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p53基因和rb基因的关系(二)p53基因和RB基因的关系1. 概述p53基因（TP53）和RB基因（RB1）是人类体内两个重要的抑癌基因，它们在细胞周期调控以及肿瘤形成中起着关键作用。
本文将详细介绍p53基因和RB基因之间的关系。
2. p53基因p53基因是一种常见的肿瘤抑制基因，位于人类染色体17号上。
它编码的蛋白质被称为p53蛋白，是一种转录因子，可以调控多个基因的表达。
p53蛋白在细胞DNA损伤时会被激活，进而引发细胞周期的停滞、DNA修复或凋亡等反应。
3. RB基因RB基因位于人类染色体13号上，是一种与肿瘤抑制相关的基因。
它编码的蛋白质被称为RB蛋白，是一种转录抑制因子。
RB蛋白可以与其他转录因子结合，从而抑制细胞周期的进展，维持细胞的稳定状态。
4. p53基因与RB基因的关系p53基因和RB基因在细胞周期调控和肿瘤抑制中相互作用，具有密切的关系。
•p53蛋白通过调控其他基因的表达来抑制细胞的生长和分裂。
它可以通过抑制基因的转录活性来阻断RB蛋白的合成，从而进一步抑制细胞周期的进展。
•另一方面，RB蛋白可以与p53蛋白相互作用，形成复合物，进而共同抑制细胞的增殖。
这种相互作用使得p53和RB蛋白能够协同作用，发挥更强大的肿瘤抑制效应。
5. 结论综上所述，p53基因和RB基因在细胞周期调控和肿瘤形成过程中扮演着重要角色。
p53蛋白和RB蛋白通过相互作用和调控其他基因表达，共同维持细胞的正常功能和稳定性。
对p53基因和RB基因相关的研究有助于深入了解肿瘤发生机制，并为肿瘤的预防和治疗提供新的方向。
注：本文所有内容仅供参考，不作为医学或专业意见。
如有相关问题，请咨询专业医生或研究人员。
抑癌基因和原癌基因名词解释(一)
抑癌基因
•定义：抑癌基因是指能够抑制癌细胞的生长和分裂，阻止肿瘤形成的一种基因。
•例子：
–TP53基因（P53基因）：TP53基因是一种常见的抑癌基因，它能够监测细胞的DNA损伤并引发细胞自行修复或启动细
胞凋亡（程序性细胞死亡），以防止癌细胞的扩散。
–BRCA1和BRCA2基因：这两个基因是乳腺癌和卵巢癌的抑癌基因，它们编码蛋白质参与DNA修复和细胞凋亡，能够
帮助阻止癌细胞的生长。
原癌基因
•定义：原癌基因是指在正常细胞中存在，但出现突变后可能促进肿瘤形成的一种基因。
•例子：
–EGFR基因（表皮生长因子受体基因）：EGFR基因是一种常见的原癌基因，当这个基因突变时，会导致肺癌细胞过度
生长和分裂，从而促进肿瘤的形成。
–MYC基因：MYC基因是一个原癌基因，它编码转录因子蛋白质，突变后会导致细胞增殖和细胞周期调控的异常，促进
肿瘤的发展。
抑癌基因 VS 原癌基因
•抑癌基因是一种能够抑制癌细胞生长和分裂的基因，起到预防癌症发生的作用；
•原癌基因是一种在正常细胞中存在的基因，但突变后可能促进肿瘤形成；
•二者在功能上相反，抑癌基因抵抗肿瘤发生，原癌基因则促进肿瘤的发展。
以上是抑癌基因和原癌基因的名词解释和相关例子，抑癌基因和原癌基因在癌症研究中扮演着重要的角色，对于深入理解癌症发生的机制和开发相应的治疗方法具有重要意义。
p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究共3篇p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究1p53蛋白在细胞凋亡中的作用机制研究细胞凋亡是一种基本的生物学过程，它对细胞分化、组织发育、免疫防御等生理功能具有十分重要的作用。
p53蛋白作为细胞凋亡的重要调节因子，被广泛研究，其作用机制在细胞凋亡过程中起着关键性的调控作用。
本文从p53的基本结构及功能出发，介绍了其在细胞凋亡调控中的作用机制。
p53是一个非常重要的转录因子，在细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥着关键作用。
