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一、p53基因30年的研究成果1979年，我们发现了p53蛋白。
当初，我们以为它是猴肾病毒（SV）40大T抗原的细胞伴侣，并认为p53蛋白就是SV病毒的癌蛋白。
在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。
随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。
在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，我们发现了p53蛋白的真正功能。
p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。
在第三个10年里，我们又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。
至今，我们发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”。
我们现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。
如今，可以说没有哪个肿瘤研究领域里的研究人员不知道大名鼎鼎的p53蛋白，几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。
p53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”，在PubMed中，有关p53蛋白的文章就超过了5万篇，而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。
毫无疑问，由TP53基因编码的p53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。
世界上每两年就会举办一次国际p53蛋白研讨会（International p53 Workshop），来自全球的数百名科学家汇聚一堂，只为探讨这一个基因和蛋白。
我们现在都知道，p53蛋白是人体内的主要抗癌蛋白，也是机体抵抗癌症的主要防线，但是我们当初对p53蛋白真实面目的了解过程却并非一帆风顺。
在30年前第一次发现p53蛋白时，大家认为它不过只是一个新发现的蛋白而已，并没有人觉得它有多么的了不起，值得花费多大的精力和时间去研究它。
p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，其它癌蛋白被发现之后马上就会成为研究的热点，但p53蛋白被发现之后却并没有受到多么大的关注。
肺癌中p53基因突变的发生及其研究肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内仍然居高不下。
近年来，人们对肺癌的研究越来越深入，其中p53基因的突变是研究的重点之一。
本文将介绍肺癌中p53基因突变的发生及其相关研究内容。
一、p53基因的作用p53基因是一个重要的肿瘤抑制基因，它在细胞的DNA受损时发挥着关键作用。
当细胞受到DNA损伤时，p53会被活化，调节一系列的靶基因，在细胞周期、凋亡、DNA修复等方面发挥作用，从而维护基因组的稳定性。
二、p53基因突变与肺癌的关系然而，在肿瘤的发生发展中，p53基因的失活与突变是非常常见的。
许多研究表明，当p53基因发生点突变或小片段缺失时，其功能受损，细胞失去对DNA损伤的检测和修复能力，容易发生蓄积并维持DNA损伤的突变，最终导致肺癌的发生。
据统计，超过50%的肺癌病例中存在p53基因的突变。
此外，与肺癌分类中的其他类型（如肺腺癌与小细胞肺癌）相比，鳞状细胞肺癌发生p53突变的频率更高，有的病例甚至达到75%以上，这表明p53在鳞状细胞肺癌的发病中起着非常重要的作用。
三、p53基因突变的探究p53基因突变在肺癌中的广泛存在已成为备受关注的问题。
针对其分子机制的研究已经成为当今肺癌研究的热点之一。
在这方面，研究者们既关注p53基因突变的发生机制，也在探讨其对肺癌细胞增殖和凋亡的影响。
一些研究人员发现，在某些p53基因突变的肺癌细胞中，可以利用小分子化合物（如PRIMA-1和REACT）来恢复p53的抑制功能。
而此类化合物能够通过改变p53突变体的构象，使其在一定程度上重新恢复其原本的功能，从而促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，针对p53基因突变的生物治疗也逐渐成为肺癌治疗的研究热点。
在一些临床试验中，采用P53重组腺病毒治疗肺癌的效果很明显，且无严重的不良反应，为p53基因突变肺癌病人提供了一种新的治疗选择。
四、结语肺癌中p53基因突变的发生在肺癌的预后和治疗中具有极其重要的意义。
p53基因名称摘要：1.p53 基因的简介2.p53 基因的功能与作用3.p53 基因在医学研究中的应用4.p53 基因与肿瘤的关系5.我国在p53 基因研究方面的进展正文：p53 基因，全称为“肿瘤蛋白53”，是一种在生物体内起着重要作用的基因。
作为人体最重要的肿瘤抑制基因之一，它具有调节细胞生长、DNA 修复和细胞凋亡等功能。
近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。
1.p53 基因的简介p53 基因首次于1979 年被科学家发现，它位于人体的第17 号染色体上。
作为一种抑癌基因，p53 在细胞周期调控、DNA 损伤修复、细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
当细胞受到致癌因素影响时，p53 基因能诱导细胞进入停滞期，从而阻止细胞癌变。
2.p53 基因的功能与作用（1）细胞周期调控：p53 基因通过调节细胞周期蛋白的表达，控制细胞在生长、分裂和凋亡等不同阶段之间的转换。
（2）DNA 损伤修复：当细胞DNA 受到损伤时，p53 基因能促进DNA 修复酶的活性，使细胞恢复正常状态。
（3）细胞凋亡：在细胞受到严重损伤或致癌因素影响时，p53 基因能启动细胞凋亡程序，使细胞自动死亡，防止细胞癌变。
3.p53 基因在医学研究中的应用近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。
例如，p53 基因突变检测可用于预测肿瘤的发生风险；p53 基因表达水平的检测可作为肿瘤治疗效果的监测指标；通过基因工程技术，恢复p53 基因的正常功能，可作为肿瘤治疗的新策略等。
4.p53 基因与肿瘤的关系p53 基因在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。
