的主要代谢产物，两者都参与调控采食量并且油酰乙醇酰胺可以促进胰高血糖素样肽－１（ｇｌｕｃａｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１，ＧＬＰ⁃１）的分泌，而通过对ＮＡＰＥ⁃ＰＬＤ晶体结构的解析，研究人员发现ＤＣＡ可以结合该酶并促进其活性［２９－３１］㊂１．２㊀受体介导作用㊀㊀胆汁酸可以激活多种核受体与膜受体㊂核受体主要包括ＦＸＲ㊁ＰＸＲ㊁ＳＸＲ㊁ＣＡＲ和ＶＤＲ，而膜受体主要包括ＴＧＲ５㊁鞘氨醇－１－磷酸受体２（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ⁃１⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２，Ｓ１ＰＲ２）［４］㊂ＦＸＲ和ＰＸＲ在肝脏和肠道中大量表达，而ＶＤＲ在胰腺㊁皮肤㊁肠道和肝脏等大多数组织中广泛分布㊂ＦＸＲ是胆汁酸发挥生理作用的主要传感器㊂胆汁酸的结构，特别是碳链中羟基的位置，决定了它们结合和激活ＦＸＲ的能力㊂通常，胆汁酸越疏水，它对ＦＸＲ的亲和力就越高，初级胆汁酸对ＦＸＲ的激活作用最强，将胆汁酸按激活强度排序，依次为ＣＤＣＡ＞ＴＣＡ＞ＤＣＡ＝牛磺石胆酸（ｔａｕｒｉｎｅｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＴＬＣＡ）；而牛磺－α－鼠胆酸（ｔａｕｒｏ⁃α⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，Ｔ⁃α⁃ＭＣＡ）㊁牛磺－β－鼠胆酸（ｔａｕｒｏ⁃β⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，Ｔ⁃β⁃ＭＣＡ）和ＵＤＣＡ对ＦＸＲ则具有明显的拮抗作用［３２－３３］㊂而次级胆汁酸比初级胆汁酸具有更高的ＴＧＲ５结合能力，胆汁酸对ＴＧＲ５的结合能力排序为ＬＣＡ＞ＤＣＡ＞ＣＤＣＡ＞ＣＡ［３４－３５］㊂１．２．１㊀核受体介导作用㊀㊀作为第１个被发现的胆汁酸天然内源性配６６５４１０期吴维达等：胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制体，ＦＸＲ在不同物种中基因进化的保守性和相似性很高，其在体内糖脂代谢稳态中的作用已被多项研究所验证［３６－３７］㊂ＦＸＲ激活会降低肝脏脂蛋白的合成㊁血浆甘油三酯和胆固醇的含量，这是因为ＦＸＲ激活会诱导脂蛋白代谢或清除基因的表达，同时会抑制甘油三酯合成基因的表达［３８］㊂胆汁酸通过激活肝脏ＦＸＲ，诱导靶基因小异二聚体配体（ｓｍａｌｌｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ，ＳＨＰ）表达，ＳＨＰ抑制转录因子固醇调节因子结合蛋白－１ｃ（ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏ⁃ｒｙｅｌｅｍｅｎｔ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１ｃ，ＳＲＥＢＰ⁃１ｃ）及其下游肝脏脂质合成基因表达，减少肝脏脂质合成［３９］㊂除此之外，ＳＨＰ的表达还可以通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和果糖二磷酸酶－１等减少肝脏的糖异生［４０］㊂与野生型小鼠相比，ＦＸＲ敲除小鼠的空腹葡萄糖耐量显著受损，而注射ＦＸＲ激动剂ＧＷ４０６４可显著改善ｏｂ／ｏｂ和ｄｂ／ｄｂ小鼠腹腔葡萄糖和胰岛素耐量测试中的血糖漂移［４１－４２］㊂ＦＸＲ激动剂Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ可显著改善血糖水平，并减少饮食诱导的体重增加［１２，４３］㊂ＦＸＲ激活可以促进脂蛋白的清除，导致载脂蛋白Ｃ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ，ＡＰＯＣ）和血管生成素样蛋白３（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ⁃ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ３，ＡＮＧＰＴＬ３）表达量的降低，这２个蛋白都会抑制脂蛋白脂酶的活性㊂此外，ＦＸＲ的激活还会诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α（ｐｅｒｏｘｉ⁃ｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα，ＰＰＡＲα）的表达，从而促进脂肪酸β氧化［４４］㊂ＦＸＲ经胆汁酸激活后，诱导产生的成纤维细胞生长因子１５（ｆｉｂｒｏ⁃ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５，ＦＧＦ１５）改变初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例，增强胆汁的亲水性，进而通过ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ｇ５（ＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔＧ５，ＡＢＣＧ５）和ＡＴＰ结合盒转运蛋白Ｇ８（ＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔＧ８，ＡＢＣＧ８）使胆固醇排入肠腔，可以使经肠腔排出方式排出的胆固醇达到吸收胆固醇的６０％以上［４５］㊂除此之外，ＦＸＲ的激活还可以通过调控肝脏脂肪代谢保护骨骼肌免于出现脂毒性的症状［４６］，通过调控肠道微生物的组成促进ＧＬＰ⁃１和胰岛素的分泌［４３］㊂㊀㊀有意思的是，一些研究发现ＦＸＲ的抑制也会对机体糖脂代谢产生显著影响㊂全身ＦＸＲ敲除的小鼠和肠道缺乏ＦＸＲ的小鼠口服葡萄糖耐量显著改善，体重降低［４７－４９］㊂高脂饮食条件下，与对照组相比，ＧＷ４０６４组小鼠体重增加显著，空腹血糖和胰岛素含量增加，并且葡萄糖和胰岛素耐受性受损［５０］㊂ＦＸＲ抑制改善糖脂代谢的机制主要包括：１）通过肠道ＦＸＲ介导的血清神经酰胺生成影响肝脏丙酮酸羧化酶活性及肝脏糖异生［４８］；２）ＦＸＲ依赖性抑制的ＧＬＰ⁃１前体物质生成增加，从而促进葡萄糖刺激的ＧＬＰ⁃１生成［４９］；３）增加肠上皮细胞葡萄糖磷酸化水平，延迟肠道葡萄糖吸收［５１］；４）ＦＸＲ依赖性抑制的肝脏糖酵解基因表达量增加［５２］㊂综上所述，ＦＸＲ介导的糖脂代谢调控机制值得进一步深入研究㊂㊀㊀除ＦＸＲ之外，ＶＤＲ也可以被ＬＣＡ等激活，通过影响胰岛［５３］㊁巨噬细胞［５４］或内皮细胞［５５］参与糖脂代谢的调控㊂但是由于这些胆汁酸很难吸收进入到细胞，并且相较于活化类型的维生素Ｄ，这些胆汁酸结合核受体ＶＤＲ的能力较弱，体内需要较高水平的ＬＣＡ才可以激活ＶＤＲ且多发生在维生素Ｄ缺乏的情况下［５６］㊂目前对于胆汁酸－ＶＤＲ信号对宿主糖脂代谢稳态的有关研究仍较少，需进一步深入研究㊂１．２．２㊀膜受体介导作用㊀㊀ＴＧＲ５是研究最为深入的膜结合Ｇ蛋白偶联受体，其在体内多个组织中均有表达，胆汁酸是目前已知的ＴＧＲ５的唯一内源性配体［５７］㊂目前报道最为广泛的机制是胆汁酸激活ＴＧＲ５，启动环磷酸腺苷（ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）及其下游相关信号通路［脱碘酶２（ｔｙｐｅ２ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ，ＤＩＯ２）或Ｃａ２＋－钙调磷酸酶－活化Ｔ细胞核因子３（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴ⁃ｃｅｌｌｓ３）－前蛋白转化酶１／３（ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｔａｓｅｓ１／３）［５８－５９］或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉ⁃ａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）信号通路［６０］，刺激肠道Ｌ细胞分泌ＧＬＰ⁃１，同时胰岛素分泌量增加［６１－６３］；减少ＣＣＡＡＴ增强子结合蛋白β（ＣＣＡＡＴｅｎｈａｎｃｅｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎβ，ＣＬＥＢＰβ）介导的巨噬细胞在白色脂肪组织的炎症性浸润［６４］以及增加能量消耗［６５］㊂胆汁酸通过ＦＸＲ和ＴＧＲ５受体介导调节宿主代谢的机制见图１㊂７６５４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３２卷㊀㊀ＲＸＲ：维甲酸受体ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＬＲＨ⁃１：肝脏受体类似物１ｌｉｖｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｕｅ１；ｃＡＭＰ：环磷酸腺苷ｃｙ⁃ｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＦＸＲ：法尼醇Ｘ受体ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＧＲ５：武田Ｇ蛋白偶联受体５ＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕ⁃ｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５；ＡＳＢＴ：胆汁酸转运蛋白ａｐｉｃａｌｓｏｄｉｕｍｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＧＬＰ⁃１：胰高血糖素样肽－１ｇｌｕｃａｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１；ＦＧＦ１５／１９：成纤维细胞生长因子１５／１９ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５／１９；ＬＣＡ：石胆酸ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＤＣＡ：脱氧胆酸ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ωＭＣＡ：ω－鼠胆酸ω⁃ｍｉｃｅｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＨＣＡ：猪胆酸ｈｙｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＵＤＣＡ：熊脱氧胆酸ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＴＣＤＣＡ：牛磺鹅脱氧胆酸ｔａｕｒｉｎｅｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＧＣＤＣＡ：甘氨鹅脱氧胆酸ｇｌｙｃｉｎｅｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＴＣＡ：牛磺胆酸ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＧＣＡ：甘氨胆酸ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；Ｔ⁃α／β⁃ＭＣＡ：牛磺－α／β－鼠胆酸ｔａｕｒｏ⁃α／β⁃ｍｉｃｅｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＪＮＫ／ＥＲＫ：ｃ⁃Ｊｕｎ氨基末端激酶／细胞外调节激酶ｃ⁃ＪｕｎＮ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ／ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ；Ｔ３：三碘甲状腺原氨酸ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ；Ｔ４：四碘甲状腺原氨酸ｔｅｔｒａｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ；ＳＨＰ：小异二聚体配体ｓｍａｌｌｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ；ＤＩＯ２：脱碘酶２ｔｙｐｅ２ｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ；ＯＳＴα／β：有机溶质转运体α和βｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｌｐｈａａｎｄｂｅｔａ㊂图１㊀胆汁酸－微生物轴通过ＦＸＲ与ＴＧＲ５影响宿主代谢的机制Ｆｉｇ．