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肿瘤病理学的分子标志物和靶向治疗肿瘤病理学是研究肿瘤疾病的病因、发展机制和诊断治疗的科学。
在肿瘤病理学中，分子标志物和靶向治疗是重要的研究领域，本文将为读者详细介绍这两个方面的内容。
一、分子标志物分子标志物是指在分子水平上与肿瘤相关的蛋白质、基因、DNA 等物质，在肿瘤的预防、诊断和治疗等方面具有一定的作用。
针对肿瘤病理学的分子标志物，研究人员主要从以下几个方面进行研究：1.基因突变基因突变是导致人体发生癌症的重要因素之一，与许多肿瘤相关的基因都有突变。
例如，P53是一种常见的肿瘤抑制基因，在多种肿瘤中都有突变。
另外，EGFR基因的突变也与肺部癌症的发生有关。
2.表观遗传学变化表观遗传学变化是指不改变DNA序列但影响基因表达和细胞命运的遗传学变化。
例如，DNA甲基化是一种常见的表观遗传学变化，许多癌症病人的基因组中都存在甲基化现象。
研究人员可以通过检测甲基化位点来预测肿瘤发生的风险。
3.蛋白质表达肿瘤病理学的研究人员也关注肿瘤细胞中蛋白质表达的变化。
例如，在结直肠癌中，有一种叫做KRAS的蛋白质常常异常表达。
此外，HER2也是一种常见的癌症相关蛋白质。
通过对分子标志物进行检测，可以确定肿瘤患者的病情和治疗方案，并为肿瘤靶向治疗提供依据。
二、靶向治疗靶向治疗是指针对肿瘤细胞内部或外部分子机制的治疗方法，以达到治疗效果。
与传统的肿瘤治疗方法不同，靶向治疗只对肿瘤细胞产生作用，而对正常细胞无影响。
以下是几种常见的靶向治疗方法：1.靶向蛋白质靶向蛋白质是指特异性靶向肿瘤细胞表面蛋白质的治疗方式。
例如，Herceptin就是一种常见的靶向蛋白质，能针对HER2蛋白质，抑制肿瘤细胞的增殖。
2.小分子靶向药物小分子靶向药物是指体积小于1000道尔顿的化学药物，大部分可以靶向特定的蛋白酶或受体。
例如，吉非替尼就是一种小分子靶向药物，通过抑制BCR-ABL蛋白酶来治疗慢性粒细胞白血病。
3.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一种新型的癌症免疫治疗方法，通过抑制T细胞活性的PD-1和PD-L1信号通路来增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
中医药对肺癌p53基因表达影响的研究进展吴旭萍;张海桥;林胜友【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》【年(卷),期】2018(028)005【总页数】5页(P426-430)【关键词】肺癌;p53基因;中医药;作用机制;综述【作者】吴旭萍;张海桥;林胜友【作者单位】浙江中医药大学第二临床医学院杭州310051;浙江中医药大学第二临床医学院杭州310051;杭州市肿瘤医院中西医结合肿瘤科杭州310002【正文语种】中文原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。
据最新数据统计，我国新发肺癌病例70.5万，死亡病例为56.9万，死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第一位[1]。
p53与肺癌的生物学行为存在相关性[2]。
p53作为一种抑癌基因，是癌症中最常见的突变基因之一[3]，人类恶性肿瘤患者中超过50%的人存在p53基因的突变。
目前中医对调节肺癌p53基因表达的研究日益增多。
部分研究表明，中医药能够在一定程度上抑制突变型p53基因的表达，增强野生型p53基因的表达。
本文就其相关性作一探讨。
1 p53基因及p53蛋白概述p53基因位于17号染色体短臂1区31带，由11个外显子和10个内含子组成，其cDNA全长2074bp，转录2.5kb mRNA，其编码的蛋白质通常称为p53蛋白[4]。
p53基因分为野生型和突变型，野生型p53为正常的p53基因。
野生型p53基因可调节大量靶基因的表达，进而影响细胞周期分布、分化、凋亡、静息、DNA损伤、转移的抑制和血管生成及其他功能[5]。
野生型p53基因通过缺失突变、点突变、移码突变、基因重排等变为突变型p53基因。
p53基因的突变或缺失是致癌的原因之一。
研究[6]表明，若人类17号染色体的短臂缺失，结肠、肺、肝或其他脏器可发生肿瘤。