一方面，p53 基因突变会导致细胞增殖失控，从而促进肿瘤的发生；另一方面，p53 基因突变会影响肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞具有更强的生存能力。
因此，研究p53 基因与肿瘤的关系，有助于揭示肿瘤发生、发展的机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。
肿瘤抑制基因p53的生物学功能研究进展和意义中华病理学杂志2000年第1期第29卷讲座作者：朱明华单位：朱明华（上海第二军医大学病理学教研室200433）肿瘤抑制基因p53为细胞癌基因中研究最为广泛和深入的基因之一，有关的研究论文平均每年超过1 000篇，并为Science杂志评为1993年度的明星分子［1］。
经过多年的研究，对p53基因的结构已有了明确的认识，对p53基因的功能研究也取得重要进展。
p53与多种基因之间均存在相互调节的作用，但对其中大部分的调节机制尚不明确。
目前细胞癌基因的研究已由单一基因发展到对多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。
p53基因的异常几乎存在于人类的所有肿瘤，故对其作用机制的研究显得尤为重要。
但对于p53基因及其表达产物在正常细胞周期中的作用机制、基因间的调节及在肿瘤发生中的具体作用，诸如是通过何种确切途径去启动生长停滞和细胞凋亡？细胞DNA损伤时调动p53积聚的信号有那些等方面还存在许多有待解决的问题。
一、p53与p21WAF1/CIP1p21WAF1/CIP1基因编码产物是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（cyclin-dependent kinase inhibitor,CDKI）。
它通过调控细胞周期的进程，参与细胞的生长、分化、衰老及死亡。
在p21编码区上游2.4 kb和大于8 kb处有2个p53结合区，在上游75 bp处有一个弱p53结合区［2］，实验表明，在p53+/+的细胞中，DNA损伤时常有p53和p21的高表达，而在p53－/－细胞，则无p21表达，细胞也无G1期的停滞。
p21作为p53的下游激活产物，执行p53的部分功能。
当细胞DNA损伤后，p53蛋白积聚，使p21基因表达上调，细胞阻滞于G1期，以赢得时间，在细胞进入S期前修复损伤的DNA。
p53和p21的相互调节对于使损伤的细胞阻滞于G1期是必需的。
最近Vogelstein等［3］又报道了新的研究结果，认为细胞在DNA损伤后，p53和p21的调节作用对于细胞阻滞于G2期也是必需的。
p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究共3篇p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究1p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究细胞凋亡是一种基本的生物学过程，它对细胞分化、组织发育、免疫防御等生理功能具有十分重要的作用。
p53蛋白作为细胞凋亡的重要调节因子，被广泛研究，其作用机制在细胞凋亡过程中起着关键性的调控作用。
本文从p53的基本结构及功能出发，介绍了其在细胞凋亡调控中的作用机制。
p53是一个非常重要的转录因子，在细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥着关键作用。
它主要由四个域组成，即N末端域、可变域、核心域和C末端域。
其中，核心域由序列比较保守的DNA结合域和与DNA结合有关的顺式作用区块（SEQ）构成。
p53基因突变与肿瘤的形成和发展密切相关，它拥有对DNA的破坏性修复和转录调控作用，因此在维持细胞基本稳态的过程中起着重要的调控作用。
在细胞凋亡过程中，p53通过不同的途径，参与调控DNA损伤、细胞周期及细胞凋亡等基本生理活动。
（一）p53在细胞凋亡调控中的作用机制1. p53与DNA双链断裂的修复机制p53在细胞凋亡中通过激活DNA损伤响应基因，参与DNA修复和损伤监测，从而达到细胞自我修复的目的。
p53修复DNA双链断裂的方式主要有三种：通过启动核苷酸切割酶1（NUC1）活化于Deoxycytidine kinase（DCK）的损失，从而激活合成能力低下的核酸合成酶、通过诱导Noxa，调控细胞周期检查点G1阶段，抑制细胞的有性复制。
2. p53的调节作用p53可以通过上调或下调细胞自身的分泌刺激分子来参与细胞凋亡调控，如上调自身表达，强化p53的转录调控作用；下调瘤基因BNP，增强细胞凋亡。
此外，p53还通过增强ATM的磷酸化活性及ATM介导的细胞周期调控突触家族和抑制性分子p21的表达，达到了诱导细胞凋亡的目的。
3. p53在细胞凋亡中的负反馈调控作用p53表达上调会引起DNA损伤，同时还可能起到细胞凋亡的抑制作用。
ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展邱伯雍ꎬ苑素云ꎬ沈琳ꎬ邓兵ꎬ李翠ꎬ周忠焱ꎬ魏易洪ꎬ周端(上海中医药大学附属龙华医院ꎬ上海２０００３２)㊀㊀摘要:ｐ５３蛋白是一种调控转录的序列特异性ＤＮＡ结合蛋白ꎬ是研究较为广泛的肿瘤抑制因子ꎬ其在促进心力衰竭的发生发展中亦具有重要作用ꎮｐ５３蛋白可通过参与氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等来调控心力衰竭的发生发展ꎬ丹参酮ⅡＡ㊁蕨麻㊁暖心胶囊等中药㊁中成药可通过调节ｐ５３蛋白的表达改善心力衰竭的进展ꎮ㊀㊀关键词:ｐ５３蛋白ꎻ心力衰竭ꎻ氧化应激ꎻ心肌细胞凋亡ꎻ炎症反应ꎻ心肌肥厚ꎻ血管生成㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１２.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ５４１.６㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１２￣００９６￣０４基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１８０４０１０ꎬ８１６０３５４９)ꎻ上海市科学技术委员会科研计划项目(１６４０１９７１８００)ꎻ上海中医药大学高水平大学建设经费(Ａ１￣Ｕ１８２０５０１０３０２０１)ꎮ通信作者:魏易洪(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔｃｍｗｙｈｄｏｃ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀心力衰竭是目前常见的慢性疾病ꎬ全球超过３７７０万人患有该病[１]ꎮ研究[２]结果显示ꎬ心力衰竭患者死亡率高ꎬ预后差ꎬ１７％~４５％的心衰患者在入院后１年内死亡ꎬ大多数患者在入院后５年内死亡ꎮｐ５３蛋白是一种调控转录的序列特异性ＤＮＡ结合蛋白ꎬ是研究较为广泛的肿瘤抑制因子ꎬ其在促进心力衰竭的发生发展中亦具有重要作用ꎬ氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等是ｐ５３蛋白参与心力衰竭发生发展的重要因素ꎬ诱导并加速心力衰竭的进展ꎮ现就ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展综述如下ꎮ１㊀ｐ５３蛋白的结构和功能１.