奥美沙坦酯的合成及其中试放大研究

１．３ 新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂奥美沙坦酯
奥美沙坦酯（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）由日本三共公司（Ｓａｎｋｙｏ）开发，２００２年６
月以商品名Ｂｅｌｌｉｃａ一在美国上市，同年１０月初奥美沙坦酯（０１ｍｅｔｅｃ＠）在德国上市； ２００６年８月，傲坦＠（０１ｍｅｔｅｃ‘勺在中国上市。奥美沙坦酯为一种取代的咪唑类药物， 系美国ＦＤＡ批准上市的第７个用于治疗高血压的舢强，其在降低舒张压总体疗效
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐ印ｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃ印ｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｗａｓ ｓｔｌｌｄｉｅｄ．
Ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｉｎＶｏｌＶｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉＶｅ ａｇｅｎｔｓ
２０世纪８０年代，人们了解到肾素一血管紧张素一醛固酮（ＲＡＳ）系统在人类疾 病的发生发展中起着重大作用，而在整个过程中，血管紧张素ＩＩ（ＡｎｇＩＩ）扮演着非 常重要的角色。为了阻断ＡｎｇＩＩ的生成，卡托普利等一系列ＡＣＥ抑制剂相继研制 成功，并在临床实践中取得满意效果。血管紧张素Ⅱ受体ＡＴｌ拮抗剂（灿ｍ）是继血 管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）后，又一类新型降压药。ＡＴｌ拮抗剂具有高效、长效、 安全、可以口服、耐受性好的特点，并且有心、脑、肾保护作用，因此是一类有 前途的心血管药物，被誉为２０世纪九十年代心血管药物的一个里程碑【４Ｊ。
１．２．３血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的药代动力学特点及临床应用
“沙坦＂类药物化学结构的差异决定了其与受体亲和力及药代动力学参数也 各不相同。口服后多数“沙坦”类药物均能迅速被机体吸收。血药浓度达峰时间 在０．５．４小时；但沙坦类药物的生物利用度因结构不同存在较大差异。在临床上单
２
第一章前言
独用于中度高血压患者，可有效控制４０％．５０％的患者的病情；与低剂量的噻嗪类 利尿剂合用则可使６０‰７０％的患者血压降低。其效价与ＡＣＥ类药物、利尿剂、钙 阻滞剂和卢受体阻断剂相当，而且，患者的耐受性良好。有研究认为，沙坦类药 物与ＡｃＥ类药物合用可增加作用强度和安全性。
１）联苯四唑类，如洛沙坦（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、伊贝沙坦（ｈｂｅｓ狐ａ１１）等； ２）非联苯四唑类，如ｓＫ＆Ｆ１０８５６６和Ｒ１１７２８９等； ３）非杂环类，如缬沙坦（ＶａｌｓａＩｔａｎ）。 也可以按其作用受体亚型分为【７】： １）选择性ＡＴＩ受体拮抗剂 ２）选择性ＡＴ２受体拮抗剂 ３）ＡＴｌ／ＡＴ２双重（平衡型）受体拮抗剂
此受体在胚胎组织、未成熟脑等处大量表达，被认为参与了细胞增殖、分化等过 程【８】。ＡｎｇＩＩ是ＲＡＳ系统的主要效应物质，它的前体是血管紧张素Ｉ经ＡＣＥ等酶 的作用，转换为ＡｎｇＩＩ。ＡｎｇＩＩ与受体结合后直接或间接发挥其多种生物学效应， 如导致小动脉收缩，刺激肾上腺髓质分泌醛固酮，增加近端肾小管再吸收钠等【９】。 Ａ＝ｒ拮抗剂与ＡＣＥ在不同位点抑制ＲＡＳ系统。因而产生的效应存在一定的差异。 ＡＴｌ拮抗剂对ＡＴｌ受体亚型有很高的选择性，可以完全阻滞或逆转ＡｎｇＩＩ与Ａｒｌ结 合而使血压下降，其降压作用还可能与抑制儿茶酚胺、抗利尿激素释放有关。但 是ＡｃＥ却非选择性的阻断ＡＴｌ、ＡＴ２受体，同时抑制血管舒缓素一激肽系统（Ｋ．Ｋ 系统）中缓激肽（ＢＫ）的释放，而引起干咳和血管性水肿等不良反应。
当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、卢一受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、 作用于肾素．血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，长期占据抗 高血压药物市场较大份额的是钙通道阻滞剂和作用于肾素一血管紧张素系统药 物。随着人口逐渐不可避免的步入老龄化，因此高血压方面的用药还会与日俱增， 自行研究开发并跟踪仿制抗高血压药物具有很重要的临床应用价值。
方面明显优于其他同类产品。其结构式如图１．１所示：
Ｈ ０
图卜１奥美沙坦酯的化学结构式 Ｆｉｇ．１·ｌ Ｔｈｅ ｓ衄ｌｃｔｕ】陀ｏｆ ＯｌＩｎｃｓａｎａｌｌ Ｍｅｄｏｘｏｎ［１ｉｌ
１．３．１奥美沙坦酯的作用机制ｎ１。１２１
血管紧张素ＩＩ是肾素一血管紧张素系统主要的血管活性激素，在某些慢性疾
北京化工大学硕上学位论文
ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ＩＩｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＲＡＳ），ｓｕＩｎｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ａｄＶａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃ印ｔｏｒ ｂｌｏｒｋｅｒｓ（ＡＲＢ）， ｅｘｐｌａｉｎｅｄ触ｍ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｖａｌｕｅ，ｃｉｔｅｄ ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ０ｌｍｅｓａｎａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍ订ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ“ｓａｒｔａｎｓ＂．
Ｔｈｅ ｔｏｔｌｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｗａｓ ２７％，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｌｅｄ ｂｙ ｎｉｎｅ ｓｔｅｐｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＸＸＶＩＩＩ）．
Ｂｅｃａｕｓｅ ｔｈｅ ｔｅｃｌｍｏｌｏｇｙ ｐａｔｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ａｌｒｅａｄｙ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎａ，ｉｔｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｍｕｓｔ ｅｓｃａｐｅ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ’ｓ ｍｅｔｈｏｄ ｄｏ ｐｒｏｍｐｔｌｙ ｉｔ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｑｕａｌｉ ｆｉｅｄ ｃｏｎｔｌ．０１、Ⅳａｓ ｍａｄｅ ｕｎｄｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．
北京化工大学 硕士学位论文 奥美沙坦酯的合成及其中试放大研究 姓名：张朔旌 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：张鹏;高传夫
20080603
摘要
奥美沙坦酯的合成及其 中试放大研究 摘要
本论文是关于血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂——奥美沙坦酯的合成和 中试放大研究。
本论文概括介绍了作用于肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）降压药物的 发展：简述了血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂（ＡＲＢ）药物的发展情况；阐述 了ＡＲＢ的药理作用和市场开发价值，以及新药奥美沙坦酯与其它“沙 坦类”药物的应用情况。在此基础上，着重研究了奥美沙坦酯的中试 放大工艺，对个别中间体的合成条件进行了摸索。
ＩＩＩ
北京化工大学硕士学位论文
Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｍｅｄ ｂｙ ＵＶ ＩＲ
１
Ｈ．ＮＭＲ，１ ３Ｃ．ＮＭＲ，ＭＳ
ａｎｄ
ＤＳＣ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃ印ｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ，Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ， ｐｉｌｏｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
此外，本文经过紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振
北京化工大学硕士学位论文
碳谱、质谱、元素分析、Ｘ．射线粉末衍射及热重分析等方法，确证了 奥美沙坦酯的结构。
关键词：血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂，奥美沙坦酯，工艺改进
摘要
ＳＴＵＤＩＥ Ｓ ｏＮ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥ ＳＩＳ ＡＮＤ ＰＩＬｏＴ
ＰＲｏＤＵＣＴＩｏＮ ｏＦ ｏＬＭＥＳＡ ＲｌｌｌＡＮ ＭＥＤｏＸｏＭＩＬ
１．２．２血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的药理作用
Ｉ认Ｓ的一个重要进展是血管紧张素ＩＩ受体的发现及其拮抗剂的问世。现在已 经证实，人体内至少有两种不同的血管紧张素受体（Ａｒ）亚型，即第１型（ＡＴｌ）及第 １Ｉ型（ＡＴ２）受体，其生化及药理学特性均不同。目前已知几乎所有血管紧张素ＩＩ在 人体（成年组织）的生物效应均通过ＡＴｌ实现的，ＡＴ２所介导的功能还不完全清楚，