突变型p53基因由于失去了与细胞核内的特异性DNA 结合能力，而且不能与p53结合蛋白结合或仅微弱地结合，同时使野生型p53的正常活性受到抑制，从而产生细胞的恶性转化，因此，p53基因发生突变后，还可能获得某些癌基因的功能。
疾病控制率90%！AZD1775或成⾸个针对TP53靶点的靶向药物T P53基因可以在多个肿瘤类型⾥发⽣突变，不同肿瘤类型中T P53基因的突变频率不同，最⾼的是⼦宫⾁瘤，肺腺癌居中，达到了60%。
T P53基因在约90%的⼩细胞肺癌（S C L C）和约50%的⾮⼩细胞肺癌（N S C L C）中发⽣改变。
T P53是⼀种重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中⾼表达。
T P53基因翻译的P53蛋⽩是细胞⽣长、增殖和损伤修复的重要调节因⼦。
细胞的D N A受损时，P53蛋⽩阻⽌细胞停⽌于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡，T P53基因突变后，失去了对细胞⽣长、凋亡和D N A修复的调控作⽤，由抑癌基因转变为癌基因。
代号：A Z D1775靶点：T P53⼚家：阿斯利康上市与否：未上市W E E1是丝氨酸/苏氨酸蛋⽩激酶家族中的⼀员，A Z D1775是W E E1激酶的⼀级抑制剂，在临床前模型中具有单药抗肿瘤活性，可使T P53突变的肿瘤细胞出现D N A损害，能够⼲扰和破坏癌细胞，达到治疗⽬的。
临床数据实体瘤⼀项I期研究评估了A Z D1775作为单⼀疗法，或与吉西他滨、顺铂或卡铂联合应⽤于晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。
本次试验共分为两个部分：第1部分，患者接受单剂量A Z D1775，然后进⾏14天的观察，如能耐受即转⼊第2部分。
第2部分包括2A部分：患者接受更⼤剂量A Z D1775单药治疗和2B部分：A Z D1775与下⾯的化疗药物之⼀:吉西他滨(1000 mg / m2)、顺铂(75 mg / m2)、或卡铂(5mg/ml*mi n)联合治疗。
试验回顾性分析肿瘤组织中T P53的表达情况。
⼊组患者均有晚期实体肿瘤，其中纳⼊第1部分的患者有9例，第2A部分43例(包括来⾃第1部分的8例患者)，第2B部分158例。
试验结果表明，对A Z D1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性⿊⾊素瘤、乳腺癌、头颈部癌、⼤肠癌、⽪肤癌等。
小分子肿瘤靶向治疗的研究进展随着分子生物学和基因组学的不断发展，癌症治疗也在不断更新换代。
传统癌症治疗方法如化疗、放疗和手术等，虽然在一定程度上取得了明显的疗效，但是这些方法在治疗过程中往往会对正常细胞造成损伤，产生一系列严重的副作用。
因此，小分子肿瘤靶向治疗作为一种新型的癌症治疗方法，受到了广泛关注。
小分子肿瘤靶向治疗基于分子靶向药物的设计和应用，通过干扰肿瘤细胞内部的信号通路或靶点，使得肿瘤细胞的增殖、转移和生存得到抑制。
相较于传统治疗方法，小分子肿瘤靶向治疗具有以下优势：首先，小分子靶向药物能够更加精准地选择性地作用于癌细胞，减少对正常细胞的损伤；其次，小分子靶向药物的治疗效果更加稳定和持久，可以降低癌症再发的风险；最后，小分子靶向药物疗效快捷，患者病情能够得到迅速改善，提高治愈率。
在小分子肿瘤靶向治疗的研究中，基因检测技术被广泛应用。
通过对患者的基因组进行分析，可以发现患者体内是否存在某些特定的基因突变或异常，有助于对治疗方案进行个性化调整和精准应用。
例如，EGFR基因突变与肺癌相关紧密，对于这种情况，靶向药物地塞米松或厄洛替尼等就能够提高治愈率和生存期。
另外，BCR-ABL基因突变也是慢粒细胞白血病的诱发因素，靶向药物伊马替尼就能够有效地抑制该基因对白血病细胞的作用。
除了基因检测技术外，蛋白质组学、细胞学和生物信息学等前沿技术的应用也推动着小分子肿瘤靶向治疗的不断发展。
例如，多蛋白组分析技术可以检测肿瘤组织中的多个蛋白质水平和交互作用，为肿瘤靶向治疗的设计和优化提供了更全面和深入的支持；单细胞测序技术则可以帮助研究人员解析肿瘤内部异质性和细胞亚群的不同表型和生物特征，为个性化治疗提供更加精细的依据。