１㊀ｐ５３蛋白的结构㊀ｐ５３蛋白包含一个天然展开的氨基末端转活化区域和一个脯氨酸丰富区域ꎮｐ５３蛋白包含两个ＤＮＡ结合域:核心域和基本ｃ端域ꎬ其中基本ｃ端域是调控域[３]ꎮｐ５３蛋白与非标准ＤＮＡ结构的结合非常紧密ꎬ非标准ＤＮＡ在调节许多基本的生物功能方面起着关键作用ꎬｐ５３蛋白与其结合的局部结构对ｐ５３蛋白的生物学活性有重要作用ꎮｐ５３蛋白的结构特征影响其与ＤＮＡ的亲和力ꎬ研究[４]发现ꎬｐ５３蛋白对于一些特殊结构如ＣＴＧ ＣＡＧ三核苷酸重复序列㊁十字形结构㊁三链体㊁四链体㊁环状结构等具有亲和倾向性ꎮ１.２㊀ｐ５３蛋白的功能㊀ｐ５３蛋白可在压力反应下调控下游基因的表达ꎬ而这与ｐ５３蛋白和ＤＮＡ的结合关系密切ꎮ研究[５]发现ꎬｐ５３蛋白可以识别破损及特殊结构的ＤＮＡꎬ并参与其重新排列ꎬ这些功能使得ｐ５３蛋白在基因转录㊁修复㊁重组㊁复制等方面具有独特的调控能力ꎮ研究[６]结果显示ꎬｐ５３蛋白可在ＤＮＡ损伤后被激活ꎬＤＮＡ近端粒区域与ｐ５３蛋白结合可以防止ＤＮＡ的进一步的损伤ꎬ所以ｐ５３蛋白对基因损伤有一定的保护作用ꎮｐ５３蛋白的缺失或突变与肿瘤易感性的增加关系密切ꎬＭｅｌｉｓｓａ等[７]发现ｐ５３蛋白功能的丧失会增强小鼠的肿瘤易感性ꎬ降低其寿命ꎮ同时ꎬ在代谢㊁衰老等方面ꎬｐ５３蛋白亦有作用ꎮｐ５３蛋白可以通过调节线粒体来维持细胞呼吸和糖酵解间的平衡ꎬ从而影响细胞新陈代谢及细胞衰老[８]ꎻＲｏｄｅｒｉｋ等[９]发现ꎬｐ５３蛋白可以通过下游靶点纤溶酶原激活物抑制剂￣１来诱导细胞的增殖和老化ꎮ此外ꎬｐ５３蛋白在细胞重组㊁细胞修复㊁调节细胞形态㊁抑制细胞扩散[１０]㊁调节骨质流逝㊁骨骼重塑[１１]等诸多方面也发挥了作用ꎮ总之ꎬｐ５３蛋白可以在抑制肿瘤以外的更多领域发挥作用ꎬ比如调控心肌凋亡㊁促进机体发育㊁维持机体健康等ꎮ２㊀ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展中的作用㊀㊀ｐ５３蛋白广泛参与了氧化应激㊁炎症反应㊁心肌细胞凋亡㊁心肌肥厚和血管生成等过程ꎬ扮演重要角色ꎮ２.１㊀ｐ５３蛋白与氧化应激㊀氧化应激可促进心肌肥厚㊁心肌纤维化㊁心室重构㊁心肌凋亡及心肌收缩功能损害ꎬ导致心功能恶化ꎬ可促进心力衰竭的进展ꎮ而在心力衰竭状态下ꎬ氧化应激增强ꎬ活性氧过量产生ꎬ损伤细胞氧化代谢ꎮ活性氧可以激活多种６９肥大信号激酶和转录因子ꎬ介导细胞凋亡ꎬ还可通过改变兴奋￣收缩耦合的中心修饰蛋白直接损害心肌收缩功能[１２]ꎮ研究[１３]发现ꎬ氧化应激可导致链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和ｄｂ/ｄｂ小鼠的心肌细胞损伤ꎬ也能引起糖尿病患者心肌细胞中线粒体的功能障碍ꎮｐ５３蛋白对氧化应激的调节作用是心力衰竭发生发展的基础之一ꎮＮａｋａｍｕｒａ等研究[１４]发现ꎬｐ５３蛋白可通过基因细胞色素ｃ氧化酶２(ＳＣＯ２)的合成调节线粒体呼吸ꎬ当ｐ５３蛋白缺陷时ꎬ小鼠的运动能力明显下降ꎬ出现脂质堆积ꎬ促进了糖尿病小鼠的心力衰竭ꎮｐ５３蛋白和活性氧相互调节㊁相互作用ꎬ是氧化应激导致心力衰竭的重要参与因素ꎬ通过ｐ５３蛋白来调节活性氧的生成可以作为抑制心力衰竭进展的治疗靶点ꎮ２.２㊀ｐ５３蛋白与心肌细胞凋亡㊀心肌细胞凋亡是导致心力衰竭进展的关键过程之一ꎬ缺血㊁缺氧㊁细胞因子㊁神经￣内分泌失调等诸多因素都可诱导心肌细胞的凋亡ꎬｐ５３蛋白也参与该过程ꎮ研究[１５]发现ꎬｐ５３蛋白可以上调Ｂａｘ基因的转录ꎬ降低其对Ｂｃｌ￣２基因的诱导ꎬ促进心肌细胞凋亡ꎮＳｕｎ等[１６]研究大鼠心力衰竭模型发现ꎬ线粒体中乙醛脱氢酶２的下调可引起４￣羟基壬烯醛升高㊁抑制蛋白ＨＳＰ７０的表达㊁促进ｃ￣Ｊｕｎ氨基末端激酶磷酸化ꎬ从而激活ｐ５３蛋白ꎬ最终导致心肌细胞凋亡ꎮ研究[１７]发现ꎬ损伤调节自噬调节器作为ｐ５３蛋白的靶基因ꎬ其过表达时可以诱导细胞的自噬ꎬ导致细胞凋亡ꎬ是ｐ５３蛋白介导细胞凋亡的关键因素ꎮＢｅｎｓａａｄ等[１８]识别出一种名为ｔｐ５３诱导糖酵解和凋亡调节剂的ｐ５３蛋白诱导基因ꎬ该基因可以调节ｐ５３蛋白的凋亡反应ꎬ使其可能被逆转或修复ꎬ在细胞凋亡抑制中发挥作用ꎮ上述研究靶点的发现表明ꎬｐ５３蛋白可以介导心肌细胞凋亡ꎬ促进心力衰竭的发展ꎬ表明可以通过调控ｐ５３蛋白来逆转凋亡反应ꎬ进而改善心力衰竭ꎮ２.３㊀ｐ５３蛋白与炎症反应㊀炎症反应在由心肌损伤到心室重构的过程中发挥了重要作用ꎬ炎症反应的激活是心力衰竭进展的重要途径ꎮ炎症细胞的浸润能够重塑心肌纤维化ꎬ加剧心肌细胞的凋亡ꎬ从而加剧心力衰竭的进展ꎮ研究[１９]发现ꎬ冠状动脉闭塞时大量心肌细胞死亡ꎬ炎症细胞随之涌入梗死心肌区域ꎬ炎症反应长期存在ꎬ甚至可以影响非梗死的远端心肌ꎬ在心室重构到心力衰竭的缓慢过程中持续发挥作用ꎮ而在炎症反应过程中ꎬｐ５３蛋白处于关键位置ꎮ研究[２０]表明ꎬｐ５３蛋白依赖ＮＦ￣κＢ来诱导脂肪炎症反应和胰岛素抵抗ꎬ进而加速了心脏功能紊乱ꎬ促进小鼠心力衰竭的进展ꎮ另外ꎬ心力衰竭时肾上腺素的激活可以诱导脂肪组织中的脂肪分解ꎬ增加了由活性氧引起的ＤＮＡ损伤ꎬ从而上调ｐ５３蛋白ꎬｐ５３蛋白的激活通过ＮＦ￣κＢ通路上调促炎症细胞因子的表达ꎬ进一步诱导脂肪组织炎症和代谢异常ꎮＳｈｉｍｉｚｕ等[２１]研究小鼠心力衰竭模型发现ꎬ通过基因干扰抑制脂肪组织中ｐ５３蛋白的激活ꎬ可显著减轻脂肪组织的炎症反应并改善代谢异常ꎬ更重要的是可以改善慢性压力过载引起的心功能障碍ꎮ总之ꎬ抑制慢性炎症反应的过程可以减缓心力衰竭的进展ꎬ因此可以针对ｐ５３蛋白诱导的炎症表达通路等进行靶向治疗ꎬ或许能够为心力衰竭提供一种新的治疗方法ꎮ２.４㊀ｐ５３蛋白与心肌肥厚㊀心肌结构异常造成其功能异常ꎬ心肌细胞的自噬和凋亡㊁细胞外基质重构㊁心肌血管功能障碍及心肌细胞特性改变等均参与了心肌肥厚向心力衰竭的加速转变ꎬｐ５３蛋白也参与心肌肥厚向心力衰竭的转变[２２]ꎮＬｅｒｉ等[２３]认为ꎬ端粒酶敲除和端粒丢失会导致ｐ５３蛋白上调ꎬ进而引起心脏扩张和心力衰竭ꎮＤａｓ等[２４]研究表明ꎬｐ５３蛋白参与多个关键节点分子(如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂１Ａ㊁含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶￣３㊁ＮＦ￣κＢ等)的交叉表达ꎬ在心肌肥厚向心力衰竭的转变过程中发挥调控作用ꎮ研究[２５]发现ꎬｐ５３￣ｍｉＲ￣１８￣ＨＳＦ２￣ＩＧＦ￣ＩＩＲ轴是体外和体内心肌细胞肥厚的关键调控通路ꎬｍｉＲ￣１８作为ｐ５３蛋白的下游分子ꎬ可作为控制心功能和减轻高血压性心力衰竭心肌病的治疗靶点ꎮ另外ꎬ研究[２６]发现ꎬ内皮细胞中ｐ５３蛋白的缺失与ＨＩＦ￣１㊁血管内皮生长因子水平升高有关ꎬ内皮细胞中ｐ５３蛋白缺失可减轻压力负荷引起的心脏纤维化ꎬ改善心肌肥厚ꎬ减轻压力过载后心功能的恶化ꎮ值得注意的是ꎬｐ５３蛋白的升高只发生在慢性心肌肥厚病情恶化到心力衰竭的过程中ꎬ而不是在疾病的开始或进展阶段[２６]ꎮ在心室重构中ꎬｐ５３蛋白的表达可因心肌肥大而上调ꎬ促使心力衰竭的恶化ꎬ故心肌肥厚亦可通过ｐ５３蛋白的缺失和抑制来减缓其向心力衰竭的转变ꎮ２.