它主要由四个域组成，即N末端域、可变域、核心域和C末端域。
其中，核心域由序列比较保守的DNA结合域和与DNA结合有关的顺式作用区块（SEQ）构成。
p53基因突变与肿瘤的形成和发展密切相关，它拥有对DNA的破坏性修复和转录调控作用，因此在维持细胞基本稳态的过程中起着重要的调控作用。
在细胞凋亡过程中，p53通过不同的途径，参与调控DNA损伤、细胞周期及细胞凋亡等基本生理活动。
（一）p53在细胞凋亡调控中的作用机制1. p53与DNA双链断裂的修复机制p53在细胞凋亡中通过激活DNA损伤响应基因，参与DNA修复和损伤监测，从而达到细胞自我修复的目的。
p53修复DNA双链断裂的方式主要有三种：通过启动核苷酸切割酶1（NUC1）活化于Deoxycytidine kinase（DCK）的损失，从而激活合成能力低下的核酸合成酶、通过诱导Noxa，调控细胞周期检查点G1阶段，抑制细胞的有性复制。
2. p53的调节作用p53可以通过上调或下调细胞自身的分泌刺激分子来参与细胞凋亡调控，如上调自身表达，强化p53的转录调控作用；下调瘤基因BNP，增强细胞凋亡。
此外，p53还通过增强ATM的磷酸化活性及ATM介导的细胞周期调控突触家族和抑制性分子p21的表达，达到了诱导细胞凋亡的目的。
3. p53在细胞凋亡中的负反馈调控作用p53表达上调会引起DNA损伤，同时还可能起到细胞凋亡的抑制作用。
基因突变与癌症发生的关系探究癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生与多种因素有关，其中基因突变被认为是引发癌症的重要原因之一。
本文将探讨基因突变在癌症发生中的作用以及相关的研究进展。
一、基因突变对细胞功能的影响1.1 基因是细胞功能的调控者基因是细胞内遗传信息的载体，它对细胞功能起着至关重要的调控作用。
正常情况下，基因会在适当时候启动并产生蛋白质，这些蛋白质参与了几乎所有细胞过程，包括细胞生长、分裂、代谢等活动。
1.2 基因突变导致异常蛋白质产生然而，当一个或多个基因发生突变时，细胞内对应物质合成和代谢过程就可能出现问题。
这些异常的突变基因无法正常地编码蛋白质或会产生异常蛋白质，从而干扰了正常的细胞功能。
二、基因突变与癌症发生的关系2.1 基因突变是癌症发生的触发因素之一多项研究表明，基因突变是引发癌症的一个重要触发因素。
许多肿瘤都伴随着特定基因的突变，这些突变可以导致细胞失去正常生命周期控制，以及对环境刺激产生异常反应。
2.2 癌基因和抑癌基因的突变在癌症中最常见的两类基因突变分别是癌基因（oncogene）和抑癌基因（tumor suppressor gene）的突变。
前者具有促进细胞增殖和分裂的能力，后者则具有遏制异常细胞增殖和促进细胞凋亡的能力。
当其中一个或多个基因经历了突变时，其调控功能失调会导致细胞不受控制地分裂，并可能形成恶性肿瘤。
三、重要的基因突变与癌症类型3.1 BRCA1 和BRCA2 基因与乳腺/卵巢癌关联密切BRCA1 和BRCA2 是与乳腺和卵巢癌发生有密切关联的基因。
它们是抑癌基因，负责维持DNA的正常结构和功能。
BRCA1 和BRCA2 的突变会导致遗传性乳腺/卵巢癌的高风险。
3.2 TP53 基因的突变与多种肿瘤相关TP53 是一个广泛参与细胞周期调控和DNA修复的抑癌基因。
其突变在多种肿瘤中都广泛存在，包括结直肠癌、肺癌、胰腺癌等。
TP53 基因的突变可能导致细胞周期异常、无限增殖以及对DNA损伤的抵抗能力下降。
百度文库- 让每个人平等地提升自我！p53基因调控研究的新进展朱荻绮陈敏审阅李稻上海第二医科大学病理生理学教研室200025摘要p53作为抑癌基因，其激活与调控机制的研究是近年的热点。
DNA受损等应激信号可活化p53，诱导细胞周期调控和细胞凋亡为主的多种细胞学反应，而MDM2、YY1等作为p53的负反馈调控因子，控制p53过度活化。
近来发现，p53可上调p21基因表达产物p21WAF1蛋白使细胞周期阻滞于G1期；同时，激活GADD45参与对G2的阻滞；亦可通过caspasee介导的ERK2/MAPK的细胞裂解通路抑制细胞增殖。