学位论文作者繇∑确澎
伽莎年（月≥日
第一Hale Waihona Puke Baidu前言
第一章前言
１．１高血压与血管紧张素Ⅱ受体ＡＴ，拮抗剂
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球 有高血压患者６亿人，高血压患病率约为１０％，欧美一些发达国家患病率较高， 约为２０％，我国高血压患病率略低于这些发达国家ｌｌＪ。
在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的 高血压人数已经从１９６０年的３０００万增加到１９８０年的５９００万，而后又增加到１９９１ 年的９４００万，２００４年１０月１２日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营 养与健康状况调查报告＂中指出：我国成人高血压患病率为１８．８％，患病人数为 １．６亿；而据２００７年举行的“２００７中国高血压学科疾病诊疗规范和发展策略论坛” 公布的数字：我国高血压患者已有２亿，每年新增高血压患者３００多万，另有１５０ 万人死于由高血压引起的中风，高血压患者的治疗率只有２４．７％，控制率仅为６．Ｉ％。 这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一，这一形势不可忽视【ｌ。Ｊ。
１．２血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
１．２．１血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的分类
自１ ９９４年第一个血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂洛沙坦（Ｌｏｓ抓ａｎ）在瑞典上市以来， 许多研究者进一步改造局部结构，以期增强效用和延长作用时间，形成了一类新
北京化工大学硕士学位论文
的降压药物【５】，因ＡＴ拮抗剂药物都以“ｓａｒｔａＩｌ”结尾，所以人们又通称为沙坦类药物。 目前，ＡＴｌ拮抗剂按其化学结构可分为【６】：
奥美沙坦酯由于在国内已经有了工艺制备专利，因此在考察其合 成工艺时要考虑如何避开专利。本论文在详细分析了其专利特点后， 在合成过程中巧妙地避开了其保护的一个中间体。
本文通过对奥美沙坦酯合成工艺进行了深入细致的考察及优化， 在中试放大工艺摸索过程中，通过改变溶剂、催化剂、溶剂浓度、反 应时间和反应温度等条件，使个别中间体的收率大大提高。本文以原 丁酸三甲酯和２，３一二氨基顺丁烯二腈为原料，经过缩和、环化、水解、 酯化、Ｇｒｉｇｌｌａｒｄ反应、缩合、水解、再酯化、脱保护等九步反应合成了 目标产物，总收率达２７％，高于文献２个百分点。而且，本文合成条件 易于实现，更加有利于工业化生产。
ＡｎｇＩＩ受体拮抗剂对Ａ＝ｒ１受体有三种拮抗方式：竞争性、非竞争性和中间型（混
合性）。ＬｏｓａｎａＩｌ，ＥｐｒｏｓａｎａＪｌ和协ｏｓ抓锄呈现竞争形式，相反，Ｃａｌｌｄｅｓａｒｔａｌｌ呈非
竞争形式。Ｌｏｓａｎａｎ的活性代谢产物，ＥⅪ＇．３１７４和Ｖｒａｌｓａｎａｎ呈现中间型。ｈｂｅｓ甜ａｎ 和ＴｅｌｍｉｓａｎａＩｌ依据作用方式显示不同的拮抗形式。
Ｔｈｅ ｐｉｌｏｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ０１ＩｎｅｓａｎａＩｌ Ｍｅｄｏｘｏｍ订 ｗａｓ ｐａｒｔｉｃｕｌａｄｙ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｗａｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｄ ｍｏｄｉ６ｅｄ ｓｏ ａｓ ｔｏ ａｄａｐｔ ｔｏ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．
ＩＶ
北京化工大学 学位论文原创性声明
本人郑重声明： 所呈交的学位论文，是本人在导师的 指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明 引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律结果由本人承担。
１。２．４血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的市场浅析
血管紧张素ＩＩ受体抑制剂（沙坦类）在我国上市后，得到了医生和患者的普 遍肯定，是继ＡＣＥ抑制剂后用于临床的又一大类抗高血压药。目前，洛沙坦钾和 缬沙坦的专利期已过，在国内外的市场份额不断上升。专家预测，到２００７年，全 球抗高血压药的市场份额将达５２０亿美元，沙坦类药物销售总额将占２０％．３０％， 届时沙坦类将在降血压药物中获得霸主的地位【ｌ ０１。尽管目前我国药物市场仍以钙 拮抗剂和ＡＣＥ占主导地位，但沙坦类药物由于具有优良的降压效果，副反应低， 已具有一定的临床使用基础。
病状态的病理生理学中起重要作用。血管紧张素ＩＩ受体分为ＡＴｌ、ＡＴ２、Ａｒ３、 ＡＴ４ ４种，后两种的研究较少。ＡＴｌ受体主要分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、 肺及肾上腺皮质。血管紧张素ＩＩ作用于ＡＴｌ受体，使血管收缩，交感神经系统兴 奋性增加，导致血压升高。