５㊀ｐ５３蛋白与血管生成㊀血管生成在心力衰竭的进展中起关键作用ꎬｐ５３蛋白则积极参与这一过程ꎮｐ５３蛋白的累积会损害心肌血管的生成ꎬ相反ꎬｐ５３蛋白的缺失和抑制有利于新的血管生成㊁改善缺氧状态㊁提高心脏收缩功能ꎬ是防止心力衰竭进展的有效策略ꎮ心肌肥厚㊁梗死及压力负荷等因素均可增加心肌需氧量ꎬ此时心肌细胞和微血管之间会发生相互作用ꎬ诱导生成新生心肌血管来维持心脏收缩功能ꎬ溶解缺氧状态ꎻ若氧供应不足ꎬ则会导致７９心肌细胞丢失㊁变性㊁萎缩和间质纤维化ꎬ持续的缺氧负荷会导致心脏重构和心力衰竭[２７]ꎮ持续的压力过载会导致ｐ５３蛋白的积累ꎬ抑制ＨＩＦ￣１的活性ꎬ从而损害心脏血管生成和收缩功能ꎬ抑制ｐ５３蛋白活性是治疗慢性压力过载引起心力衰竭的一种新策略ꎬ这一策略同样有助于改善老年人或糖尿病患者心脏的收缩期功能障碍ꎮＧｏｇｉｒａｊｕ等[２８]研究发现ꎬ通过删除ｐ５３蛋白来预防内皮细胞凋亡ꎬ可以改善后负荷增加时心脏的重构ꎬ并防止其进展为心力衰竭ꎮ抑制ｐ５３蛋白来促进心脏血管生长是一种新的治疗切入点ꎬ这不仅有助于提高心脏血管活性ꎬ还可改善心脏收缩功能障碍ꎮ３㊀ｐ５３蛋白在心力衰竭治疗中的作用㊀㊀目前在治疗心力衰竭的药物中ꎬｐ５３蛋白参与的机制研究较少ꎬ但越来越多的数据表明ｐ５３蛋白调控治疗心力衰竭的效果颇佳ꎮ研究[２９]发现ꎬ氢分子作为一种安全的抗氧化剂ꎬ可以通过调节ｐ５３蛋白来抑制细胞凋亡ꎬ减缓慢性心力衰竭的进展ꎬ提示氢分子作为一种新型抗氧化剂在未来保护慢性心力衰竭方面具有一定的应用前景ꎮ研究[３０]结果显示ꎬＨＩＦ￣１α基因治疗对压力过载引起的家兔心力衰竭模型有效ꎬ但仍需进一步的临床数据支持ꎮ研究[３１]发现ꎬ通过将端粒酶重新引入到小鼠生殖细胞系中ꎬ使得用端粒治疗心脏病成为可能ꎬ而且可能为延长哺乳动物的最大寿命提供一种新的方法ꎮ中药㊁中成药在治疗心力衰竭方面效果独到ꎬ丹参酮ⅡＡ可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥厚ꎬ同时丹参酮ⅡＡ可促进ｐ５３蛋白表达ꎬ参与心肌细胞凋亡的抑制活动[３２ꎬ３３]ꎻ蕨麻能有效抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡ꎬ其作用机制可能是通过调节ｐ５３蛋白的表达来实现[３４]ꎻ暖心胶囊能明显改善心力衰竭大鼠的心肌重构ꎬ可能是通过减少ｐ５３蛋白的表达来拮抗心肌细胞的凋亡[３５]ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ在心力衰竭的发生发展中ꎬｐ５３蛋白通过参与氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等来调控心力衰竭ꎬ其有效性已被诸多研究结果所证明ꎮ在心力衰竭的治疗方面ꎬ中药㊁中成药等通过调节ｐ５３蛋白的表达来抑制心肌细胞凋亡㊁心肌肥厚等来改善心力衰竭的进展ꎮ心力衰竭的治疗是医学界面临的复杂难题ꎬ心力衰竭的进展受多个相互影响的因子和信号通路的作用调节ꎬ尽管许多动物实验结果都表明调控ｐ５３蛋白对于心力衰竭的治疗有积极作用ꎬ但仍需要更深入全面的研究其在心力衰竭中的机制ꎬ为以后治疗心力衰竭的药物研发提供基础和临床支撑ꎮ相信随着研究的深入ꎬｐ５３蛋白在心力衰竭中的作用会被阐明的更加透彻和全面ꎬ为我们找到新的干预靶点和干预手段提供更多的理论和数据支持ꎮ参考文献:[１]ＺｉａｅｉａｎＢꎬＦｏｎａｒｏｗＧＣ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄａｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌ￣ｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ１３(６):３６８￣３７８. 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[９]ＫｏｒｔｌｅｖｅｒＲＭꎬＨｉｇｇｉｎｓＰＪꎬＢｅｒｎａｒｄｓＲ.Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒ￣１ｉｓａｃｒｉｔｉｃａｌｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｔａｒｇｅｔｏｆｐ５３ｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ[Ｊ].ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ８(８):８７７￣８８４. [１０]ＲｏｇｅｒＬꎬＧａｄｅａＧꎬＲｏｕｘＰ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ:ａｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒｐ５３[Ｊ].ＢｉｏＣｅｌｌꎬ２００６ꎬ９８(３):１４１￣１５２. [１１]ＷａｎｇＸꎬＧｕｏＫꎬＺｅｎｇＱꎬｅｔａｌ.ｐ５３Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｏｒｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓꎬａｎｄｂｏｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ１７２(１):１１５￣１２５. [１２]ＴｓｕｔｓｕｉＨꎬＫｉｎｕｇａｗａＳꎬＭａｔｓｕｓｈｉｍａＳ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３０１(６):２１８１￣２１９０.[１３]ＨｅｉｋｏＢＥꎬＤａｌｅＡ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔ[Ｊ].Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ８８(２):２２９￣２４０.[１４]ＮａｋａｍｕｒａＨꎬＭａｔｏｂａＳꎬＩｗａｉ￣ＫａｎａｉＥꎬｅｔａｌ.