另外，p53通过BH3-only蛋白激活Bax、正调控puma和noxa、抑制Bcl-2等多种途径共同诱导细胞凋亡，p53家族成员p63和p73也参与p53诱导的凋亡过程。
关键词细胞周期；凋亡；p53；p21；Bcl-2；MDM2p53 属于抑癌基因家族，位于染色体17p13.1，基因全长16~20kb，含11个外显子，2~11外显子编码分子量为53kD的p53核内磷酸化蛋白。
正常野生型p53活化后可诱导多种细胞生物学行为，如调控细胞周期、诱导细胞凋亡、细胞分化、细胞衰老、DNA修复，以及抑制血管生成等。
在细胞周期中，p53蛋白通过阻止G1期细胞进入S 期，使受损的DNA或染色体有时间得以修复；若DNA或染色体损伤过于严重时，p53能触发凋亡机制清除受损的细胞。
近来，p53研究的热点集中在自身表达、细胞周期调控和诱导细胞凋亡。
1．p53基因调控p53基因受多种信号因子的调控，其中较为重要的负反馈调控因子是MDM2。
MDM2是一种对p53特效的E3泛素连接酶，为原癌基因mdm2的基因产物。
mdm2是一种进化的保守基因，具有转录因子功能，其编码的基因产物能与p53 结合，使p53介导的反式激活、抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用受抑制，解除细胞G1期的阻滞并重新进入细胞周期[1]。
研究表明，尽管p53蛋白只在核内发挥作用，但其从核内向外移出可能依赖MDM2途径的调控。
CDK1CENPT和P53在乳腺癌中的表达及意义乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是造成女性死亡的主要原因之一。
因此，在乳腺癌的治疗和预防方面，需要深入了解乳腺癌的发病机制和分子生物学特征。
CDK1CENPT和P53是两个重要的分子，在乳腺癌的发生和发展中具有重要的作用。
本文将从表达和函数两个角度探讨CDK1CENPT和P53在乳腺癌中的表达及意义。
CDK1CENPT是一个复合蛋白，由CENPT、CDK1和cyclinB1三个成分组成。
CENPT是一个新的、拟学生细胞质染色体永续核心蛋白，与CDK1和cyclinB1结合后形成CDK1CENPT复合体，参与有丝分裂。
最近的研究表明，CDK1CENPT在多种肿瘤中过度表达，如乳腺癌、肝脏癌和胃癌等。
目前，有关乳腺癌中CDK1CENPT的表达及意义的研究尚不足。
一些研究显示，CDK1CENPT在乳腺癌的转移和预后中发挥重要作用。
在一项研究中，研究人员发现CDK1CENPT在转移性乳腺癌中过度表达，并且与肿瘤的进展和肿瘤的预后密切相关。
另外，CDK1CENPT也可以作为预后指标来评估乳腺癌患者的生存率。
P53是一种重要的抑癌基因，主要功能是监测细胞DNA的损伤和核糖体的蛋白酶活性，当细胞DNA损伤或核糖体蛋白酶功能失调时，会激活P53基因并促进其表达。
P53的过度表达或缺失可导致肿瘤发生和发展。
在乳腺癌中，P53的表达和功能的异常也是常见的。
研究表明，高级别的乳腺癌中P53的表达异常明显，而低级别的乳腺癌可能没有P53的突变或缺失。
另外，P53的表达还和肿瘤的分化程度、生长和侵袭能力等生物学指标密切相关。
最近，随着分子生物学技术的不断发展，P53在乳腺癌中的作用一直在不断地被研究和探讨。
一些研究还发现，P53的突变与乳腺癌的预后有关，突变的P53会导致肿瘤的进展和化疗耐药性。
因此，对于乳腺癌患者的治疗和预后评估，P53的表达情况十分重要。
综上所述，CDK1CENPT和P53是乳腺癌中重要的分子，它们在乳腺癌的发生和发展中都具有重要的作用。