总之，小分子肿瘤靶向治疗的研究和应用正处于快速发展阶段，前沿科技的不断涌现为精准医疗和癌症治疗带来新的机遇和挑战。
随着我们对肿瘤分子生物学和生物信息学的理解和认识不断加深，人们有理由相信，小分子肿瘤靶向治疗在未来将会成为癌症治疗的重要发展方向，为癌症患者带来更多的生存希望和质量。
乳腺癌中P-gp与CIAPIN1、突变型p53表达水平的关系及临床意义的开题报告一、研究背景和意义乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中三个主要亚型分别是激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌。
虽然多种不同的治疗手段已经应用于乳腺癌的治疗，但是由于化疗药物的多种药理作用和肿瘤的多样化表现，治疗效果相当有限。
因此，寻找新的治疗途径和药物靶点是当前的重要研究方向之一。
P-gp与CIAPIN1、突变型p53是近年来受到广泛关注的乳腺癌治疗靶点。
P-gp是多药耐药基因中最为典型的一种，它可以将许多化疗药物从肿瘤细胞中排出，导致细胞耐药性的增加。
研究表明，CIAPIN1作为P-gp的下游靶标，可以影响P-gp的表达和功能，从而影响肿瘤细胞的化疗敏感性。
此外，突变型p53也被认为是肿瘤细胞化疗耐药性的重要因素之一。
虽然之前的研究已经发现了P-gp、CIAPIN1和突变型p53与肿瘤细胞化疗敏感性之间的关系，但是针对这些基因和蛋白质在乳腺癌中的表达及其临床意义的研究还相对较少。
因此，本研究将探究乳腺癌患者中P-gp、CIAPIN1和突变型p53的表达水平以及其与治疗效果和预后的关系，为乳腺癌治疗的靶向和个性化治疗提供理论依据。
二、研究内容和方法本研究将选取50例乳腺癌患者作为实验对象，分别从肿瘤组织和正常对照组织中提取总RNA和蛋白质，并进行实时荧光定量PCR和Western blot分析，检测P-gp、CIAPIN1和突变型p53在乳腺癌组织中的表达情况。
同时还将收集这些患者的临床病历数据，包括治疗方法、药物使用、治疗效果和预后情况。
然后根据实验数据进行数据分析和统计，寻找这些基因和蛋白质表达与治疗效果、预后和患者临床特征间的相关性。
三、预期结果和意义通过本研究，我们希望能够初步确认乳腺癌患者中P-gp、CIAPIN1和突变型p53的表达水平特征和其与治疗效果和预后的相关性，为乳腺癌治疗和预后评估提供影响因素的参考依据。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2018 Mar；34(3) ：321•321 •网络出版时间：2018 - 3 - 8 13 :28 网络出版地址：http://kn. /kcm./detail/34. 1086. R.20180308. 1132. 012. html靶向突变p53的小分子药物研究进展王玉玲，苏永南，暴亚锋，杨志宽，牟汉川，张继虹(昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室，云南昆明650500)doi:10. 3969// issn.1001 - 1978. 2018.03.006文献标志码:A文章编号：1001 -1978(2018)03 -0321 -04 中国图书分类号：R B5; R341; R394.2; R730.5; R977.6; R979. 1摘要:肿瘤抑制因子p53蛋白可以调节靶基因转录，控制细 胞凋亡、衰老等生 ，容易发生突变，失去抑癌功，促 发生发展。
目*53蛋白已成为 的热门靶点之一，该文主要介绍以突变p53为靶点恢复构象活性 的子化合物 作用机制。
关键词:突变p53 ;靶点;构象;药物设计;机制p53蛋白是一个重要的转录因子，通过调节p21、Bax、PTEN、p48、P A I等下游靶基因，胞周期，胞凋亡与衰老、参与DNA损伤修 抑制血管生成（'g 1)，阻的发生与发展。
突 p53则会缺失 功能，促癌性作用，增强 的迁移运 转移，胞收稿日期:2〇17-11-10,修回日期:2017-12-27基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 8156130180)作者简介:王玉玲（1992 -)，女，硕士生，研究方向：肿瘤药理学，E-mail： violing2000@ 126. com；张继虹（1972-)，女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：肿瘤药理学，通讯作者，E-mail: zhjihO ng2000@126. com 出现耐药性，说明突变*53是促癌的一个重要因素，所以 p53蛋白可以成为一个 的药物靶点之一。