ｐ５３ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｒｄｉ￣ａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｅｌｌｉｔｕｓｃａｕｓｅｄｂｙｅｘｃｅｓｓｉｖｅｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＨｅａｒｔＦａｉｌꎬ２０１２ꎬ５(１):１０６￣１１５. [１５]ＭｉｙａｓｈｉｔａＴꎬＫｒａｊｅｗｓｋｉＳꎬＫｒａｊｅｗｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐ５３ｉｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｂｃｌ￣２ａｎｄｂａｘｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ１９９４ꎬ９(６):１７９９￣１８０５.[１６]ＳｕｎＡꎬＺｏｕＹꎬＷａｎｇＰꎬｅｔａｌ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏ￣ｇｅｎａｓｅ２ｐｌａｙｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｆｔｅｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ￣ｆａｒｃｔｉｏｎｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃＪＮＫ/ｐ５３ｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃꎬ２０１４ꎬ３(５):ｅ０００７７９.[１７]ＣｒｉｇｈｔｏｎＤꎬＷｉｌｋｉｎｓｏｎＳꎬＯᶄＰｒｅｙＪꎬｅｔａｌ.ＤＲＡＭꎬａｐ５３￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００６ꎬ１２６(１):１２１￣１３４.[１８]ＢｅｎｓａａｄＫꎬＴｓｕｒｕｔａＡꎬＳｅｌａｋＭＡꎬｅｔａｌ.ＴＩＧＡＲꎬａｐ５３￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００６ꎬ１２６(１):１０７￣１２０.８９用于脑出血预后判断的血清生物标志物研究进展余国清ꎬ汪峰ꎬ王小强ꎬ冯宇轩ꎬ姚声涛(遵义医科大学附属医院ꎬ贵州遵义５６３０００)㊀㊀摘要:脑出血是一种常见的脑卒中亚型ꎬ具有高发病率及高死亡率ꎮ血清生物标志物检测是一种有效的无创性评估脑出血早期预后的方法ꎮ目前常用于脑出血预后的血清生物标志物包括血清钙结合蛋白Ｓ１００Ａ１２㊁血清硫氧还蛋白㊁血清髓过氧化物酶㊁血清环孢素Ａ㊁血清中性粒细胞与淋巴细胞比率㊁血清半乳凝集素￣３㊁血清巨噬细胞迁移抑制因子等炎性标志物及纤维蛋白￣５㊁Ｎ末端脑钠肽㊁血钙等其他血清生物标志物ꎮ临床上可通过对上述血清生物标志物的动态监测ꎬ早期发现预后不良的脑出血患者ꎬ并进行早期干预ꎮ但临床上单纯凭借一种血清生物标志物预测难以准确预测脑出血的预后ꎬ还需要联合多种血清生物标志物ꎬ结合患者情况ꎬ通过各种量表㊁物理检查和影像学资料等辅助手段提高预测的准确性ꎮ㊀㊀关键词:脑卒中ꎻ脑出血ꎻ血清生物标志物ꎻ炎性标志物㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１２.０２８㊀㊀中图分类号:Ｒ７４３.３４㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１２￣００９９￣０５基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６６０２１１)ꎮ通信作者:姚声涛(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｍｃｙｓｔ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀脑出血是一种常见的脑卒中亚型ꎬ具有高发病率及高死亡率ꎬ各种评分系统常用于评估脑出血患者的严重程度和预后ꎬ如美国国立卫生研究院卒中[１９]ＨｅｙｍａｎｓＳꎬＨｉｒｓｃｈＥꎬＡｎｋｅｒＳＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｓａｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ?Ａｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓｔａｔｅｍｅｎｔｆｒｏｍｔｈｅｔｒａｎｓ￣ｌａｔｉｏｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｕ￣ｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｏｆｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＨｅａｒｔＦａｉｌꎬ２００９ꎬ１１(２):１１９￣１２９.[２０]ＹｏｓｈｉｄａＹꎬＳｈｉｍｉｚｕＩꎬＭｉｎａｍｉｎｏＴ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｓｅｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎａｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＪＣａｒｄＦａｉｌꎬ２０１２ꎬ１８(１０):Ｓ１５１￣Ｓ１５１.[２１]ＳｈｉｍｉｚｕＩꎬＹｏｓｈｉｄａＹꎬＫａｔｓｕｎｏＴꎬｅｔａｌ.Ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＭｉｃｒｏｂｅｓＩｎｆｅｃｔꎬ２０１３ꎬ１５(１):１１￣１７.[２２]ＨｅｉｎｚｅｌＦＲꎬＨｏｈｅｎｄａｎｎｅｒＦꎬＪｉｎＧꎬｅｔａｌ.Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１９(１０):１２３３￣１２４２.[２３]ＬｅｒｉＡꎬＦｒａｎｃｏＳꎬＺａｃｈｅｏＡꎬｅｔａｌ.Ａｂｌａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅａｎｄｔｅ￣ｌｏｍｅｒｅｌｏｓｓｌｅａｄｓｔｏｃａｒｄｉａｃｄｉｌａｔａｔｉｏｎａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐ５３ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２００３ꎬ２２(１):１３１￣１３９. [２４]ＤａｓＢꎬＹｏｕｎｇＤꎬＶａｓａｎｊｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐ５３ｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｉ￣ｔｉｏｎｏｆｍｙｏｔｒｏｐｈｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｔｏｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ８７(３):５２４￣５３４.