蛋白酶激活受体-2与抑癌基因P53、人表皮生长因子受体-2在乳腺癌组织中的表达及其意义陆奕宇;苏式兵【摘要】目的探讨蛋白酶激活受体-2(PAR-2)、抑癌基因P53和人表皮生长因子受体-2(HER-2)在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及其与临床病理组织学指标的关联.方法应用组织芯片和免疫组化法检测76例乳腺浸润性导管癌组织中蛋白的表达,采用χ2检验或Fisher精确概率法分析蛋白表达的关系.结果 76例癌组织中PAR-2阳性率为84.2%,P53为43.4%,HER-2为55.3%.PAR-2的表达与年龄、临床分期、肿瘤直径、组织学分级均无关,差异无统计学意义(P ＞ 0.05),与淋巴结转移有关,差异有统计学意义(P = 0.022).HER-2的表达与年龄、临床分期、肿瘤直径、淋巴结转移无关,差异无统计学意义(P ＞ 0.05),与组织学分级有关,差异有统计学意义(P = 0.034).P53的表达与年龄、肿瘤直径、组织学分级、淋巴结转移无关,差异无统计学意义(P ＞ 0.05),与临床分期有关,差异有统计学意义(P = 0.03).PAR-2与P53联合或与HER-2联合的阳性表达均与组织学分级有关,差异均有统计学意义(P < 0.05).PAR-2与HER-2表达有关,差异有统计学意义(P = 0.001).结论 PAR-2,P53,HER-2蛋白的异常表达可能涉及乳腺浸润性导管癌的发生和发展.%Objective To investigate the expression of protease activated receptor-2 (PAR-2), P53 and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) in breast invasive ductal cancer tissues, and to explore the correlation between the expression of these proteins and clinical histopathological data. Methods The method of immunohistochemical staining was performed by tissue microarray within 76 specimens of invasive breast cancer. The chi-square test and Fisher test were used toanalyze the correlation of the expression of the proteins. Results Positive expression rates of PAR-2, P53 and HER-2 in 76 cases were 84.2%, 43.4% and 55.3% respectively. The expression of PAR-2 was non-related to age, clinical stage, tumor size and histopathological grade, the differences were not statistically significant (P > 0.05), but it was correlated to the lymph node metastasis, the difference was statistically significant (P = 0.022). The expression of HER-2 was non-related to age, clinical stage, tumor size and lymph node metastasis, the differences were not statistically significant (P > 0.05), but it was correlated to the histopathological grade, the difference was statistically significant (P = 0.034). The expression of P53 