１㊀Ｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｍｉｃｒｏｂｉａｌａｘｉｓａｆｆｅｃｔｓｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａＦＸＲａｎｄＴＧＲ５［６６］２㊀胆汁酸与激素分泌㊀㊀胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原㊁脂肪㊁蛋白质合成的激素，在体内糖脂代谢中起到至关重要的作用，胰岛素敏感性异常是导致体内糖脂代谢紊乱的重要原因之一㊂多项研究分析了胆汁酸浓度与胰岛素敏感性之间的关系，结果表明胰岛素抵抗与初级胆汁酸和１２α羟基化型胆汁酸［主要由关键酶细胞色素Ｐ４５０８ｂ１（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ８ｓｕｂｆａｍｉｌｙＢｍｅｍｂｅｒ１，Ｃｙｐ８ｂ１）催化生成］的浓度有关［１３，６７－６８］㊂存在胰岛素抵抗程度的肥胖和２型糖尿病患者中血浆１２α羟基化胆汁酸浓度显著高于健康人群；在饮食诱导肥胖小鼠中，尽管产热和耗氧量没有发生变化，但敲除Ｃｙｐ８ｂ１基因可以减少体重，降低餐后胰岛素含量，改善葡萄糖耐量㊂Ｃｙｐ８ｂ１敲除小鼠粪便中脂质含量较高，说明在该基因敲除小鼠肠道中脂质吸收能力降低㊂除此之外，１２α羟基化胆汁酸通过激活肠道ＦＸＲ生成神经酰胺（ｃｅｒａｍｉｄｅ）和ＦＧＦ１５，进而抑制肝脏ＰＰＡＲα－成纤维细胞生长因子２１（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ２１，ＦＧＦ２１）信号通路，从而导致胰岛素抗性［６９－７１］㊂Ｃｙｐ８ｂ１敲除小鼠回肠Ｌ细胞数量增加，因此回肠上皮中ＧＬＰ⁃１和肽ＹＹ（ｐｅｐｔｉｄｅＹＹ，８６５４１０期吴维达等：胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制ＰＹＹ）含量提高，这可能是由于脂质吸收与脂质感受器激活受损［７２］㊂脂质组学结果显示，Ｃｙｐ８ｂ１的敲除会增加粪便中脂质（如单酰基甘油）的排出，而单酰基甘油是脂质感受器Ｇ蛋白偶联受体１１９（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１１９，ＧＰＲ１１９）的激活剂㊂ＧＰＲ１１９多分布于肠内分泌细胞特别是Ｌ细胞表面，并介导脂质诱导的ＧＬＰ⁃１分泌㊂Ｃｙｐ８ｂ１敲除小鼠回肠中ＧＬＰ⁃１和ＰＹＹ含量较高，胃排空速度减缓，采食量与体重下降，而这些症状可通过敲除ＧＰＲ１１９得到缓解［７２］㊂因此，１２α羟基化胆汁酸的含量变化会影响脂质吸收㊁肠道激素分泌和脂质感受器的激活，从而影响胰岛素敏感性和糖脂代谢㊂牛磺熊脱氧胆酸（ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＴＵＤＣＡ）可以激活小鼠胰岛β细胞ＦＸＲ，抑制ＡＴＰ敏感性Ｋ＋通道（ＡＴＰ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ，ＫＡＴＰ）的亚单位磺脲类受体１（ｓｕｌｐｈｏｎｙ⁃ｌｕｒｅａｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＳＵＲ１）的活性，减少外流的Ｋ＋，促进细胞质Ｃａ２＋浓度增加，增加胰岛素分泌［７３］㊂而胰腺α细胞中ＴＧＲ５的激活可诱导胰高血糖素转化酶原－１的表达，催化胰高血糖素原生成ＧＬＰ⁃１，接着迁移到β细胞，并与其膜上的ＧＬＰ⁃１受体相结合，增强β细胞的分泌胰岛素功能［７４］㊂㊀㊀进食诱导产生的成纤维细胞生长因子１９（ｆｉ⁃ｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１９，ＦＧＦ１９）和空腹诱导产生的ＦＧＦ２１是具有不同生理功能的代谢调节激素，但两者在改善能量代谢和胰岛素敏感性以及通过直接作用中枢神经系统降低体重方面具有相似的作用［７５］㊂ＦＧＦ１５（啮齿类动物）和ＦＧＦ１９（人类）在回肠上皮细胞中表达量较高，可由胆汁酸通过ＦＸＲ或ＴＧＲ５激活分泌，是一种控制肝脏中胆汁酸合成与宿主糖脂代谢稳态的重要内分泌激素［７６］㊂肠道ＦＸＲ激活后生成的ＦＧＦ１５可通过肝脏成纤维细胞生长因子受体４（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＦＧＦＲ４）通路影响过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａ⁃ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＰＰＡＲγ）通路，减少脂肪沉积与胆固醇㊁甘油三酯的合成，抑制肝脏脂质合成㊂ＦＧＦ１５和ＦＧＦ１９可通过调控糖异生转录因子ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白６（ｃＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ６，ＣＲＥＢ６）的去磷酸化，减少肝脏的糖异生［７７］；激活细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）－糖原合激酶（ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ）ＧＳＫ３ａ／ｐ的磷酸化级联反应，促进肝糖原合成［７８］；通过增加棕色脂肪组织中β⁃Ｋｌｏｔｈｏ依赖性交感神经活动，从而增加代谢率，减少体重［７９］㊂而在下丘脑神经元中，ＦＧＦ１５或ＦＧＦ１９会激活ＥＲＫ信号通路，从而促进非胰岛素依赖性的葡萄糖含量降低［７９－８１］㊂血浆中ＦＧＦ１９的含量在２型糖尿病和肥胖患者中显著下降，而注射重组ＦＧＦ１９蛋白可以显著改善ｄｂ／ｄｂ和饮食诱导肥胖小鼠的代谢紊乱［８２］㊂ＦＧＦ２１是一种在肝细胞中产生的营养敏感激素，也可以由胆汁酸诱导生成㊂ＦＧＦ２１可通过多种机制改善胰岛素敏感性㊂在肝脏中，ＦＧＦ２１抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物１（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍ⁃ｐｌｅｘ１，ｍＴＯＲＣ１）信号通路，激活肝脏胰岛素敏感性［６９］；而在脂肪组织中，ＦＧＦ２１通过激活ＰＰＡＲγ促进脂肪酸氧化，进而改善胰岛素敏感性［８３－８４］㊂ＦＧＦ２１还可以刺激脂肪组织中脂联素分泌，从而降低ｏｂ／ｏｂ小鼠和饮食诱导肥胖小鼠的神经酰胺和血糖，并增强胰岛素敏感性［８５］㊂３ 胆汁酸与肠道微生物㊀㊀肠道微生物在胆汁酸代谢过程中具有极其重要的调控作用，原因在于肠道微生物合成的酶可改变次级胆汁酸的组成模式，从而进一步影响各种次级胆汁酸介导的糖脂代谢调控过程［８６］㊂胆汁酸与微生物相互作用，胆汁酸的组成差异可以解释３７％的肠道微生物分布差异［１９］㊂胆汁酸发挥生理作用离不开肠道微生物的介导，肠道微生物通过胆汁盐水解酶将结合型胆汁酸解偶联生成游离型胆汁酸，再经过脱氢或脱羟基作用将游离型胆汁酸生成次级胆汁酸，如将胆酸转化为脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转化为石胆酸㊂参与初级胆汁酸向次级胆汁酸转化的细菌主要为拟杆菌属（Ｂａｃｔｅ⁃ｒｏｉｄｅｓ）㊁梭菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）㊁优杆菌属（Ｅｕｂａｃｔｅ⁃ｒｉｕｍ）㊁乳杆菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）和埃希氏杆菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）［４］㊂生物信息学分析结果显示，胆盐水解酶分布于１１７个属的５９１株肠道细菌中，其中２７．５２％菌株含不止１个胆盐水解酶基因，而胆盐水解酶基因的相对丰度与代谢类疾病，如糖尿病和动脉粥样硬化等，存在多效相关性［８７］㊂消除肠道细菌的胆盐水解酶能力，会减少高脂饮食对小鼠带来的体重增加［８７－８８］㊂游离型胆汁酸和次级胆汁酸可通过被动吸收的方式由肠上皮细胞重新吸收㊂一旦经循坏系统回到肝脏，游离型胆汁酸和９６５４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３２卷次级胆汁酸又会重新与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸㊂肠道菌群紊乱会导致产胆汁盐水解酶菌群减少，导致胆汁酸代谢失调而无法维持体内葡萄糖平衡及正常的胆固醇分解和排泄，造成糖脂代谢疾病㊂通过质谱及组学技术，研究者发现除脱羟基化㊁脱水㊁异构化以及解偶联外，微生物组还存在第５种胆汁酸代谢机制，即由菌群合成的氨基酸结合型胆酸，其中氨基酸通过酰胺键连接至胆盐主链，这些新发现的结合型胆汁酸也可以激活ＦＸＲ受体［８９］㊂㊀㊀改变肠道微生物的组成会改变肠道胆汁酸谱㊂连续使用７ｄ的万古霉素（只针对革兰氏阳性菌，如溶血性链球菌㊁肺炎球菌等）后，研究者发现参试者血浆和粪便中次级胆汁酸的含量显著降低，而这与抗生素显著改变肠道微生物的结构有关［９０］㊂而不同的抗生素对血浆和粪便胆汁酸谱的改变也有区别，如使用阿莫西林时并未发现胆汁酸谱发生了显著的改变［９１］㊂同样，胆汁酸反过来也会影响肠道微生物，如某些１２α羟基化胆汁酸会促使艰难梭菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）孢子的萌发［９２］㊂胆汁酸－肠道微生物轴的平衡失调会增加出现糖脂代谢紊乱进而发生肥胖的几率㊂在高脂饮食下不易发胖的小鼠与更易发胖的小鼠相比，肝脏中非１２羟基化胆汁酸，包括ＵＤＣＡ㊁ＣＤＣＡ和ＬＣＡ的含量显著提高，这一改变与肠道菌群中梭状芽胞杆菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｃｉｎｄｅｎｓ）丰度的改变有关［９３］㊂小鼠饲喂梭状芽胞杆菌会显著提高其肝脏中非１２羟基化胆汁酸的含量㊂高脂饮食下更容易出现肥胖症状的小鼠，可能是由于其胆汁酸组成的改变导致回肠中ＧＬＰ⁃１含量以及棕色脂肪组织中ＰＰＡＲγ协同激活因子－１α（ＰＰＡＲγｃｏａｃｔｉ⁃ｖａｔｏｒ１α，ＰＧＣ１α）－解耦联蛋白－１（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏ⁃ｔｅｉｎ⁃１，ＵＣＰ⁃１）信号通路的显著下调㊂此外，饲粮中添加ＵＤＣＡ也可以通过提高非１２羟基化胆汁酸的含量，维持高脂饮食下小鼠的代谢稳态［９３］㊂㊀㊀上文中提到的肠道中ＦＸＲ的激活或者抑制可以影响机体糖脂代谢，虽然这看似矛盾的结果的相关机制仍不明确，但近来的发现其可能与肠道微生物有关［１２］㊂白色脂肪主要以甘油三酯的形式存储热量，而棕色脂肪具有生热功能，可促进能量的消耗，从而增加体热并降低体重㊂使用ＦＸＲ激动剂Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ处理小鼠，可刺激ＦＧＦ１５和ＦＧＦ２１的分泌，改善胰岛素耐受和糖耐量反应，并且促进白色脂肪组织褐变㊂而这一效应主要是通过ＬＣＡ生成菌Ａｃｅｔａｔｉｆａｃｔｏｒ和Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ介导，抗生素处理则会减弱Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ的代谢调控改善功能［１２］㊂肠道微生物介导的胆汁酸组成改变会通过受体ＦＸＲ影响宿主代谢㊂然而，对于ＦＸＲ信号激活到底是促进还是预防胰岛素抵抗以及糖脂代谢紊乱，似乎存在相反的发现㊂之前有研究发现，肠道微生物引起的ＦＸＲ拮抗会改善宿主代谢［４３，９４］㊂肠道中减少的Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ会导致ＦＸＲ拮抗剂Ｔ⁃β⁃ＭＣＡ含