[２５]ＨｕａｎｇＣＹꎬＰａｉＰＹꎬＫｕｏＣＨꎬｅｔａｌ.ｐ５３￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉＲ￣１８ｒｅｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎａｃｔｉｖａｔｅｓＨＳＦ２ｆｏｒＩＧＦ￣ＩＩＲ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｙｏｃｙｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１７ꎬ８(８):ｅ２９９０.[２６]ＧｏｇｉｒａｊｕＲꎬＸｕＸꎬＢｏｃｈｅｎｅｋＭＬꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐ５３ｄｅｌｅｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌ￣ｕｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃꎬ２０１５ꎬ４(２):ｅ００１７７０.[２７]ＯｋａＴꎬＡｋａｚａｗａＨꎬＮａｉｔｏＡＴꎬｅｔａｌ.Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃａｒｄｉａｃｈｙ￣ｐｅｒｔｒｏｐｈｙ:ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃａｕｓａｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１１４(３):５６５￣５７１.[２８]ＧｏｇｉｒａｊｕＲꎬＳｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅＪＨꎬＬｅｈｎａｒｔＳＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎＯｆｐ５３ｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｐｒｅｖｅｎｔｓｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｉｎｍｉｃｅｖｉａｅｎｈａｎｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２００８ꎬ１０３(５):ｅ３５￣ｅ７０.[２９]ＣｈｉＪꎬＬｉＺꎬＨｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｐ５３ｒｅｌａｔｅｄｔｏａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ９:１０２６.[３０]ＰａｔｅｌＴＨꎬＫｉｍｕｒａＨꎬＷｅｉｓｓＣＲꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖｅＨＩＦ￣１αｉｍｐｒｏｖｅｓｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎａｎｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｄｅｌｏｆｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２００５ꎬ６８(１):１４４￣１５４. [３１]ＳａｍｐｅｒＥꎬＦｌｏｒｅｓＪＭꎬＢｌａｓｃｏＭＡ.Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅａｃｔｉｖｉ￣ｔｙｒｅｓｃｕｅｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｅｍａｔｕｒｅａｇｉｎｇｉｎＴｅｒｃ/ｍｉｃｅｗｉｔｈｓｈｏｒｔｔｅｌｏｍｅｒｅｓ[Ｊ].ＥｍｂｏＲｅｐꎬ２００１ꎬ２(９):８００￣８０７. [３２]王建刚ꎬ江凤林ꎬ冯俊ꎬ等.丹参酮ⅡＡ对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大与凋亡干预的研究[Ｊ].中国现代医学杂志ꎬ２００７ꎬ１７(１８):２２０２￣２２０４.[３３]王伊林ꎬ单晓彤ꎬ柴花ꎬ等.丹参酮ⅡＡ磺酸钠腹腔注射对阿霉素心肌病大鼠心功能及左心室纤维化的影响[Ｊ].山东医药ꎬ２０１６ꎬ５６(７):３４￣３６.[３４]李建宇ꎬ李灵芝ꎬ龚海英ꎬ等.蕨麻对缺氧诱导心肌细胞凋亡的影响[Ｊ].中华老年心脑血管病杂志ꎬ２００７ꎬ９(９):６１９￣６２２. [３５]潘光明ꎬ盛小刚ꎬ张磊ꎬ等.暖心胶囊对心力衰竭模型大鼠的心肌细胞及ｐ５３蛋白表达的影响[Ｊ].上海中医药杂志ꎬ２０１０ꎬ４４(１１):６９￣７２.(收稿日期:２０１８￣１２￣１１)９９。
中药对结肠癌细胞P53 基因表达影响的研究进度0 引言结肠癌是发生于消化道的常见恶性肿瘤,其发病率呈逐年攀升趋势。
结肠癌的发病机制复杂,目前关于结肠癌发病机理的研究重点集中于单基因、细胞因子及蛋白表达等方面。
抑癌基因P53 与人类恶性肿瘤的发生密切相关,是当前结肠癌病理机制研究的热点,对P53 基因的深入研究有利于探索结肠癌的分子生物学机理,并为结肠癌的诊疗提供理论指导。
结肠癌的治疗,目前仍以手术、放化疗为主,其治疗效果单一、不良反应较多。
中医中药的应用不仅可以缓解西医治疗结肠癌所伴随的不良反应,且能增强机体抗病能力,抑制肿瘤生长,改善病情。
采取中西医结合方法治疗结肠癌,能够减低毒副反应,提高患者对化疗的耐受力,改善治疗效果。
本文就近几年来关于中药对结肠癌细胞P53 基因表达的影响研究做简要综述。
1 P53 与结肠癌1.1 P53 基因结构及功能人类P53 基因包含10 个内含子和11 个外显子,位于人类的第17 号常染色体上(17p 13.1),基因全长约16-20 kb,其编码的P53 蛋白,相对分子量为53 kb,是与细胞分裂周期相关的含393 个氨基酸的核酸蛋白质。
P53 基因分野生型(WTP53) 和突变型(MTP53) 两型,正常细胞中的野生型P53基因表达的P53 蛋白不仅含量少,而且半衰期较短,临床试验通常难以检测;突变型P53 基因表达的P53 蛋白半衰期相对较长,大多试验中检测到的P53 蛋白通常被认为是突变型P53 蛋白。