was non-related to age, clinical stage, tumor size and lymph node metastasis, the differences were not statistically significant (P > 0.05), but it was correlated to the histopathological grade, the difference was statistically significant (P = 0.03). The combination of PAR-2 and P53 or HER-2 was associated with histopathological grade, the differences were statistically significant (P < 0.05). The expression of PAR-2 was correlated with HER-2, the difference was statistically significant (P = 0.001). Conclusion PAR-2, P53, HER-2 may involve in the occurrence and development of breast invasive ductal cancer.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2012(009)035【总页数】4页(P25-27,31)【关键词】蛋白酶激活受体-2;P53;人表皮生长因子受体-2;表达;乳腺浸润性导管癌【作者】陆奕宇;苏式兵【作者单位】上海中医药大学中医复杂系统研究中心,上海,201203;上海中医药大学中医复杂系统研究中心,上海,201203【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺浸润性导管癌（IDC），是一种常见、多发、严重威胁女性健康的恶性肿瘤。
第七章癌基因、抑癌基因与生长因子教学大纲要求1.掌握癌基因、抑癌基因和生长因子的概念2.熟悉癌基因、抑癌基因的功能3.了解癌基因与生长因子的关系，以及生长因子信号传递的基本过程。
教材内容精要（一）癌基因1．癌基因(oncogene)：最初是指在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，实际上它们是一类编码重要调控蛋白的正常细胞基因，其主要功能是调节细胞的增殖与分化。
目前认为凡能编码生长因子、生长固子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因均属癌基因。
癌基因分为细胞癌基因(cellular oncogene)或原癌基因(proto oncogene)和病毒癌基因(virus oncogene)。
存在于正常细胞基因组中的癌基因称细胞癌基因（conc）。
存在于肿瘤病毒中的能使靶细胞发生恶性转化的基因称病毒癌基因（vonc）。
2．癌基因的激活机制．(1)启动子或增强子的插入(promoter insertion)：可以引起原癌基因过度表达戎由不表达变为表达，导致细胞恶性转变。
(2) 点突变(point mutation)：原癌基因中某一碱基突变，导致其蛋白产物的氨基破残基改变。
(3)原癌基因扩增(gene amplification)：使原癌基因拷贝数增加或表达活性增强，产生过量的表达蛋白，导致肿瘤。
(4) 基因易位(translocation)或重排(rearrangement)：由于原癌基因的位置改变，调控环境改变，可能使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强于附近而被活化，而使基因表达增强，恶性变。
3．原癌基因的产物与功能原癌基因的产物为一系列信息调控蛋白，通过以下方式调节细胞生长与增殖，调节细胞分化，调节基因表达。