量的增加，从而使高脂饮食条件下的小鼠避免出现代谢紊乱［８８］㊂并且注射Ｔ⁃β⁃ＭＣＡ也会改善代谢疾病小鼠的症状，而这一功能与厚壁菌门（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）和拟杆菌门（Ｂａｃｔｅ⁃ｒｏｉｄｅｔｅｓ）比例的降低有关［９５］㊂ＦＸＲ敲除小鼠即使饲喂高脂饲粮也未出现肥胖症状，并且移植ＦＸＲ敲除小鼠的肠道菌群到无菌野生小鼠中，会减轻野生小鼠的肥胖症状并改善葡萄糖耐量［９６］㊂在仓鼠中使用抗生素治疗会引起胆汁酸谱重塑，肠道ＦＸＲ信号通路受到抑制，对改善葡萄糖耐受不良和肝脂肪变性有有益作用［９７］㊂而２型糖尿病患者肠道中脆弱拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）相对丰度较高，其分泌的胆盐水解酶降低肠道中ＦＸＲ拮抗剂甘氨熊脱氧胆酸（ＧＵＤＣＡ）和ＴＵＤＣＡ这２种胆汁酸的含量㊂而二甲双胍的摄入通过抑制脆弱拟杆菌的丰度，降低低该菌的胆盐水解酶活性，使ＧＵＤＣＡ含量升高，以不依赖于肠道腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）信号通路的方式，抑制肠道ＦＸＲ信号，促使血液ＧＬＰ⁃１含量上升，发挥改善代谢的作用［９８］㊂㊀㊀胆汁酸诱导的ＴＧＲ５激活会导致细胞内ｃＡＭＰ累积，从而激活蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）㊂ＰＫＡ促使ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ｃＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＥＢ）磷酸化，该蛋白可以诱导热调节组织棕色脂肪组织和白色脂肪组织ＤＩＯ２基因的转录㊂ＤＩＯ２基因转录翻译的产物是ＤＩＯ２，该酶可以催化四碘甲状腺原氨酸（Ｔ４）转化为活化形式三碘甲状腺原氨酸（Ｔ３），从而促进机体产热，维持机体的代谢稳态［９９］㊂富含多酚的卡姆果提取物会引起小鼠肠道中Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ数量的增加和Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ数量的减少，进而引起血浆胆汁酸谱的改变，而这一改变会促进棕色脂肪组织中ＴＧＲ５表达量升高，从而增加产热，使小鼠在高脂高果糖０７５４１０期吴维达等：胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制饮食摄入情况下依然维持代谢稳态㊂此外，胆汁酸还会通过肠道微生物的介导促进脂肪组织褐变，增加其产热［１００］㊂４ 小结与展望㊀㊀胆汁酸在肠道和肝脏的吸收和代谢中起着关键作用，并且它们参与调节糖脂代谢和能量代谢的稳态㊂糖脂代谢紊乱不仅会影响饲料转化效率㊁胃肠营养吸收，也会给畜禽带来相关疾病，造成经济损失㊂未来有关胆汁酸的研究应进一步：１）发掘不同生理状态下（疾病㊁应激㊁健康㊁亚健康等）胆汁酸谱的变化及其通过相应受体参与宿主生理代谢的机制；２）利用高速发展的组学方法和系统生物学思维阐释胆汁酸与肠道微生物之间互作关系及其维持代谢稳态中的作用㊂并以此为基点，利用外源干预手段（如添加益生元㊁益生菌㊁复生元㊁外源胆汁酸或菌群移植等）或饲养方式（如改良饲喂频率㊁转换饲料类型等）调节肠道微生物和胆汁酸谱以促进畜禽自身代谢健康将会是未来动物营养学研究的一个重要方向㊂参考文献：［１］㊀ＭＩＣＨＡＩＬＳ，ＬＩＮＭ，ＦＲＥＹＭＲ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｎｅｒｇｙａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦＥＭＳＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙＥｃｏｌｏｇｙ，２０１５，９１（２）：１－９．［２］㊀ＧＲＵＮＤＹＳＭ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓｉｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，２６（４）：３６４－３７３．［３］㊀ＡＮＳＴＥＥＱＭ，ＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡ，ＴＩＬＧＨ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅ⁃ｖｉｅｗｓＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，１５（７）：４２５－４３９．［４］㊀ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ，ＦＥＲＲＥＬＬＪＭ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｓｍｅｔａ⁃ｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｏｒｓａｎｄｎｕｔｒｉｅｎｔｓｅｎｓｏｒｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕａｌＲｅ⁃ｖｉｅｗｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０１９，３９：１７５－２００．［５］㊀ＤＵＭＡＳＷＡＬＡＲ，ＢＥＲＫＯＷＩＴＺＤ，ＨＥＵＢＩＪＥ．Ａ⁃ｄａｐｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｔｈｅｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｔｏｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２３（３）：６２３－６２９．［６］㊀ＪＡＤＨＡＶＫ，ＸＵＹ，ＸＵＹＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｅｔａ⁃ｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓｂｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓＴＧＲ５ａｎｄＦＸＲ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍ，２０１８，９：１３１－１４０．［７］㊀ＭＯＬＩＮＡＲＯＡ，ＷＡＨＬＳＴＲÖＭＡ，ＭＡＲＳＣＨＡＬＬＨＵ．Ｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１８，２９（１）：３１－４１．［８］㊀ＭＡＫＩＳＨＩＭＡＭ，ＬＵＴＴ，ＸＩＥＷ，ｅｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒａｓａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｏｒ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７１）：１３１３－１３１６．［９］㊀ＧＯＯＤＷＩＮＢ，ＧＡＵＴＨＩＥＲＫＣ，ＵＭＥＴＡＮＩＭ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓａｓｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｐｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００３，１００（１）：２２３－２２８．［１０］㊀ＤＩＣＩＡＵＬＡＡ，ＧＡＲＲＵＴＩＧ，ＢＡＣＣＥＴＴＯＲＬ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＡｎｎａｌｓｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１７，１６（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４－Ｓ１４．［１１］㊀ＫＡＵＲＡ，ＰＡＴＡＮＫＡＲＪＶ，ＤＥＨＡＡＮＷ，ｅｔａｌ．ＬｏｓｓｏｆＣｙｐ８ｂ１ｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｂｙｉｎｃｒｅａｓ⁃ｉｎｇＧＬＰ⁃１［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１５，６４（４）：１１６８－１１７９．［１２］㊀ＰＡＴＨＡＫＰ，ＸＩＥＣ，ＮＩＣＨＯＬＳＲＧ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｎｄｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｃ⁃ｔｉｖａｔｅＧ⁃ｐｒｏｔｅｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｏｉｍ⁃ｐｒｏｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，６８（４）：１５７４－１５８８．［１３］㊀ＬＥＧＲＹＶ，ＦＲＡＮＣＱＵＥＳ，ＨＡＡＳＪＴ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｂｕｔｎｏｔｗｉｔｈＮＡＳＨ，ｉｎｏｂｅｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１７，１０２（１０）：３７８３－３７９４．［１４］㊀ＡＰＰＬＥＢＹＲＮ，ＭＯＧＨＵＬＩ，ＫＨＡＮＳ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎ⁃ａｌ⁃ｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｙｓｒｅｇｕ⁃ｌａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｄｉａｒｒｈｅａ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｂ⁃ｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９，１４（１）：ｅ０２１１３４８．［１５］㊀ＱＩＸＹ，ＹＵＮＣＹ，ＳＵＮＬＬ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃２２ａｘｉｓｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏ⁃ｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，２５（８）：１２２５－１２３３．［１６］㊀ＦＡＬＡＮＹＣＮ，ＦＯＲＴＩＮＢＥＲＲＹＨ，ＬＥＩＴＥＲＥＨ，ｅｔａｌ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅｌｉｖｅｒｂｉｌｅａｃｉｄＣｏＡ：ａｍｉｎｏａｃｉｄＮ⁃ａｃｙｌｔｒａｎｓ⁃ｆｅｒａｓｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，３８（６）：１１３９－１１４８．［１７］㊀ＡＬＲＥＦＡＩＷＡ，ＧＩＬＬＲＫ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２００７，２４（１０）：１８０３－１８２３．［１８］㊀ＧＡＲＣÍＡ⁃ＣＡÑＡＶＥＲＡＳＪＣ，ＤＯＮＡＴＯＭＴ，ＣＡＳ⁃１７５４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３２卷ＴＥＬＬＪＶ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇａｎｄｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｈｕｍａｎ，ｍｏｕｓｅ，ａｎｄｒａｔｕｓｉｎｇａＵＰＬＣ⁃ＭＲＭ⁃ＭＳ⁃ｖａｌｉｄａｔｅｄｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，５３（１０）：２２３１－２２４１．