P53 通过直接参与或间接调控的方式操纵靶基因,影响细胞周期,控制细胞生长、增殖,维持相关基因的表达,抑制细胞恶性增殖及癌变。
抑癌基因WTP53 参与细胞的增殖、分化及DNA 损伤修复等诸多过程,其可通过抑制相关酶的活性阻碍细胞分裂,抑制其增殖。
WTP53 能使损伤细胞阻滞于G1 期,使损伤DNA 得以及时修复,若修复过程难以顺利完成,则损伤细胞被诱导发生程序性凋亡以防止其进一步恶性增殖。
・综述・p 53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展鲍英 袁耀宗 p 53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。
大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感。
胰腺癌中普遍存在p 53基因异常[1],p 53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。
近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p 53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。
本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。
一、p 53基因及其产物的结构和功能1.p53基因及产物的结构:人类的p53基因位于17号染色体短臂17p 13.1,长20kb ,由11个外显子和10个内含子组成。
p53基因在进化中很保守,有5个高度保守区,它们可能对p 53的功能起着很关键的作用。
p53基因的转录产物为2.5kb mRN A ,编码393个氨基酸的核蛋白。
p53蛋白的半衰期极短,相对分子质量约53×103,具有与单链或双链DN A 结合的能力。
它包括4个主要功能区:N 端是转录活性区(1～42AA ),可与腺病毒的E1B-55kDa 蛋白和人类的M DM 2蛋白结合,阻止p 53的转激活活性;中间是序列特异性DN A 结合区(102～292A A ),突变常发生在这个区域;C 端包括一个寡聚区(323～356A A )和一个调控区(360～383A A )。
正常细胞中p53蛋白含量很低,但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5～100倍。
2.p53基因及产物的功能:正常p53基因,即野生型p53,是一种抑癌基因,其功能类似“分子警察”,监视并维持细胞基因组的完整性。
D NA 受到损伤后,野生型p 53被激活,诱导细胞在G 1期停滞,复制停止,以便有足够的时间修复损伤的DN A 。
如修复失败,野生型p 53就活化那些诱导凋亡的基因的转录,如上调靶基因Bax 和p21(w af-1),同时抑制Bcl-2基因,使细胞凋亡,从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。
P53的研究进展摘要:转录调节因子p53作为一种抑癌基因,可诱导细胞生长阻滞,细胞凋亡,细胞分化以及DNA修复。
但p53突变体可能会使野生型p53基因的抑癌功能失活,甚至发挥癌基因的功能。
随着分子生物学技术的发展,人们对p53基因调控网络有很多新的认识。
笔者就p53的调节通路以及在肿瘤治疗方面的新进展进行综述。
关键词: p53基因；肿瘤；细胞凋亡Abstract:The tumor suppressor gene p53 is a transcription factor that mediates several cellular processesincluding growth arrest, apoptosis, differentiation, and DNA damage repair However, Mutant p53 maycauses wild-type p53 loss above functions With the development of molecular biology, there are some newresearche of p53 pathway The advance of research of p53 pathway and related gene therapy are reviewedKey words:p53 gene；cancer；apoptosis前言：细胞凋亡是受一系列基因控制的程序化细胞死亡方式,它是通过外源性或内源性的凋亡信号,激活细胞内编码的自杀程序而促发的。
早在1964年,就有学者提出程序性细胞死亡的概念,至1972年,这种细胞生理性自杀过程就被正式称为细胞凋亡。
目前对细胞凋亡相关基因的研究已成为生命科学的前言和热点。
p53 基因对防止细胞增生和保持DNA 受损基因组的完整性有重要作用。
且能调控大量的细胞活动,其中p53 基因对细胞凋亡的调控是研究得较多的[1]。
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,是当前肿瘤分子生物学研究的热点。
转录调节因子p53作为一种抑癌基因,可诱导细胞生长阻滞,细胞凋亡,细胞分化以及DNA修复。
自1979年Lane等发现p53基因以来,人们对它的认识经历肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。
近年的研究已证明,野生型p53基因是一种抑癌基因,对细胞的生长、分化、增殖起调控作用。
以下就p53的调控以及作用作一叙述【2】。
1p53的结构特性肿瘤抑制因子p53是分子量为53KD的磷酸化蛋白,1979年有文章报道在猿猴病毒40(SV40)感染细胞中与病毒大Ｔ抗原免疫共沉淀出一种分子量为53KD的蛋白，因此将其命名为p53。
早期研究认为p53是一个致癌基因,并且发现发生突变的p53致癌作用增强；后来发现早期研究所中的p53的关键位点发生了突变，而真正野生型的p53是一个肿瘤抑制基因而并非致癌基因【3】。
在人类中,p53基因定位于17p13,全长约20 kb,由11个外显子和10个内含子组成,转录成2·5 kb mRNA,编码393个氨基酸的蛋白质,相对分子质量为53×103。
该蛋白是一种核结合蛋白,含有3个主要功能区:1)N-末端转录激活区,可激活转录,介导蛋白间相互作用,这一区域还可和p53负调控因子结合;2)中央DNA核心结合区,这一区域具有特异性结合DNA功能,并且是肿瘤细胞突变热点区域;3)C-末端非专一DNA结合区,包括核定位信号区和核输出信号区[4]。
分析人、鸡和鼠的p53蛋白氨基酸序列发现有5个进化保守区,分别位于第13-19、第117-142、第171-181、第236-258和第270-288号氨基酸残基.这些保守区的存在与p53蛋白的功能密切相关,可能是p53蛋白生物学活性的关键部位。