(1)细胞外的生长因子：如血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（FGF）等，生长因子的过度表达，使生长信号持续输入细胞，导致细胞增殖失控。
ki67和p53的参考值Ki67和p53是常用的免疫组化标记物，用于评估肿瘤的增殖能力和基因组稳定性。
本文将介绍Ki67和p53的参考值以及与其相关的参考内容。
一、Ki67参考值：Ki67是一种核蛋白，在细胞分裂活跃时表达水平高。
它常用于评估肿瘤的增殖能力，即衡量癌细胞的活跃性和分裂率。
通常，Ki67的阳性指数（阳性细胞的百分比）越高，表示肿瘤的增殖能力越强。
1. 常见肿瘤的Ki67参考值：- 乳腺癌：一般认为Ki67指数高于20%表示增殖活跃，低于20%表示增殖较为缓慢。
- 结肠癌和直肠癌：通常认为Ki67指数高于30%的患者预后较差。
- 胃癌：Ki67指数高于10%的患者可能存在较高的肿瘤侵袭性和复发风险。
- 肺癌：Ki67指数高于50%的患者通常是高度恶性的。
2. 影响Ki67参考值的因素：Ki67的参考值受到多种因素的影响，包括病理学类型、肿瘤分级、分子亚型、治疗方式等。
对于不同类型的癌症，有不同的Ki67参考值判断标准。
此外，由于Ki67的评估方法可能存在一定的主观性，不同实验室和医生之间的测试结果可能存在差异。
二、p53参考值：p53是一个关键的抑癌基因，它在正常情况下抑制细胞的增殖和促使受损细胞凋亡。
当细胞受到DNA损伤或其他胁迫时，p53会被激活并起到抑制肿瘤形成的作用。
p53的异常表达常与肿瘤的发生和预后相关。
1. 常见肿瘤的p53参考值：- 乳腺癌：p53蛋白阳性表达与乳腺癌的侵袭性和预后密切相关。
- 结肠癌和直肠癌：p53蛋白阳性表达与大肠癌的淋巴结转移和预后较差相关。
- 胃癌：p53蛋白阳性表达与胃癌的生长和预后相关。
- 肺癌：p53蛋白阳性表达在非小细胞肺癌中预后较差。
2. 影响p53参考值的因素：p53的异常表达与多种因素相关，包括突变、基因副本数的改变、DNA甲基化等。
p53的突变是致癌过程中最常见的遗传事件之一，而p53的突变可能导致其蛋白失去正常功能。
总结：Ki67和p53是常用的免疫组化标记物，用于评估肿瘤增殖能力和基因组稳定性。
抑癌基因p53的突变与修护激活 031134 刘潇钦 摘 要：p53作为一种代表性的抑癌蛋白，是肿瘤分子生物学的研究热点。然而，野生型的p53通过不同位点的点突变会形成不同类型的突变型p53，突变型p53不仅丧失了野生型p53的抑癌功能，更获得了一些癌症症状起促进作用的新功能。本文着重介绍野生p53的结构和功能，阐述其突变的方法和类型，罗列突变p53的危害，以及重新激活修护p53的方法。 关键词 p53；突变；激活修护
野生型p53的介绍
人的p53基因位于第17号染色体短臂，分布于大约20Kb的DNA区域中。它由11个外显子和10个内含子组成。启动子中不含有CAAT、TATA、GC盒等常见启动序列，转录产生2.5kbmRNA，翻译生成由393个氨基酸残基组成的，分子量为53kd的蛋白质。(1) p53 蛋白包括3个功能调节区域(如图1):
图 1 (1)N-端的活化：通过与转录因子TFⅡD结合而发挥转录激活功能，序列上又可细分为转录活化域和富含脯氨酸的SH3域； (2) 序列中段DNA结合域：能与特定的DNA 序列结合, 调节靶基因的转录活性，p53 突变多发于此区域； (3）C端功能域：包含核定位信号、出核信号、四聚化结构域及一个调控功能域, 参与p53 细胞内定位、四聚化以及对中央DNA 结合域的调控作用。(2)(3) 正常情况下细胞内p53蛋白的含量很低,这主要是由MDM2介导的p53快速降解来调节的。当应激各种损伤信号时, p53蛋白被磷酸化修饰, 避免了在细胞质中发生的MDM2对p53的降解，从而使核内的p53水平迅速升高。激活的p53通过其DNA 结合区结合靶基因的启动子。并借助其转录激活区诱导其下游基因的转录表达。p53活化对细胞有两种潜在影响:一是使细胞停止在G1或G2期，导致损伤的细胞得以修复；二是诱发细胞凋亡，去除变异细胞。但p53的抑癌功能常因突变而消失，使细胞无限分裂增殖，导致癌症的发生。(3) (4)但肿瘤细胞中的p53或因突变而失活，或因与宿主或病毒的某种蛋白质的结合而失活。失活后的p53蛋白便丧失上述功能。