目，主要的治疗策略有阻断p53与MDM2相互作用、降解突变*53 蛋白、抑制突变p53下游通路、R N A干扰突变*53表达、恢复 突变p53构象等[1]。
由于*53蛋白空间结构的柔韧性和灵 性，以*53为点已成为一个研究热点[2]，本文将重点阐述恢复突变p53的药物研究进展及其在肿瘤治疗 中的作用机制。
Stress signals跑叫i總。
二p21 Bax PUMANoxa p48 Sestrins PAJ BAI-1TSP1丄++丄Cell cycle Apoptosis repair AngiogenesisDamage prevention^metastasisFig1p53 signaling pathway1 p53蛋白结构p53蛋白单体由393个氨基酸残基组成，利用化学交联Advances of studies on effect of drug transporter under hypoxia ZHANG Ming-xia1，2，WANG Rong1，2，LI W e n-bin2，LU Hui2，XIE Hua2，LUO Bing-fe ng1，W A N G C hang2，LIU Jing-jing1，JIA Z h e ng-ping1，2(1. 7chool og Pharmacy，Larnhoo University，Lanzhoo730000，2.PLA Key Lab og the Plateau og the Environmental Damage Control，Lanhoo General Hospital，Lanhoo Command，Lanhoo730050，Abstract Plateau environment has the characteristic of low oxygen and low pressure，which leads to a series of physiological changes and Xfects the process of drug metabolism in the body. Many factors Xfect the pharmacokinetic parameters，including gastric emptying，blood rheology，cardiopulmonary function，hepatorenal function，cytochrome P450 enzyme and so on.The present study focuses on drug metabolic enzymes，since drug transporter is the key factor that mediates drugs in their entrance to the body through the cell membrane，producing the curative effect.In order to provide the reference to further research on the effect of plateau hypoxia on pharmacokinetics and guide the rational use of drugs，we review in this paper the classification of the transporter，mediated drug substrates，the influence of hypoxia on expression levels of drug transporter substrates and the regulatory mechanism of drug transporter under the condition of hypoxia.K e y words：plateau hypoxia；drug transporter；organization distribution;drug substrate；drug metabolism；regulation mechanism•322 •中国药理学通报C"i$ese'"arm a+—.c a Z/0—1$ 2018 M ar;34(3)和质谱技术发现全长P53蛋白四级结构是1个细长的十字 形结构，C D区与DNA结合，T A D区、CTD区以及T e t区向四 周伸展*3+。
