沙坦联苯的合成工艺
摘要:综合分析沙坦联苯的各种合成工艺的利弊之后 ,确定以对溴甲苯和邻氯苯甲腈为原料一步催化合成。并对该工艺的反应配比、催化剂配比、反应温度、 滴加速度进行了深入细致的研究 ,确定摩尔比邻氯苯甲腈 ：对溴甲苯：
NiCl2·6H2O：PPh3 ：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275可得到收率85%、
含量 99.0%以上产品。
关键词:对溴甲苯;邻氯苯甲腈;沙坦联苯;合成
Study on Syntheti c Techn ique of
Sartanbiphenyl
LU J in2liang
(Chemistry Institute of J iangxi, J iangxiNanchang 330029)
Abstract: The writer of this essay tries t o catalyze and
synthesize the raw material of p2 br omot oluene
and o2 chl orobenzonitrile int o sartabi phenyl according t o
analysis on the advantages and disadvantages
in different kinds of synthesis technics . And the reacti on rati
o, reacti on temperature and titrati on rate
of this technics are further studied in the paper . When the rati
o of o2 chl orobenzonitrile t o p2 br omot ol2
uene to NiCl2·6H2O：PPh3：Zn =0.3：0.25：0.125：0.5：0.275 (mol) .
The yield and
content of the p roduct can reach 85% and more than 99 . 0 % res
pectively .
Key words: p2 B r omot oluene, o2 Chl orobenzonitrile, Sartanbi
pheny, Synthesis目前治疗高血压、 心脏病、 中风、 肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素 Ⅱ[简称A (Ⅱ) ]拮抗体药品 ,如洛沙坦、 替迷沙坦、 缬沙坦、 伊普沙坦、 伊贝沙坦。这些药品售价高达每吨数万美元。而 2′ 2 氰基
2 42 甲基联苯是这些优秀的拮抗体药品的基础中间体 ,但由于其生产技术难度大、 设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因 ,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术 ,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产 ,备受国内各化工、 制药企业的重视。
沙坦联苯 (2′ 2 氰基 2 42 甲基联苯 )英文名: Sar2tanbi phenyl ;英文名缩写: OT BN (O2 Tolybenzeni2trile) ;化学名: 2′ 2 氰基 2 42 甲基联苯;化学英文名:2′ 2 Cyano2 42 Methyl B i phenyl ; CAS编号: 1147722
5321;化学分子式: C14H11N;分子量: 38.37;外观:白色或类白色粉末结晶;熔程:
48℃～52℃;含量≥99%;有关杂质含量不大于 0.5%。用途: 用于合成新型沙坦类高血压药 (洛沙坦、 替迷沙坦、 缬沙坦、 伊普沙坦、 伊贝沙坦 ) 。沙坦联苯是合成沙坦类药物的关键中间体 , 沙坦联苯不溶于水 ,溶于甲醇、 乙醇、 THF、 苯、 甲苯庚烷等有机溶剂。
2’- 氰基 -4- 甲基联苯主要的合成方法有以下几种类型: (1)保护基多步法[ 1 ],以邻甲氧基苯甲酸为原料先生成唑啉加以保护 ,再和对溴甲苯制成的格氏试剂发生消除甲氧负离子的反应 ,但主要原料 2- 甲基 -2- 氨基丙醇不易得到;或以茴香醛为原料 ,与环己胺反应形成保护基 ,再与对溴甲苯制成的格氏试剂发生消除甲氧负离子的反应。此方法的缺点是污染较大; ( 2 )芳构化闭环合成法[ 1 ]由 4- 甲基苯基丙烯腈和 1, 3丁二烯加成生成目标物; (3)催化偶联反应[ 2～10 ],在 Ni、 卤化锌和胺存在下 ,由 4- 溴甲苯卤化镁与邻氯苯甲腈反应生成或在卤化锌催化下 ,苯基卤化镁与 4- 溴苯甲腈反应生成; (4)催化还原法[ 4, 5 ],由 4′ 2 二溴甲基 2 22 腈基联苯或 4′ - 溴甲基 – 2- 腈基联苯催化加氢脱溴制得。 ( 4)法中 4′ - 二溴甲基 – 2- 腈基联苯或4′ - 溴甲基- 2- 腈基联苯是沙坦联苯合成后再溴化合成的 ,倒过来合成显然不合理 , (1)、(2)、(3)法都较复杂 ,且 (2)、(3)法用到格氏试剂 ,反应较为危险。本文以对溴甲苯、 邻氯苯甲腈为原料不经格氏试剂一步合成沙坦联苯。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
1.1.1 仪器 熔点用 WRR熔点仪测定 (上海精密科学仪器有限公司 ) ,数据未经校正; 6820型气相色谱仪 (美国 AGI LENT TECHNOLOGIES公司)。1.1.2 试剂锌粉:依次用 2%盐酸、 水、 乙醇、乙醚洗涤 ,减压抽干 ,在氮气保护下保存备用;DMF用 4A分子筛处理过夜后 ,在氮气保护下减压蒸出备用;
PPh3 经 T LG检测不含三苯氧磷 ,直接使用;无水 NiCl2、 Ni (OAc) 2 由相应的 NiCl2 ·6H2O和 Ni (OAc) 2 ·4H2O脱水制备;对溴甲苯:无锡市南方化学助剂厂 ,无色透明液体 , 99.9%;邻氯苯甲腈:常州红旗化工厂 ,白色结晶 ,
98.5%。
1.2 反应
工艺流程:将 NiCl 2 ·6H2O ( 11 . 8 g, 0 . 05mol) 和 PPh3 (26 g, 0 .