［１９］㊀ＺＨＡＮＧＬ，ＷＵＷＤ，ＬＥＥＹＫ，ｅｔａｌ．Ｓｐａｔｉａｌｈｅｔｅｒｏ⁃ｇｅｎｅｉｔｙａｎｄｃｏ⁃ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｍｕｃｏｓａｌａｎｄｌｕｍｉｎａｌｍｉ⁃ｃｒｏｂｉｏｍｅａｃｒｏｓｓｓｗｉｎｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１８，９：４８．［２０］㊀ＫＯＳＴＥＲＳＡ，ＫＡＲＰＥＮＳＪ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００８，３８（７／８）：１０４３－１０７１．［２１］㊀ＦＡＮＧＷ，ＷＥＮＸＢ，ＭＥＮＧＱＳ，ｅｔａｌ．Ｒｕｎｎｉｎｇｈｅａｄ：ｈｅａｔａｆｆｅｃｔｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｌａｒｇｅｗｈｉｔｅｐｉｇｓｄｕｒｉｎｇｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍｈｅａｔｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］．Ａｎｉｍａｌｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２０，１０（２）：３５９．［２２］㊀ＢＯＲＧＳＴＲＯＥＭＢ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｂｉｌｅｓａｌｔ，ｐＨ，ａｎｄｔｉｍｅｏｎｔｈｅａｃｔｉｏｎｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｌｉｐａｓｅ；ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，１９６４，５：５２２－５３１．［２３］㊀ＷＡＮＧＤＱＨ，ＴＡＺＵＭＡＳ，ＣＯＨＥＮＤＥ，ｅｔａｌ．Ｆｅｅｄｉｎｇｎａｔｕｒａｌｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｔｅｓｔｉ⁃ｎａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｓｔｕｄｉｅｓｉｎｔｈｅｇａｌｌｓｔｏｎｅ⁃ｓｕｓ⁃ｃｅｐｔｉｂｌｅｍｏｕｓｅ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ⁃ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，２８５（３）：Ｇ４９４－Ｇ５０２．［２４］㊀ＴＡＮＡＫＡＫ，ＩＫＥＤＡＩ，ＳＵＧＡＮＯＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｌｙ⁃ｃｏ⁃ａｎｄｔａｕｒｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｎｄｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｓｏｎｌｙｍｐｈａｔｉｃａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｍｉｃｅｌｌａｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｓｉｔｏｓ⁃ｔｅｒｏｌｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄＢｉｏ⁃ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，５７（１２）：２０５９－２０６２．［２５］㊀ＨＯＦＭＡＮＮＡＦ，ＲＯＤＡＡ．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒ⁃ｔｉｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒ⁃ｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，２５（１３）：１４７７－１４８９．［２６］㊀ＷＩＬＳＯＮＦＡ，ＤＩＥＴＳＣＨＹＪＭ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｔｈｅｕｎｓｔｉｒｒｅｄｗａｔｅｒｌａｙｅｒａｎｄｂｒｕｓｈｂｏｒｄｅｒｏｆｔｈｅｒａｔｊｅｊｕｎｕｍ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９７２，５１（１２）：３０１５－３０２５．［２７］㊀ＷＡＴＴＳＭ，ＳＩＭＭＯＮＤＳＷＪ．Ｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｂｉｌｅｓａｌｔｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｍｉｃｅｌｌａｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｉｎｔｈｅｒａｔ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９７６，３（４）：３０５－２２．［２８］㊀ＰＩＯＭＥＬＬＩＤ．Ａｆａｔｔｙｇｕｔｆｅｅｌｉｎｇ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏ⁃ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，２４（７）：３３２－３４１．［２９］㊀ＭＡＧＯＴＴＩＰ，ＢＡＵＥＲＩ，ＩＧＡＲＡＳＨＩＭ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｕｃ⁃ｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎＮ⁃ａｃｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ⁃ｈｙｄｒｏ⁃ｌｙｚｉｎｇｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｆａｔｔｙａｃｉｄｅｔｈａ⁃ｎｏｌａｍｉｄｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１５，２３（３）：５９８－６０４．［３０］㊀ＭＡＲＧＨＥＲＩＴＩＳＥ，ＣＡＳＴＥＬＬＡＮＩＢ，ＭＡＧＯＴＴＩＰ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｂｙＮＡＰＥ⁃ＰＬＤ［Ｊ］．ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１６，１１（１０）：２９０８－２９１４．［３１］㊀ＺＥＮＧＨＷ，ＵＭＡＲＳ，ＲＵＳＴＢ，ｅｔａｌ．Ｓｅｃｏｎｄａｒｙｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｔｈｅｃｏｌｏｎ：ａｆｏｃｕｓｏｎｃｏｌｏｎｉｃｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａ⁃ｔｉｏｎ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，２０（５）：１２１４．［３２］㊀ＴＲＡＢＥＬＳＩＭＳ，ＬＥＳＴＡＶＥＬＳ，ＳＴＡＥＬＳＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎ⁃ｔｅｓｔｉｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｒｅｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｇｌｕ⁃ｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮｕｔｒｉｔｉｏｎＳｏ⁃ｃｉｅｔｙ，２０１７，７６（３）：１９２－２０２．［３３］㊀ＤＩＭＡＲＺＩＯＭ，ＲＵＳＣＯＮＩＢ，ＹＥＮＮＡＷＡＲＮＨ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｍｏｕｓｅＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｊｏｈｎｓｏｎｉｉｓｔｒａｉｎｗｉｔｈｄｅｃｏｎｊｕｇａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔｔｈｅＦＸＲａｎ⁃ｔａｇｏｎｉｓｔＴ⁃β⁃ＭＣＡ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（９）：ｅ０１８３５６４．［３４］㊀ＤＵＢＯＣＨ，ＴＡＣＨÉＹ，ＨＯＦＭＡＮＮＡＦ．ＴｈｅｂｉｌｅａｃｉｄＴＧＲ５ｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｆｒｏｍｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｔｏｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＤｉｇｅｓｔｉｖｅａｎｄＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，２０１４，４６（４）：３０２－３１２．［３５］㊀ＤＥＵＴＳＣＨＭＡＮＮＫ，ＲＥＩＣＨＭ，ＫＬＩＮＤＴＣ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｂｉｌｉａｒｙｔｒｅｅ：ＴＧＲ５ｉｎｐｈｙｓｉ⁃ｏｌｏｇｙａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢａｓｉｓｏｆＤｉｓｅａｓｅ，２０１８，１８６４（４）：１３１９－１３２５．［３６］㊀ＷＡＮＧＨＢ，ＣＨＥＮＪ，ＨＯＬＬＩＳＴＥＲＫ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｇｅ⁃ｎｏｕｓｂｉｌｅａｃｉｄｓａｒｅｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲ／ＢＡＲ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ，１９９９，３（５）：５４３－５５３．［３７］㊀ＮＯＥＬＯＦ，ＳＴＩＬＬＣＤ，ＡＲＧＹＲＯＰＯＵＬＯＳＧ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ＦＸＲ，ａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂａｒｉａｔｒｉｃｓｕｒ⁃ｇｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｅｓｉｔｙ，２０１６，２０１６：４３９０２５４．［３８］㊀ＳＨＡＰＩＲＯＨ，ＫＯＬＯＤＺＩＥＪＣＺＹＫＡＡ，ＨＡＬＳＴＵＣＨＤ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，２１５（２）：３８３－３９６．［３９］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｌｏｗｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｅｖｅｌｓｖｉａａｐａｔｈｗａｙｉｎ⁃ｖｏｌｖｉｎｇＦＸＲ，ＳＨＰ，ａｎｄＳＲＥＢＰ⁃１ｃ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００４，１１３（１０）：１４０８－１４１８．