*53蛋白核心区域多发生突变，失去DNA结合 能力，研究发现四股*片层和五股*片层反平行相间形成 的三明治结构支撑着*53核心区域，2个大的环结构（W/ L3)和 1 个环-片-螺旋结构域（loop-sheet-helix motif，LSH)在 *片层骨架结构上共形成DNA结合面，p53蛋白结合靶基因 的位置。
人类肿瘤中发现突变p53位点多发生在此结合面 上，破坏DNA结合的完整结构，改变与D N A的结合能力，失 去正常生理功能。
鉴于p53蛋白突变主要发生在DNA核心区域，根据对 DNA结合域（DNA Finding domain，DBD)结构改变的影响，p53突变可分为3类。
I类突变是改变DNA接触面上氨基 酸残基（Arg273、Arg248)，失去与DNA结合能力的DNA接 触突变，如R273H、R248Q。
R273位点位于L SH二级结构域 上，R248位点位于L o p L3上，与DNA磷酸骨架结合，精氨 酸残基的胍基与邻近的氨基酸羰基通过疏水键、盐桥接合，稳定DNA结合结构*4+。
第273位和第248位精氨酸发生突 变后，盐桥和疏水作用减弱，对D N A的亲和力降低甚至丧 失。
n类突变是改变*片层骨架与DNA接触面连接的氨基 酸残基（Arg175、Arg249)，影响D N A接触面正确定向的突 变，如R175H、R249S。
R175位点位于L o p L2结构，与锌离 子位点邻近，它是连接L o p L2和L o p L3相互作用形成 DNA核心区域构象的桥梁，R175的胍基提供疏水力，与 Loop L2 上的 Met237 和 Loop L3 上 Ser183、Pro191 的羰基相 互作用，R175位点突变后，疏水作用消失，L o p L2和L o p L3不再作用，导致p53蛋白核心结构松散，失去功能。
R249 位点突变也是因为精氨酸突变，疏水力缺失，不能稳定L o p L3结构，DNA结合面改变，影响DBD作用。
n类突变发生 在*片层骨架结构内，改变整个D B D区三级结构，如 V143A、Y220C，V143A突变位于*股S3二级结构，Y220C突 变位于S7螺8环结构，这两种突变体在37°C下没有蛋白活 性，而在30°C和24°C下可以保持野生型或接近野生型的 *53构象，激活*53下游靶基因如p21，有温度敏感性[5]。
2突变p53作为肿瘤药物靶点在抑癌基因中，p53是研究最多的基因之一，其突变多 为错义突变，发生在DNA结合区，突变p53蛋白在许多肿瘤 细胞中稳定表达，且失去对PUMA、Bcl螺等基因转录激活作 用，抑制癌细胞凋亡。
Ventural等[6]在小鼠体内恢复p53活 性发现可以抑制肿瘤的生长，证实了重激活p53抗癌治疗的。
性 p53 蛋白 体的 ，通过 心四聚体区之间的柔韧连接区将D N A螺旋包裹结合，p53突 变后热力学和动力学稳定性下降，蛋白结构不稳定，活性构 象改变，失去转录激活能力，但其不会失活，仍保持着构象从 非折叠向折叠转换的能力[7]。
一般来说，P53蛋白突变多为 点突变，所以构象稳定性的改变是微小的，小分子化合物才 可以恢复DNA结合表面的结构域。
这种突变构象改变的微 弱性以及自身结构的可恢复性，为设计小分子化合物恢复p53 可 性。
3靶向突变p53药物研究PhiKan083是第一个根据Y220C突变型设计出来的咔 唑类化合物（Fig2A)，Tyr220位于*片层与L o p S7/S8连接 部位，Y220的侧链可以部分填补p53蛋白表面的结合裂缝，蛋白 ，Y220C 突 ，了结合表面蛋白的稳定性，改变了其构象失去活性[8]。
半胱 氨酸打开的这个裂缝成为了亲水性化合物结合位点，Phi-Kan083的咔唑环可以挤进裂缝，烷基占据裂缝底部，由于表 面的结合裂缝是疏水性的，PhiKan083的甲酰胺基团恰好与 AS p228主链的羰基疏水键相互作用，重新稳定裂缝，转变突 变p53蛋白表面构象，进而恢复了活性。