1 mol)在氮气保护下于 50℃ 溶解于 200 mL DMF中 ,为深蓝色溶液 ,加入邻氯苯甲腈 (35 g, 0 . 25 mol) ,在 50 ℃下 ,向其中加入锌粉 ( 40 g, 0 .
06 mol) ,混合物颜色变成红褐色 ,滴入对溴甲苯溶液 ( 47 g, 0 . 25 mol,
DMF 100mL) ,保持 50 ℃,反应 5 h,反应过程用 GC跟踪反应毕 ,减压蒸馏
DMF,混合物倒入 500 mL 10%的氨水中 ,过滤 ,弃去滤液 ,水蒸汽蒸馏 ,再分别用乙醇和正已烷 2次重结晶 ,得白色固体 (产品 Ⅰ)34 . 7g,收率 85%,溶点:
49 ℃～50 ℃(文献 [2 ]49 ℃～51 ℃)。
1 . 3 工艺流程示意
2 结果与讨论
本研究分别对反应物的比例、 反应物与催化剂的比例、 催化剂的配比、
反应温度和滴加速度分别进行了考察试验 ,并且对催化剂中的三苯基磷的回收进行了研究。
2 . 1 邻氯苯甲腈 (A)与对溴甲苯 (B)配比对反应的影响
邻氯苯甲腈 (A)与对溴甲苯 (B)配比对反应的影响见表 1。
由表 1可见 ,邻氯苯甲腈在本反应体系中不会自身偶联 ,是由于邻氯苯腈的活性不够 ,与( PPh3 ) 2Ni (O)不能形成配合物。只有对溴甲苯能与
( PPh3 ) 2Ni (O)形成配合物。其可能的反应机理如下:
Zn +NiCl 2→Ni (O) + ZnCl 2
PPh3
︳
Ar B r +Ni (O) + 2PPh3→Ar-Ni-Br
︳
PPh3
PPh3 Br′
︳ ︳
Ar- Ni- Br +Ar′Cl→Ar- Ni- Cl→Ar-Ar′ +NiCl2
︳ ︳
PPh3 Br
其中
表1 邻氯苯甲腈 (A)与对溴甲苯 (B)配比对反应的影响
序号 A:B /mol 加料顺序 C 反应温度 /℃ 产物及副产物比例 Ⅰ: Ⅱ: Ⅲ
1 0.25:0 A全部加入 50 0： 0： 0
2 0.25:0 .25 滴加A (2hr) 50 0： 1： 0
3 0.25:0.25 滴加B (2hr) 50 0 . 8：0 . 20： 0
4 0:0.25 滴加B (2hr) 50 0：1： 0
5 0.30:0.25 滴加B (0 . 5hr) 50 0 . 72：0 . 18： 0
6 0.30: 0.25 滴加 B (2hr) 50 0 . 85： 0 . 15：0
7 0 .30：0.25 滴加B (3hr) 50 0 . 85： 0 . 15： 0
8 0.5:0.25 滴加B (2hr) 50 0 . 85： 0 . 15： 0
由于对溴甲苯是滴加 ,一旦加入到反应体系中快速形成配合物 ,并与体系中大量的邻氯苯腈偶联 ,所以滴加速度对副反应的影响也较大 (序号 5和
7)。
2.2催化剂镍种类对反应的影响
对不同镍源: NiCl 2 ·6H2O、 无水 NiCl 2、 无水Ni (OAc) 2和 Ni
( PPh3 ) 2 Cl 2 进行了考察 ,其结果见表 2。
表 2 镍的化合物种类对催化反应的影响
序 号 名称 收率
1 NiCl 2·6H2O 85 . 2%
2 无水 NiCl 2 84 . 9%
3 无水 Ni (OAc) 2 84 . 7%
4 Ni ( PPh3 ) 2Cl 2 85 . 3%
由表 2可见 ,镍的化合物对催化反应影响不大 ,所以用 NiCl 2·6H2O即可。 2 . 3 催化剂的比例对反应的影响
从理论上说 ,镍参与的偶联反应实质上是一催化循环过程 ,加入到反应体系中的镍化合物不需要与反应物等摩尔。在实际试验中 ,将 NiCl 2·6H2O和
PPh3的用量按理论 ,分别下降到摩尔用量的 1 /2、 1 /4、 1 /8,反应的结果见表 3,从表 3中可以看出 ,NiCl 2 ·6H2O和 PPh3 的用量下降到原来用量的
1 /2时 ,收率可达到最高 85% ,当 NiCl 2·6H2O和 PPh3的用量下降至 1 /4时 ,仍可得到79%的收率。
为了探讨 NiCl 2 ·6H2O和 PPh3 之间的最佳比例关系 ,在不改变 NiCl
2 ·6H2O和对溴甲苯的摩尔比的前提下 ,只将 PPh3 的用量降低了一半 ,发现收率略有下降 (表 3序号 2) ,说明 NiCl 2 ·6H2O和 PPh3之间 1： 4的比例关系是合适的。
表3 不同催化剂比例下的偶联收率
序号 对溴甲苯： NiCl2·6H2O：PPh3：锌 (摩尔比 ) 收率 %
1 1： 1：2：1 . 1 73 . 7
2 1： 0 . 5： 2：1 . 1 85 . 1
3 1： 0 . 25： 2： 1 . 1 79 . 3
4 1： 0 . 125： 2： 1 . 1 66 . 8
5 1： 1： 4： 2 . 2 0 . 2
由于反应中镍需要在锌粉的还原下当即生成 ,因此加入少量过量的锌粉对生成镍有利 ,但是实验中发现 ,当锌粉过量一倍时 ,却只能得到痕量的产物
(表 3序号 5) ,原因是对溴甲苯在反应过程中被锌粉还原成了甲苯。
2 . 4 反应温度对反应的影响
反应温度对反应的影响见表 4。