［４０］㊀ＹＡＭＡＧＡＴＡＫ，ＤＡＩＴＯＫＵＨ，ＳＨＩＭＡＭＯＴＯＹ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｒｅｇｕｌａｔｅｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｓｍａｌｌｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ４ａｎｄＦｏｘｏ１［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ２７５４１０期吴维达等：胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，２７９（２２）：２３１５８－２３１６５．［４１］㊀ＺＨＡＮＧＹＱ，ＬＥＥＦＹ，ＢＡＲＲＥＲＡＧ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａ⁃ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲｉｍｐｒｏｖｅｓｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅ⁃ｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄ⁃ｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔ⁃ｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３（４）：１００６－１０１１．［４２］㊀ＳＨＩＨＡＢＵＤＥＥＮＭＳ，ＲＯＹＤ，ＪＡＭＥＳＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅ⁃ｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＦＸＲｌｉｇａｎｄａｌｔｅｒｓａｄｉｐｏｋｉｎｅｓａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕ⁃ｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１５，４１４：１９－２８．［４３］㊀ＦＡＮＧＳ，ＳＵＨＪＭ，ＲＥＩＬＬＹＳＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＦＸＲａｇｏｎｉｓｍｐｒｏｍｏｔｅｓａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｂｒｏｗｎｉｎｇａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＭｅｄ⁃ｉｃｉｎｅ，２０１５，２１（２）：１５９－１６５．［４４］㊀ＬＩＪＢ，ＬＩＴＧ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｌｉｎｋｎｕｔｒｉｅｎｔｓｅｎｓｉｎｇｔｏｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，１（１）：１７－２５．［４５］㊀ＤＥＢＯＥＲＪＦ，ＳＣＨＯＮＥＷＩＬＬＥＭ，ＢＯＥＳＪＥＳＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｔｒａｎｓｉｎｔｅｓｔｉ⁃ｎａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｘｃｒｅｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ⁃ｇｙ，２０１７，１５２（５）：１１２６－１１３８．［４６］㊀ＭＡＫ，ＳＡＨＡＰＫ，ＣＨＡＮＬ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｎｏｒｍａｌｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００６，１１６（４）：１１０２－１１０９．［４７］㊀ＪＩＡＮＧＣＴ，ＸＩＥＣ，ＬＶＹ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ⁃ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｏｂｅｓｉｔｙ⁃ｒｅｌａｔ⁃ｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａ⁃ｔｉｏｎｓ，２０１５，６：１０１６６．［４８］㊀ＸＩＥＣ，ＪＩＡＮＧＣＴ，ＳＨＩＪＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆａｒｎｅ⁃ｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｃｅｒａｍｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇａｘｉｓｍｏｄｕｌａｔｅｓｈｅ⁃ｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７，６６（３）：６１３－６２６．［４９］㊀ＴＲＡＢＥＬＳＩＭＳ，ＤＡＯＵＤＩＭ，ＰＲＡＷＩＴＴＪ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅＬｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５，６：７６２９．［５０］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＲＡＩＹ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ｅｔａｌ．ＬｏｗｅｒｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｐｏｏｌｓｉｚｅｗｉｔｈａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＸＲ）ａｇｏｎｉｓｔｉｎｄｕｃｅｓｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｄｉａｂｅ⁃ｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｄｕｃｅｄｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒ⁃ｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２８６（３０）：２６９１３－２６９２０．［５１］㊀ＶＡＮＤＩＪＫＴＨ，ＧＲＥＦＨＯＲＳＴＡ，ＯＯＳＴＥＲＶＥＥＲＭＨ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｌｕｘｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｇｌｕｃｏｓｅ６⁃ｐｈｏｓ⁃ｐｈａｔｅｐｏｏｌｉｎｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓｄｅｌａｙｓｇｌｕｃｏｓｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎＦｘｒ－／－ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２８４（１６）：１０３１５－１０３２３．［５２］㊀ＣＡＲＯＮＳ，ＳＡＭＡＮＥＺＣＨ，ＤＥＨＯＮＤＴＨ，ｅｔａｌ．Ｆａｒ⁃ｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｕ⁃ｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３３（１１）：２２０２－２２１１．［５３］㊀ＺＥＩＴＺＵ，ＷＥＢＥＲＫ，ＳＯＥＧＩＡＲＴＯＤＷ，ｅｔａｌ．Ｉｍ⁃ｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｏｒｙｃａｐａｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．ＴｈｅＦＡＳＥＢＪｏｕｒ⁃ｎａｌ，２００３，１７（３）：５０９－５１１．［５４］㊀ＯＨＪ，ＲＩＥＫＡＥ，ＤＡＲＷＥＣＨＩ，ｅｔａｌ．ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅ⁃ｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｔｏａｃｃｅｌｅｒ⁃ａｔｅａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ，２０１５，１０（１１）：１８７２－１８８６．［５５］㊀ＮＩＷ，ＧＬＥＮＮＤＪ，ＧＡＲＤＮＥＲＤＧ．Ｔｉｅ⁃２Ｃｒｅｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｌｅａｄｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｇｌｕ⁃ｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０１６，１６４：２８１－２８６．［５６］㊀ＮＥＨＲＩＮＧＪＡ，ＺＩＥＲＯＬＤＣ，ＤＥＬＵＣＡＨＦ．Ｌｉｔｈｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｃａｎｃａｒｒｙｏｕｔｉｎｖｉｖｏｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｖｉｔａｍｉｎＤ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉ⁃ｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００７，１０４（２４）：１０００６－１０００９．［５７］㊀ＫＡＷＡＭＡＴＡＹ，ＦＵＪＩＩＲ，ＨＯＳＯＹＡＭ，ｅｔａｌ．ＡＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８（１１）：９４３５－９４４０．［５８］㊀ＴＨＯＭＡＳＣ，ＧＩＯＩＥＬＬＯＡ，ＮＯＲＩＥＧＡＬ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏ⁃ｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００９，１０（３）：１６７－１７７．［５９］㊀ＭＯＲＩＭＯＴＯＫ，ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＳＵＧＩＺＡＫＩＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｈｏｒ⁃ｍｏｎｅｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ１／３（ＰＣ１／３）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｏｎｓｅ⁃ｑｕｅｎｔＧＬＰ⁃１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍａｌｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ⁃ｏｇｙ，２０１６，１５７（３）：１０７１－１０８１．［６０］㊀ＺＨＡＩＨＮ，ＬＩＺ，ＰＥＮＧＭ，ｅｔａｌ．ＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５⁃ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｉｎｃｒｅｍｅｎｔｏｆｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｆｔｅｒＲｏｕｘ⁃ｅｎ⁃Ｙｇａｓｔｒｉｃｂｙｐａｓｓ［Ｊ］．ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，３２：２０１－２１４．［６１］㊀ＬＡＳＡＬＬＥＭ，ＨＯＧＵＥＴＶ，ＨＥＮＮＵＹＥＲＮ，ｅｔａｌ．Ｔｏｐｉｃａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅａｇｏｎｉｓｔｓｏｆｇ⁃ｐｒｏ⁃ｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１ｐｒｏｍｏｔｅｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ３７５４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３２卷ｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，６０（１０）：４１８５－４２１１．［６２］㊀ＫＵＨＲＥＲＥ，ＡＬＢＲＥＣＨＴＳＥＮＮＪＷ，ＬＡＲＳＥＮＯ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔａｎｄｉｎｄｉｒｅｃｔｒｅｇｕ⁃ｌａｔｏｒｓｏｆｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆａｐｐｅｔｉｔｅ⁃ａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ⁃ｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｓｆｒｏｍｔｈｅｇｕｔａｎｄｐａｎｃｒｅａｓ［Ｊ］．Ｍｏ⁃ｌｅｃｕｌａｒＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１８，１１：８４－９５．［６３］㊀ＣＡＯＨ，ＣＨＥＮＺＸ，ＷＡＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｙ⁃ｔａｒ⁃ｇｅｔｅｄＴＧＲ５ａｇｏｎｉｓｔｓｅｑｕｉｐｐｅｄｗｉｔｈｑｕａｔｅｒｎａｒｙａｍｍｏ⁃ｎｉｕｍｈａｖｅａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄｒｅ⁃ｄｕｃｅｄｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｆｉｌｌｉｎｇｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０１６，６：２８６７６．［６４］㊀ＰＥＲＩＮＯＡ，ＰＯＬＳＴＷＨ，ＮＯＭＵＲＡＭ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５ｒｅｄｕｃｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍＴＯＲ⁃ｉｎｄｕｃｅｄＣ／ＥＢＰβｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１４，１２４（１２）：５４２４－５４３６．［６５］㊀ＶＥＬＡＺＱＵＥＺ⁃ＶＩＬＬＥＧＡＳＬＡ，ＰＥＲＩＮＯＡ，ＬＥＭＯＳＶ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓ⁃ｓｉｏｎａｎｄｂｅｉｇｅｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇｏｆｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１８，９：２４５．［６６］㊀ＷＡＨＬＳＴＲÖＭＡ，ＳＡＹＩＮＳＩ，ＭＡＲＳＣＨＡＬＬＨＵ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１６，２４（１）：４１－５０．［６７］㊀ＨＡＥＵＳＬＥＲＲＡ，ＡＳＴＩＡＲＲＡＧＡＢ，ＣＡＭＡＳＴＲＡＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎ⁃ｃｒｅａｓｅｄｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｏｆ１２α⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２（１２）：４１８４－４１９１．［６８］㊀ＣＡＲＩＯＵＢ，ＣＨＥＴＩＶＥＡＵＸＭ，ＺＡÏＲＹ，ｅｔａｌ．Ｆａｓｔｉｎｇｐｌａｓｍａｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｃｏｎｃｅｎ⁃ｔｒａｔｉｏｎｓａｒｅｉｎｖｅｒｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１１，８：４８．［６９］㊀ＰＡＴＨＡＫＰ，ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ．Ｓｔｅｒｏｌ１２α⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅａｇｇｒａｖａｔｅｓｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅｃｅｒａｍｉｄｅ／ｍＴＯＲＣ１／ＳＲＥＢＰ⁃１ＣｐａｔｈｗａｙｖｉａＦＧＦ２１ａｎｄＦＧＦ１５［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，２０１９，１９（３）：１６１－１７３．［７０］㊀ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ，ＦＥＲＲＥＬＬＪＭ．ＢｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓＦＸＲａｎｄＴＧＲ５ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｇａｓｔｒｏｉｎ⁃ｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，３１８（３）：Ｇ５５４－Ｇ５７３．［７１］㊀ＨＡＥＵＳＬＥＲＲＡ，ＰＲＡＴＴ⁃ＨＹＡＴＴＭ，ＷＥＬＣＨＣＬ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ１２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｌｉｎｋｓｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｗｉｔｈｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，１５（１）：６５－７４．［７２］㊀ＨＩＧＵＣＨＩＳ，ＡＨＭＡＤＴＲ，ＡＲＧＵＥＴＡＤＡ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＧＰＲ１１９⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎ⁃ｔｅｓｔｉｎａｌｌｉｐｉｄｓｅｎｓｉｎｇａｎｄｆｏｏｄｉｎｔａｋｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２０，６９（９）：１６２０－１６２８．［７３］㊀ＤÜＦＥＲＭ，ＨÖＲＴＨＫ，ＷＡＧＮＥＲＲ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓａｃｕｔｅｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍｏｕｓｅβ⁃ｃｅｌｌｓｖｉａｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＫ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２，６１（６）：１４７９－１４８９．［７４］㊀ＫＵＭＡＲＤＰ，ＡＳＧＨＡＲＰＯＵＲＡ，ＭＩＲＳＨＡＨＩＦ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５ｍｏｄｕｌａｔｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔαｃｅｌｌｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，２９１（１３）：６６２６－６６４０．［７５］㊀ＫＵＲＯ⁃ＯＭ．ＴｈｅＫｌｏｔｈｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１９，１５（１）：２７－４４．［７６］㊀ＳＯＭＭＥ，ＪＯＲＮＡＹＶＡＺＦＲ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５／１９：ｆｒｏｍｂａｓｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，２０１８，３９（６）：９６０－９８９．［７７］㊀ＰＯＴＴＨＯＦＦＭＪ，ＢＯＮＥＹ⁃ＭＯＮＴＯＹＡＪ，ＣＨＯＩＭ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１５／１９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＣＲＥＢ⁃ＰＧＣ⁃１αｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１１，１３（６）：７２９－７３８．［７８］㊀ＫＩＲＳ，ＢＥＤＤＯＷＳＡ，ＳＡＭＵＥＬＶＴ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１９ａｓａｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ，ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｈｅ⁃ｐａｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１（６０２４）：１６２１－１６２４．［７９］㊀ＬＡＮＴ，ＭＯＲＧＡＮＤＡ，ＲＡＨＭＯＵＮＩＫ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１９，ＦＧＦ２１ａｎｄａｎＦＧＦＲ１／β⁃ｋｌｏｔｈｏ⁃ａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｎ⁃ｔｉｂｏｄｙａｃｔｏｎｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｙｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１７，２６（５）：７０９－７１８．ｅ３．［８０］㊀ＬＩＵＳＭ，ＭＡＲＣＥＬＩＮＧ，ＢＬＯＵＥＴＣ，ｅｔａｌ．Ａｇｕｔ⁃ｂｒａｉｎａｘｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｃ⁃ｔｉｏｎｓａｔｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１８，８：３７－５０．［８１］㊀ＭＡＲＣＥＬＩＮＧ，ＪＯＹＨ，ＬＩＸＳ，ｅｔａｌ．ＣｅｎｔｒａｌａｃｔｉｏｎｏｆＦＧＦ１９ｒｅｄｕｃｅｓｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＡＧＲＰ／ＮＰＹｎｅｕｒｏｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕ⁃ｌａｒＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１４，３（１）：１９－２８．［８２］㊀ＦＵＬ，ＪＯＨＮＬＭ，ＡＤＡＭＳＳＨ，ｅｔａｌ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１９ｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｒａｔｅａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｄｉｅｔａｒｙａｎｄｌｅｐｔｉｎ⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ⁃ｇｙ，２００４，１４５（６）：２５９４－２６０３．