浅谈缬沙坦的生产方法
I
目 录
目 录 ..................................................... I
浅谈缬沙坦的生产方法 ...................................... II
摘 要 .................................................... II
Abstract .................................................. III
1引言 ..................................................... 1
1.1高血压疾病的概况 ................................... 1
1.2关于高血压药物研制和开发的意义 ................. 1
1.3高血压药物研制现状 ............................. 2
1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 ...................... 2
1.3.2 AT1受体拮抗剂 .............................. 2
1.3.3 AT2受体拮抗剂 ............................... 3
1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 ....................... 4
1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 ...................... 4
2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 ............................. 4
2.1抗高血压药物缬沙坦 ................................. 4
2.1.1缬沙坦的简介 ................................. 4
2.1.2 缬沙坦的药理分析 ............................. 5
2.2缬沙坦的合成方法 ................................... 5
2.2.1先d后a路线合成法 ........................... 6
2.2.2先a后d路线合成法 ........................... 8
2.2.3先c后ad路线合成法 ......................... 10
2.3缬沙坦的生产 ...................................... 11
2.3.1原料的检验 .................................. 11
2.3.2各物质的合成 ................................ 15
2.3.3缬沙坦的合成 ................................ 16
2.3.4 结论 ........................................ 16
参考文献 .................................................. 18
致谢 ...................................................... 19
浅谈缬沙坦的生产方法
II
浅谈缬沙坦的生产方法
摘 要
本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成
方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。
关键词：缬沙坦；合成；工艺流程
浅谈缬沙坦的生产方法
III
Abstract
All kinds of synthetic methods of valsartan were described, and
advantages and disadvantages of these synthetic methods were
analyzed. The present advance in research and developing tendency of
synthetic method of valsartan was reviewed.
Keywords: Valsartan；synthesis; craft flow
浅谈缬沙坦的生产方法
1
1引言
1.1高血压疾病的概况
高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织（WHO）
建议，成年血压（收缩压/舒张压）超过140/90mmHg为高血压诊断标准。
高血压根据致病因子可分为原发性和继发性两种。90%以上的高血压病因
不明，为原发性高血压，一般认为它是由遗传和环境的综合作用引起的。
如长期精神紧张、情绪波动大、父母高血压病史、缺少运动、摄入过多
食盐、烟酒过度等，导致神经系统和内分泌失调，使大脑皮层和皮下血
管舒张作用发生紊乱，引起全身小动脉阻力增加，或血液循环容量增加，
久而久之形成了高血压。部分病人的高血压史肾脏或内分泌疾病的症状
之一，为继发性高血压。高血压史最常见的心血管疾病之一，也是导致
充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和