P53的调控机制 近年来，对p53抑癌机制研究日趋深入。在不同的癌症中，其调节网络各有特点。下面就一个典型的调节通路：MDM2的调控作简要介绍。 癌基因MDM2编码的蛋白质通过与p53 的17-22位氨基酸残基相结合，阻断p53的转录调控通路。MDM2还可与p53特异的泛素酶共同作用, 促进p53蛋白降解。MDM2- p53复合物广泛存在于s和G2/M期细胞中。p53激活MDM2的表达，而生成的MDM2蛋白抑制p53活性，形成MDM2依赖的负反馈调节机制。研究发现，MDM2在肉瘤, 乳腺癌, 脑瘤, 膀胱癌, 肺癌和白血病中的表达量明显高于正常组织或细胞。 乙酰化是调节p53蛋白活性十分重要的方式： 1.乙酰化可封闭p53赖氨酸泛素结合位点，抑制其降解，增强p53稳定性。 2.乙酰化有助于转录调节活性的短暂分离，对下游靶基因的活化起重要作用。 3.乙酰化作用或许诱发p53C端构象变化，破坏C端的回折，提高p53与DNA的结合能力。 4.乙酰化可协调p53在胞质与胞核间的分隔分布。 磷酸化可增强p53与乙酰化酶的相互作用，促进p53 C端乙酰化，建立p53磷酸化-乙酰化级联反应，p53在细胞内聚集并向核内转位。修饰后的p53形成有生物学活性的四聚体，与靶基因的p53反应元件结合，控制着下游靶基因的表达，从而引起细胞生长阻滞、凋亡。 研究发现MDM2的酸性结构域是抑制p300 介导的p53乙酰化的必要因素，该结构域还介导p53去乙酰化作用，进而影响p53的功能和活性。 研究发现p14ARF 不但可使MDM2失活,还可促进p53蛋白的稳定表达。检查点激酶1和检查点激酶2可诱导p53磷酸化，削弱MDM2与p53的结合，从而提高p53稳定性。(3)
p53的突变类型 TP53 突变在肿瘤发生中是非常常见的, 不同位点的点突变产生了多种形式的突变P53蛋白(1)。 P53突变的类型包括基因片段缺失、插入, 点突变引起的错义突变, 以及杂合性缺失。但是在所有p53 突变形式中, 占主导地位的还是因点突变引起的错义突变, 其比例约占总体的80%。而在这些p53错义突变中, 发生在DBD区的点突变比例高达97%。实际上，p53的DBD 区每一个氨基酸都可发生点突变而形成相应的突变体,。但是以下6个位点的突变在癌症中高频率出现，与癌症进程紧密关联，被称为热点突变。它们分别是: R175、G245、R248、R249、R273、R282(标注如图1)。 p53的突变可以分为三类： 1. DNA 结合缺陷突变体：是指那些负责与特定DNA序列结合的氨基酸残基发生点突变，致使p53与DNA结合能力减弱。例如R273H(小鼠中为R270H)。 2. 构象突变体：是指那些发生点突变后改变了原来野生型p53的整体构象。 例如R175H(小鼠中为R172H)。 3. 以上突变都改变了p53 的三维结构, 而R273H 突变失去DNA结合能力是因为273位突变后的精氨酸残基支链过长,空间效应抑制了和DNA的结合。 从功能上来说,突变型p53在丧失了抑癌基因功能后，还可以通过显性负效应抑制野生型p53的活性。显性负效应是指一个等位基因上发生的突变损害了另一个等位基因的正常功能， 使其产生没有活性的蛋白。在癌症发生过程中， 通常是p53,的一个等位基因发生突变，另一个保持野生型p53活性。这时在细胞内同时存在突变型p53和野生型p53两种蛋白单体，突变型p53与野生型53 通过彼此C端四聚化结构域形成寡聚蛋白时，突变型p53抑制野生型p53活性，占据主导地位。最终，在癌症的发展过程中，野生型53 等位基因丢失。(2)