［８３］㊀ＰＯＴＴＨＯＦＦＭＪ，ＩＮＡＧＡＫＩＴ，ＳＡＴＡＰＡＴＩＳ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ２１ｉｎｄｕｃｅｓＰＧＣ⁃１αａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｄｆａｔｔｙａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｕｒｉｎｇｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｓｔａｒｖａ⁃４７５４１０期吴维达等：胆汁酸对机体糖脂代谢的影响机制ｔｉｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅ⁃ｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００９，１０６（２６）：１０８５３－１０８５８．［８４］㊀ＷＵＬＷ，ＭＯＷＨ，ＦＥＮＧＪ，ｅｔａｌ．Ａｓｔａｘａｎｔｈｉｎａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｄａｍａｇｅａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＦＧＦ２１／ＰＧＣ⁃１αｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒ⁃ｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２０，１７７（１６）：３７６０－３７７７．［８５］㊀ＨＯＬＬＡＮＤＷＬ，ＡＤＡＭＳＡＣ，ＢＲＯＺＩＮＩＣＫＪＴ，ｅｔａｌ．ＡｎＦＧＦ２１⁃ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ⁃ｃｅｒａｍｉｄｅａｘｉｓｃｏｎｔｒｏｌｓｅｎｅｒ⁃ｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１７（５）：７９０－７９７．［８６］㊀ＳＣＨＯＥＬＥＲＭ，ＣＡＥＳＡＲＲ．Ｄｉｅｔａｒｙｌｉｐｉｄｓ，ｇｕｔｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＲｅｖｉｅｗｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１９，２０（４）：４６１－４７２．［８７］㊀ＳＯＮＧＺＷ，ＣＡＩＹＹ，ＬＡＯＸＺ，ｅｔａｌ．Ｔａｘｏｎｏｍｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇａｎｄｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｌｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｂｉｌｅｓａｌｔｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＢＳＨ）ｇｅｎｅｓｂａｓｅｄｏｎｗｏｒｌｄｗｉｄｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１９，７：９．［８８］㊀ＧＯＮＺＡＬＥＺＦＪ，ＪＩＡＮＧＣＴ，ＰＡＴＴＥＲＳＯＮＡＤ．Ａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｘｉｓｍｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１６，１５１（５）：８４５－８５９．［８９］㊀ＱＵＩＮＮＲＡ，ＭＥＬＮＩＫＡＶ，ＶＲＢＡＮＡＣＡ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｃｈｅｍｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｉｎｃｌｕｄｅｎｅｗｂｉｌｅ⁃ａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０２０，５７９（７７９７）：１２３－１２９．［９０］㊀ＲＥＩＪＮＤＥＲＳＤ，ＧＯＯＳＳＥＮＳＧＨ，ＨＥＲＭＥＳＧＤＡ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｂｙａｎｔｉｂｉ⁃ｏｔｉｃｓｏｎｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｏｂｅｓｅｈｕｍａｎｓ：ａｒａｎｄｏｍ⁃ｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃ｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１６，２４（２）：６３－７４．［９１］㊀ＺＨＡＮＧＹＣ，ＬＩＭＡＹＥＰＢ，ＲＥＮＡＵＤＨＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｖａｒｉｏｕｓａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｏｎｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｐｒｏｆｉｌｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ⁃ｇｙａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，２７７（２）：１３８－１４５．［９２］㊀ＡＢＴＭＣ，ＭＣＫＥＮＮＥＹＰＴ，ＰＡＭＥＲＥＧ．Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ⁃ｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｃｏｌｉｔｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｈｏｓｔｄｅｆｅｎｃｅ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１６，１４（１０）：６０９－６２０．［９３］㊀ＷＥＩＭＬ，ＨＵＡＮＧＦＪ，ＺＨＡＯＬ，ｅｔａｌ．Ａｄｙｓｒｅｇｕｌａｔ⁃ｅｄｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｘｉｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｏｂｅｓｉｔｙｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０２０，５５：１０２７６６．［９４］㊀ＪＩＡＮＧＣＴ，ＸＩＥＣ，ＬＩＦ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１５，１２５（１）：３８６－４０２．［９５］㊀ＺＨＡＮＧＬＭ，ＸＩＥＣ，ＮＩＣＨＯＬＳＲＧ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｈａｐｅｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｓｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ｍＳｙｓｔｅｍｓ，２０１６，１（５）：ｅ０００７０－１６．［９６］㊀ＰＡＲＳÉＵＳＡ，ＳＯＭＭＥＲＮ，ＳＯＭＭＥＲＦ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙｒｅｑｕｉｒｅｓｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１７，６６（３）：４２９－４３７．［９７］㊀ＳＵＮＬＬ，ＰＡＮＧＹＹ，ＷＡＮＧＸＭ，ｅｔａｌ．Ａｂｌａｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｌｌｅｖｉａｔｅｓｏｂｅｓｉｔｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈａｍｓｔｅｒｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａＢ，２０１９，９（４）：７０２－７１０．［９８］㊀ＳＵＮＬＬ，ＸＩＥＣ，ＷＡＮＧＧ，ｅｔａｌ．ＧｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＦＸＲｍｅｄｉａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｂｅｎｅｆｉｔｓｏｆｍｅｔ⁃ｆｏｒｍｉｎ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，２４（１２）：１９１９－１９２９．［９９］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ＭＡＴＡＫＩＣ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｄｕｃｅｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎ⁃ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７５）：４８４－４８９．［１００］ＡＮＨÊＦＦ，ＮＡＣＨＢＡＲＲＴ，ＶＡＲＩＮＴＶ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｃａｍｕｃａｍｕ（Ｍｙｒｃｉａｒｉａｄｕｂｉａ）ｐｒｅ⁃ｖｅｎｔｓｏｂｅｓｉｔｙｂｙａｌｔｅｒｉｎｇｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｎ⁃ｃｒｅａｓｉｎｇｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅｉｎｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１９，６８（３）：４５３－４６４．５７５４。
胆汁酸代谢途径和功能研究近年来，随着人们对于代谢过程的研究深入，科学家们发现了胆汁酸代谢途径的重要作用。
胆汁酸是一类涉及胆固醇代谢、调节脂质代谢的物质，对于人体健康有着重要的保障作用。
本文将从胆汁酸代谢途径的基本概念入手，探讨其功能及研究进展。
胆汁酸是一种由胆固醇代谢产生的疏水性胆汁成分。
胆汁酸通过在肝脏中合成，然后到达小肠进行排泄。
在小肠中，胆汁酸与食物中的脂质相互作用，调节胆固醇的吸收，从而影响人体内的脂质代谢。
同时，胆汁酸还可以通过某些特定的核受体和信号通路，对脂肪酸、葡萄糖代谢等方面产生调节作用。
胆汁酸代谢途径的主要功能在于调节胆固醇代谢。
胆汁酸在小肠中与胆固醇结合成为胆冰酸盐，通过肝脏排泄出去。
胆汁酸代谢紊乱可能会影响胆固醇代谢，导致脂质畸形、代谢综合症等疾病的发生。
根据不同的代谢通路，可以将胆汁酸代谢途径分为两个方面。
一方面是通路代谢。
该途径与胆固醇代谢过程密切相关，主要包括肝脏合成胆汁酸、胆固醇12α-羟基化和胆汁酸依赖性的胆汁转运蛋白调节等。
其中，胆固醇12α-羟基化是胆汁酸合成的关键步骤。
此外，还有CYP7A1、CYP27A1等核心酶也是胆汁酸合成的必要酶类。
另一方面是维持胆汁酸水平的代谢途径。
该途径主要涉及肝-肠回路和胆汁酸循环利用。
在肝-肠回路中，肝脏合成的胆汁酸经过胆汁排泄至小肠，然后被回收到肝脏，形成胆汁池。
在这个过程中，肠道内的细菌通过氧化还原反应，将复杂的胆汁酸分解成简单的代表生物活性的胆酸和胆油酸等物质，从而维持胆汁酸的平衡水平。
胆汁酸循环利用途径则主要是通过ITR (Enterohepatic recirculation)循环完成的。
最近的研究表明，胆汁酸代谢途径可能与多种代谢性疾病存在着联系，例如肥胖、糖尿病、心血管疾病等。
对胆汁酸相关的异常代谢过程的治疗，有希望在将来成为这些疾病的一种新的治疗方法。
总之，胆汁酸代谢途径是一个非常重要的代谢过程。
对于人体的健康有着至关重要的作用。
胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展发表时间：2019-04-23T13:24:21.397Z 来源：《医药前沿》2019年6期作者：孙林林以宁（通讯作者）[导读] 胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