病死率升高的主要危险因素。
1.2关于高血压药物研制和开发的意义
药物是人类在与疾病作斗争的长期实践中形成和发展起来的，用来
预防和诊断疾病，或调节机体生理功能的物质。一般可分为预防药、治
疗药和保健药。目前临床应用的药物大部分是化学药物，而在化学药物
中，合成药物占很大比重，合成药物就是由化工原料合成，具有药理活
性的物质。它也是一种精细化工产品，在品种上更新快、竞争力强，新
品种开发潜力大。在技术经济上，药物的研究与开发是一个高投入、高
产出、高风险、高效益的高新技术产业。鉴于药物的研究开发与生产有
着保障人民身体健康和促进国民经济发展的双重意义，所以发展医药工
业是精细化学品一个重要领域。在国际上，医药工业被誉为“朝阳产业”，
这是人类防病治病和保健室不以经济衰退与否而改变的根本需要。
心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，已成为当今世界人口
的第一大死因。锯世界卫生组织报告，全世界心血管疾病死亡率在1990
年占总死亡率的29%，列第二位，1994年全世界死亡人数为5220万，其
中1530死于心血管疾病，而在1999年全球死于心血管疾病人数为1697
万人，占世界总死因的30.3%，在发达国家更是高达4407%，在其余地区
所占比例也达28.5%之大，2000年公布的世界卫生报告报道说，有一千
七百万人死于心血管疾病，约占全球总死因的33.3%这些死亡的人群有
80%发生在低、中等收入的国家，到2020年死于心血管疾病的人数将增
加50%，高达两千五百万，预计一千九百万发生在发展中国家。悉尼大
学的流行病专家Mac Mahon教授指出，2020年心肌梗死与脑卒中将从目
前死因的第五与第六位上升第一位和第四位。尽管近年来美国、某些欧
洲国家的心血管死亡率在下降，但欧洲、俄罗斯、中国、印度等国家与
地区的心血管死亡率增长迅速。
众所周知，老年人是心脑血管病的主要发病群体。统计表明。2004
年，中国六十岁以上的人口达到三亿。人口老龄化的来临，是这个年龄
段的人口总数有了很大的增长。心脑血管疾病患者群相应也有一定的上
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升。人口老龄化推进心脑血管市场的繁衍。与此同时把，现代社会来自
工作、社会、生活等方面的压力，加上生活不规则、饮食不科学，加上
缺乏锻炼的等。促使心脑血管疾病在三十到四十岁的中年青人的发病率
也不断上升，发病率的年龄也不断扩大。
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，
目前全球有高血压患者六亿人，高血压患病率为10%，欧美一些发达国
家为20%。中国高血压患病率为12%，现高血压患者数超过一亿人，且每
年以三百万的速度增长。
据Datamonitor公司的最新报告显示：2001年，世界心血管药物市
场增长了10%，销售金额接近五百亿美元，占世界药品销售额比例已由
二十世纪八十年代的15%上升至现在的20%左右，以绝对优势占世界药品
销售排行榜首。而抗高血压药物继续显示良好的增长，在2001年期间全
世界的销售额增加了8.9%，超过了叁佰壹拾亿元。随着社会的发展，人
们生活不断提高，人口老龄化速度的加快以及先进技术的应用和新药不
断上市治疗心血管疾病药物的销售额还将呈继续增长的态势。
抗高血压药物多数品种产量小，但更新速度快。国外在抗高血压药
物方面已经发现一些疗效好的新型药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、
血管紧张素II受体拮抗剂的等，正在代替那些疗效较差的神经节阻断
剂、传统降血压药、单纯的冠状动脉扩张剂等老产品。而我国生产的抗
高血压药，从结构上对比，老产品多，新产品少，并且多为中药或传统
药物，缺乏水平较高的新型产品。
1.3高血压药物研制现状
1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂
抗高血压药物作用于—血管紧张素—醛固酮系统的一条途径是阻断
最终产生增压作用的活性物质—八肽类血管紧张素II(AII)的生物合
成。据此原理，ACE抑制剂广泛应用于高血压病的治疗，但由于它同时
引起激肽的水平增高、干咳等副作用，常可导致病人不得不中断治疗。
另一条更有效、更富特异性的途径是在受体上拮抗血管紧张素II。现知
AII受体有两种亚型，及AT1和AT2。人的心脏、血管、肾上腺皮质和肾
脏中AT1受体占绝对优势，AT1受体与血管收缩、心肌收缩、垂体激素
分泌、醛固酮分泌和肾小管的水钠重吸收功能有关。AT2受体的功能至
今尚未弄清，可能与肾小管的重吸收功能、饮水行为的调节以及组织修
复有关，可能还参与脑血流的自动调节，介导内皮细胞合成一氧化氮等。
1.3.2 AT1受体拮抗剂
此系列的代表药物是洛沙坦（losartan potassium，商品名Cozzr，
DUP-753）它是第一个上市的AII受体拮抗剂型抗高血压药，该药为
Dupont Merck 公司产品。于1994年在瑞典首次上市，之后陆续在英国、
丹麦、意大利、美国上市。
目前，非肽类AT1受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强、选择性高、
口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。自
1994年DuPon公司发现Losartan以来,世界各大制药公司都参与了AⅡ
受体拮抗剂的研究工作,相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的