后果 1. 突变型p53能够形成更稳定的四聚体： 以往的研究证明p53 在正常细胞内含量很低，野生型p53是通过修饰避免了水解从而得到激活。而突变p53是怎样避免水解的呢？研究发现, MDM2作为p53最主要的负调控因子，它的转录表达处于p53的控制之下。突变p53不能有效激活MDM2表达，使p53失去了MDM2 的负调控, 从而导致了突变p53在肿瘤细胞的核内积累。这一发现提示突变p53形成的四聚体可能具有与野生型p53 不同的转录激活功能。(4) 2. “功能缺失”与“功能获得”： 功能缺失：一般来说，p53发生突变后, 会丧失野生型p53所具有的细胞周期阻滞、诱导凋亡发生、介导细胞衰老、维护基因组稳定、错配DNA 碱基修复等抑癌基因功能。 功能获得：突变型p53 获得了一系列类似癌基因特性的功能, 例如转录一系列靶基因加速癌症进程、增强癌细胞化学耐药性、阻止癌细胞凋亡的发生、抑制p63、p73活性等, 这一过程被称为突变型p53的“功能获得”。新近研究表明, 突变型p53 还抑制了MRN-ATM 通路活性。(2) 3. 改变转移能力： 已有数据表明, p53+/−、p53−/−小鼠高度肿瘤易感,具有在早期自发成瘤的表型。在其所生肿瘤中, 淋巴瘤和肉瘤占主体，但是在人类Li-Fraumeni 综合征中较常见的上皮组织来源的瘤却很少。而基因型为p53mutant/+、p53mutant/−小鼠的肿瘤谱结构发生了较大改变, 上皮组织来源的瘤比例大幅提高，并伴有较高的肿瘤转移率，能更好地模拟人类Li-Fraumeni 综合征。可见，mutp53 在肿瘤发生和转移中发挥了重要作用。(2)
突变型p53获得癌基因特性的机制 研究者们认为至少存在着两种机制(图2): 1.突变型p53可以作为具有癌基因活性的转录因子, 调控下游一系列靶基因的表达, 加速肿瘤的发生发展。这其中又包括两种情况, mutp53独立启动的转录和与其他蛋白因子协同启动的转录; 2.突变型p53可以与p53家族的另外两个重要抑癌基因— p63、p73相互作用, 抑制了p63、p73的活性。 图 2 肿瘤治疗新策略：肿瘤细胞内重新激活p53
小分子和多肽再激活p53 绝大多数的P53突变是错义突变, 这些突变位点多发生在p53的DNA结合结构域, 导致突变的p53 不能与DNA 正常结合, 失去了转录激活能力,进而失去了肿瘤抑制的能力。后来科学研究发现，引入小分子或多肽与突变p53结合可以恢复其与DNA的结合功能。 1.引入多肽 实验证明， 通过引入针对突变p53 R273H、R273C、R248Q、R282W 的C末端设计的多肽，通过其与突变蛋白的相互作用改变其构象能恢复突变p53对特定序列的DNA结合能力，进而产生生长抑制或诱导凋亡。这一结果可能是因为该多肽稳定了p53的核心折叠构象, 加强了与DNA的结合能力。 p53核心结构域(DNA 结合区)对p53发挥其抑癌作用起关键作用, 因此可以设想如果能稳定野生型p53的核心结构域和校正突变p53的核心结构域就能使其发挥抑癌作用。这一策略的构想是找到一种配基, 能正确与突变p53核心结构域结合， 并且能通过与突变p53的结合改变突变p53的核心结构域，使它的折叠构象向正确方向转变。 p53 蛋白的稳定还与细胞内的分子伴侣有关,研究发现p5 能与Hsp40、Hsp70和Hsp90结合。未折叠的突变p53与Hsp70有高亲和力，远超过野生型p53，这一发现提示我们，Hsp蛋白可能稳定了突变p53的未折叠构象，因此阻止Hsp蛋白与突变p53的结合有可能使突变p53恢复折叠构象。(4) 2.引入小分子 相比多肽来说, 小分子治疗拥有更多优势，如不易引起免疫排斥反应，使用方便, 可静脉注射或口服等, 因此寻找有效的小分子就显得尤为重要。(5)对作用于突变p53的小分子的寻找有两个主要途径：蛋白分子水平分析和细胞水平效应分析。前一种方法可以确认突变p53蛋白与小分子作用后的蛋白变化和了解相应的机制，但不能确定该小分子是否能进入细胞及是否有细胞毒性等；而后一种方法可以观察到小分子作用后细胞的变化，是否能诱导细胞凋亡等，但却不容易解释详细的分子机制。 通过以上两种方法， 目前找到了一些作用于突变p53的小分子化合物，如