现已证明p53蛋白与SV40大T抗原的结合点是保守区III、IV、V,而不同类型的肿瘤发生的p53基因突变多位于保守区内,尤以175、248、249、273、282位点的突变率最高。
人类p53基因定位于17号染色体短臂1区3.1带(17p13·1),全长16-20 kb,基因组有11个外显子、10个内含子。
p53基因的启动子不含CAA盒、TAA盒及GC盒等常见启动子序列,转录产生的mRNA约2·5 kb。
p53基因具有进化保守性,可在DNA复制水平上调节细胞的正常生长,是细胞生长的重要的负调节因子。
实验证明p53基因异常改变的高频区非随机分布于该基因第5到第8号外显子上。
现已制备出识别不同p53蛋白抗原决定簇结构的单克隆抗体,如pAb1801,能识别位于第32-79位氨基酸之间的抗原决定簇，与野生型和突变性P53蛋白均起反应[5]。
P53 基因分为野生型和突变型,野生型的p53基因存在于正常细胞中,是一种抑癌基因,编码 p53 蛋白。
突变型 p53 基因失去了对细胞的监视功能且本身还有促进恶化的活性，抑制细胞的凋亡，使细胞无限制的生长，对肿瘤的发生发展和预后有重要的影响【9】。
2 p53的功能p53基因功能包括DNA结合功能、细胞循环过程的控制、DNA修复、细胞凋亡控制、参与细胞分化和基因的可塑性调控。
细胞生长分裂有G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(DNA合成后期)和M(细胞分裂期)四个期,前三期为细胞分裂间期。
p53主要作用于细胞周期的G1期、G2/M期和G0(休眠期细胞)-G1-Rb等检查点[7]。
P53蛋白主要有3个功能区域:N-末端转录区域(transactivation domain,TAD)、C-末端寡聚区域(oli-gomerization domain,OD)和核心区域(DNA-bindingdomain,DBD)。
其中最重要的是核心区域,可以结合序列特异性的DNA。
p53基因突变最多的是DBD区域,可以导致DNA的结合的受阻。
在DBD区域102~296位密码子都可以发生突变(除了第123位密码子)。
但是,有些密码子比其他的更容易发生突变,有6个密码子的突变占了总突变的30%,分别是第175、245、248、249、273、282位密码子。
p53蛋白在所有的细胞系都有表达,但是由于蛋白酶的快速降解而不发生累积。
在正常的环境下,p53蛋白在G1/S期短暂活化,参与控制进入S期的时间。
p53是一个重要的抑癌基因,可以整合多重压力信号和调整细胞反应,通过一系列的靶基因使DNA得到损害,最终导致细胞周期的停滞。
当细胞严重损害时,p53可以使细胞发生凋亡。
p53另外一个主要的靶基因是Mdm2,编码泛素连接酶,Mdm2可以结合p53蛋白的N-末端引起p53失活、出核转运、降解。
p53也是一种细胞老化主要的调节器,实际上端粒的缩短引起细胞的复制可以触发p53的活跃。
因此,封闭细胞周期有利于细胞进入老化。
p53的失活可能有助于增加细胞复制的数目,最终在培养细胞引起更多遗传异常的积累和获得永生的表型。
最后p53基因可以使用不同的内部的启动子和(或)内部的转录产生许多N-末端缩短的亚型,包括p53、p53β、p53γ、Δ133p53、Δ133p53β、Δ133p53γ、Δ40p53、Δ40p53β及Δ40p53γ。
这些新发现的异构体不但参与了对p53抑癌活性的调节,而且其表达失调还可能加速了癌症的发生[6]。
3 p53与细胞凋亡P53是一种短寿命蛋白,其细胞内浓度受其负调控因子MDM2 严格的调控。
MDM2 既可以多泛素化p53,也可以单泛素化p53。
在正常细胞中,主要存在多泛素化的p53。
多泛素化的p53被蛋白酶体快速的降解,然后又不断的更新。
单泛素化的p53能够转位出核,并定位到线粒体上,在线粒体上的HAUSP(去泛素酶)作用下, 形成无泛素化的p53。
而在凋亡刺激下,p53的多泛素化会受到抑制,主要以单泛素化形式存在。
此时,一方面 p53的多泛素化降解受到抑制,从而使得p53在细胞内不断累积;另一方面,胞质中单泛素化的p53能够定位到线粒体上。
而最近一项研究表明,在 DNA 损伤刺激作用下,细胞核内的p53由于受到PARP1的多聚ADP核糖基化修饰,与CRM1的相互作用被抑制,使得p53不能向核外转运而在核内累积,而未被多聚ADP核糖基化的p53四聚体仍然可以转运出核。
可见在凋亡刺激条件下,多聚ADP核糖聚合酶1 (poly ADP-ribose poly-merase 1, PARP1)对p53的多聚ADP核糖基化修饰在调节p53转运出核的过程中起到关键作用。
另外,实验表明凋亡刺激并不影响细胞质中的 p53 向细胞核内转运过程。
p53 针对多种凋亡刺激的具体应答机制存在刺激和细胞特异性。
一般认为, DNA损伤性刺激会短暂激活ATM(ataxia telangiectasia mutated),进而导致p53第15位Ser的磷酸化。
p53第15位Ser的磷酸化会进一步促进其他位点如Thr18、Ser9和Ser20的磷酸化。
Ser20的磷酸化对p53的降解有重要调节作用,Ser18的磷酸化阻止了p53和MDM2的相互作用。
而作为p53重要的负调控因子,MDM2对p53的调控是多方面的,如转录活性抑制、促进p53降解和促进p53核外转运。
p53 的Ser15、Ser20、Thr18 的磷酸化在稳定p53的同时,也促进 p53招募 CBP、p300(辅激活子,HAT,组蛋白乙酰转移酶)和P/CAF (HAT)等辅激活子。
辅激活子的招募不仅增强了p53的转录活性,并且能乙酰化p53 C端的一些Lys残基,从而阻止这些Lys残基的泛素化,最终稳定p53。
ATM也会对MDM2第395位Ser进行磷酸化,同时通过c-Abl对MDM2的第394位Tyr进行磷酸化,这两个位点的磷酸化能相互独立的抑制MDM2介导的p53 降解。
此外,有报道称在 DNA 损伤刺激下,p53 第 46 位 Ser的磷酸化能够促使其转录促凋亡基因产物。
综上所述, p53可以针对多种凋亡刺激产生有效的应答,最终导致p53的稳定累积、亚细胞定位的改变以及转录活性的增强。
3.1 p53的转录依赖性促凋亡作用最初人们认为,p53的促凋亡作用主要依赖于其转录活性。
p53 的靶基因编码多种促凋亡蛋,如p53AIP1、PERP(p53 apoptosis effector relatedtoPMP-22)、PIGs、Fas、Apaf-1、Bax、PUMA、Nox。
这些蛋白质都在细胞凋亡过程中发挥重要作用。
p53AIP1可以诱导线粒体膜电位ψ的降低和细胞色素C的释放。
Apaf-1 (apoptosis protease activating fac-tor-1)可以与caspase-9和细胞色素c 形成凋亡复合体(apoptosome),从而介导凋亡的线粒体途径。