孙林林以宁（通讯作者）(中国药科大学中药制剂教研室南京 210039)【摘要】胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
【关键词】胆汁酸；糖代谢；能量代谢【中图分类号】R333.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）06-0012-02Role of bile acids in metabolic controlSun Lin, Lin Yining.China Pharmaceutical University, Nanjing, 210039 China【Abstract】Bile acid is an important signaling regulatory molecule that activate multiple nuclear and membrane receptor-mediated signaling pathways, playing important roles in regulating bile acids, glucose and lipid hemostasis as well as energy balance.【Key words】Bile acid; Glucose metabolism; Energy metabolism胆汁酸是胆汁的主要成分，主要由胆固醇在肝脏中合成。
经典途径和替代途径是胆汁酸的两条不同合成途径。
经典途径起始于胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)催化的反应，经过多种酶的催化作用，最终将胆固醇转化为胆酸和鹅去氧胆酸；而替代途径由CYP27A1起始催化，产物为鹅去氧胆酸。
胆汁酸对糖脂及能量代谢调节作用的研究进展陈淑芹;张菁(综述);方启晨(审校)【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)005【摘要】Synthesized from cholesterol in the liver,bile acids are the main organic compounds in bile. Previously,bile acids were considered to facilitate the absorption and digestion of lipid-soluble nutrients. Recent studies have shown that bile acids can also function as endocrine signaling molecules that activate multiple nuclear and membrane receptor-mediated signaling pathways,playing important roles in regulating bile acids,glucose and lipid hemostasis as well as energy balance.These bile acid-activated signaling path-ways have pointed toward a new direction for developing therapies of obesity , diabetes and other metabolic diseases.%胆汁酸由胆固醇在肝内合成，是胆汁的主要有机成分。
以往对胆汁酸功能的认识主要是其在促进脂类营养物质的消化和吸收方面的作用。
近年来研究发现，胆汁酸还是一种有效的内分泌代谢调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
胆汁酸在脂肪代谢过程中不可替代的作用有哪些李杰胆汁酸是肝脏细胞内胆固醇的一种代谢产物，对脂肪的代谢具有重要的作用。
由于人们对养殖效益的追求，在饲养过程中添加促生长的抗生素，饲料中添加大量的脂肪，高密度集约化饲养，加之霉变原料（如玉米，DDGS，豆粕，棉粕等）的影响，动物肝脏负担过大，甚至引起肝脏疾病，如脂肪肝，肝硬化，肝中毒等疾病。
这些疾病致使肝脏分泌胆汁酸减少甚至不能分泌，继而引起脂肪代谢障碍，表现为脂肪泻，消瘦，生长迟缓等，严重影响生产效益。
胆汁酸作为饲料中一种功能性添加剂，为养殖业解决了如上难题，已经为大多数从业者所认可。
本文就胆汁酸对脂肪代谢的作用机理做一综述。
胆汁酸通过如下三个方面促进脂肪在肠道中的代谢过程。
一、乳化脂肪：胆汁酸是肝脏细胞分泌的一类弱酸有机物，含有亲水（羟基和羧基）亲油（烷基）集团，具有表面活性功能，在十二指肠内乳化脂肪。
乳化并不是胆汁酸的独有功能，凡是具有表面活性的物质都能够起到乳化的作用，如脂肪酸单／双甘油酯、甘油脂肪酸酯、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯磷脂，洗洁精，洗衣粉等。
所以传统上将胆汁酸归为乳化剂一类实在是有失偏颇。
可喜的是，在业内脂肪酸营养专家和山东龙昌动物保健品有限公司的共同努力下，胆汁酸已经获得了它应有的评价和认可，在饲料添加剂品种目录中作为新一类注册成功，被确定为“肠道功能促进剂”，与氨基酸、维生素、酶制剂等齐名的添加剂品类，严格区别于传统上的乳化剂。
二、调节酶活性：胆汁酸在肠道内主要通过调节胰脂肪酶（LPS），脂蛋白酯酶（LPL）和激素敏感脂肪酶（HSL）三种酶的活性，来影响脂肪的代谢过程。
1、胰脂肪酶（LPS）（1）、脂肪酶的种类：在动物体内有三种脂肪酶，分别是舌脂肪酶、胃脂肪酶和胰脂肪酶。
舌脂肪酶和胃脂肪酶又称十二指肠前脂肪酶，主要针对中短链脂肪的分解代谢，不需要胆汁酸的调节即可分解脂肪为甘油酯和游离脂肪酸。
十二指肠前脂肪酶的代谢能力很小，Newport等（1985）研究表明猪胃脂肪酶与胰脂肪酶相比只有3%的效价。
胆汁酸对胰岛素代谢的影响研究胆汁酸是一种具有胆汁酸酯化功能的有机酸，是胆固醇降解的产物之一。
它们在肝脏合成的同时，也能通过进食获得并在小肠内再循环转化。
近年来，越来越多的研究表明，胆汁酸不仅在胆汁酸循环中发挥重要作用，还能通过影响胰岛素代谢，对糖尿病和肥胖等疾病产生影响。
胆汁酸和胰岛素代谢最近的许多研究表明，胆汁酸可以通过多种机制影响胰岛素代谢。
其中最重要的是，胆汁酸可以通过激活TGR5（一种G蛋白偶联受体）来促进胰岛素分泌和提高胰岛素敏感性。
TGR5的表达分布广泛，不仅在小肠和胆道上皮细胞中高度表达，还在胰腺的β细胞和脾和胃等组织中表达。
当胆汁酸进入肠道时，它们会激活TGR5，并促进小肠激素的分泌，最终通过神经和内分泌途径影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性。
除了激活TGR5外，胆汁酸还可以通过抑制细胞质磷酸酯酶2A（PP2A）来促进胰岛素敏感性。
PP2A是一种信号转导酶，能抑制多种对胰岛素敏感性的信号途径。
研究表明，胆汁酸可以抑制PP2A的活性，从而激活多种途径，提高胰岛素敏感性。
胆汁酸和糖尿病胆汁酸通过影响胰岛素代谢，对糖尿病具有潜在的治疗作用。
研究发现，与对照组相比，2型糖尿病患者的血液中胆汁酸浓度明显降低，而通过口服胆汁酸可以提高胰岛素敏感性和胰岛素分泌，从而降低血糖水平。
此外，多项研究表明，胆汁酸还可以调节肝脏的糖原合成和糖异生过程，从而影响体内糖代谢平衡。
由于肝脏在机体糖代谢中起着至关重要的作用，因此这也为探索胆汁酸治疗糖尿病提供了新的思路。
胆汁酸和肥胖胆汁酸对肥胖的影响也备受关注。
研究表明，对于肥胖和代谢综合征患者，血浆中的胆汁酸水平明显下降。
同时，越来越多的研究表明，胆汁酸可以通过调节代谢途径，对身体脂肪储存和热量消耗产生影响。
最近的一项临床研究表明，通过口服胆汁酸，可以显著减少腹部脂肪和体重，从而降低心血管疾病和2型糖尿病的风险。
此外，还有一些研究发现，胆汁酸可以影响肠道微生物群落的组成和功能，进一步探索了胆汁酸调节肥胖的机制。
肠道胆汁酸受体与糖脂代谢及肠肝疾病的研究进展陶俊贤;冯文焕【摘要】肠道胆汁酸受体(FXR)作为核受体超家族的一员,主要由胆汁酸激活,肠道菌群可通过代谢胆汁酸,改变胆汁酸组成来影响肠道FXR活化状态.肠道FXR激活后,通过调节下游基因表达,参与调节胆汁酸、糖、脂质代谢;通过影响胆汁酸合成参与调节炎症反应及肝脏肿瘤发生,可作为胆汁淤积、代谢性疾病、炎症性肠病、肝脏肿瘤等疾病治疗的重要靶点.肠道FXR激活后可能不利于改善糖、脂代谢紊乱,但可减轻胆汁淤积、改善肠道炎症、减少肝脏肿瘤发生.%Intestinal farnesoid X receptor (FXR),as a member of the nuclear hormone receptor superfamily ,is mainly activated by bile acids ,and intestinal flora can affect the activation of intestinal FXR by regulating the bile acid composi-tion.Activated intestinal FXR plays an important role in metabolism of bile acids ,glucose and lipid ,and is involved in the regulation of inflammatory response and the occurrence of liver tumors through controlling bile acid synthesis .Intestinal FXR could be a potential target for the treatment of cholestasis ,metabolic disease ,inflammatory bowel disease ,and liver tumors . Activation of intestinal FXR can facilitate the disturbance of glucolipidmetabolism ,but ameliorate cholestasis ,inflammatory bowel disease and the occurrence of liver tumors .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)018【总页数】5页(P3565-3569)【关键词】肠道胆汁酸受体;胆汁酸代谢;糖脂代谢;炎症性肠病;肝脏肿瘤【作者】陶俊贤;冯文焕【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,南京210008【正文语种】中文【中图分类】R589;R735.7胆汁酸受体，又名法尼醇衍生物受体(farnesoid X receptor,FXR)，首先是由Seol 等[1]于1995年分离得到，主要分布于肝脏、小肠、肾脏和肾上腺等组织。
胆汁酸对动物糖脂代谢的调控及在动物生产中的应用
祁兴震;路侹;谢兰;王伦;金亚倩;刘桂芹
【期刊名称】《饲料研究》
【年(卷),期】2024(47)4
【摘要】胆汁酸是糖脂代谢中的重要调控物质,具有乳化脂肪、促进营养物质吸收、改善肠道微生物组成、调节免疫系统的作用。
胆汁酸可以通过调节肠道中的脂肪吸收、胆固醇排泄以及肝脏的胆固醇合成来影响机体的糖脂代谢。
此外,胆汁酸还可
以影响动物体内胰岛素的敏感性和分泌,从而对血糖水平和胰岛素抵抗产生影响。
目前,关于胆汁酸的合成机制以及疾病方面的研究较为完善,但胆汁酸在动物生产中
的应用还较少。
胆汁酸除促进脂肪的乳化吸收外,在提高生产性能、保护肠道健康、缓解热应激、保护肝脏等方面也具有显著效果。
文章从胆汁酸的合成调控、对糖脂代谢的影响以及在动物生产中的应用等方面进行综述,以期为胆汁酸的进一步的开
发与利用提供参考。
【总页数】6页(P148-153)
【作者】祁兴震;路侹;谢兰;王伦;金亚倩;刘桂芹
【作者单位】聊城大学农学与农业工程学院、山东省黑毛驴高效繁育与生态饲养工程技术研究中心、山东省驴产业科技协同创新中心
【正文语种】中文
【中图分类】S816.7
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1.胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用
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