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致癌抑癌，还是别的什么认识p53基因的40年p53基因是人类体内最重要的抑癌基因之一。
它在细胞发生DNA损伤或异常增殖时发挥重要的抑癌功能，可以通过多种途径来维护基因组的稳定性，阻止癌症的发生。
p53基因的研究已经进行了40年，科学家们不断深入研究，不仅揭示了p53基因在抑癌中的重要作用，也发现了p53基因在其他生理和病理过程中的多种功能。
本文将围绕p53基因的功能和研究进展展开讨论，以期更好地认识这一重要的基因。
p53基因的发现和结构p53基因是在1979年由David P. Lane和Arnold J. Levine等科学家们发现的，他们发现p53基因可以通过蛋白质反应产生抑癌作用。
p53基因的编码蛋白质是一种转录因子，它可以调控多种靶基因的表达，进而参与调控细胞的增殖、凋亡和修复等生理过程。
p53基因的结构包括N端的转录活性区域、核心DNA结合区域和C端的调控区域。
p53蛋白质在正常情况下通过蛋白质降解的方式保持低水平表达，当细胞发生DNA损伤等异常情况时，p53蛋白质会迅速积累，引起多种生理反应，包括启动细胞凋亡、抑制细胞增殖和促进DNA 修复等。
p53基因在抑癌中的作用p53基因在抑癌中发挥着多种重要作用。
p53蛋白质可以诱导细胞的凋亡。
当细胞受到严重的DNA损伤时，p53蛋白质会启动凋亡途径，消除受到严重损伤的细胞，阻止癌细胞的发生。
p53蛋白质还可以抑制细胞的增殖。
当细胞发生DNA损伤或异常增殖时，p53蛋白质可以抑制细胞周期的进程，阻止细胞的增殖和分化，从而减少癌细胞的产生。
p53蛋白质还参与细胞的DNA修复。
当细胞发生DNA损伤时，p53蛋白质可以促进DNA修复酶的表达，帮助细胞修复损伤的DNA，维持基因组的稳定性。
p53基因在抑癌中发挥着重要作用，可以通过多种途径来阻止癌细胞的发生和扩散。
除了在抑癌中发挥作用外，p53基因还在其他生理和病理过程中发挥多种功能。
p53基因在细胞老化中发挥作用。
p53基因主要功能概述
说起P53基因，那可是咱们身体里头一个顶重要的“守门神”，专门负责管那些不听话、想搞事情的细胞。
它呢，主要就干三件事儿，样样都跟防癌抗癌离不开。
首先，它能让那些受伤或者出问题的细胞自己“了断”，也就是细胞凋亡。
这就像家里头有不乖的娃娃，P53基因就会站出来，说：“你不能再捣乱了，得自己走。
”这样一来，那些可能成为癌细胞的坏家伙就被清理出去了。
其次，P53基因还管着细胞的“生娃”速度，就是不让它们乱生乱长。
它像个细心的家长，时刻盯着细胞的分裂，一旦发现有不对劲的苗头，就立马出手，让细胞们悠着点，别那么快就“人丁兴旺”。
这样一来，正常细胞癌变的风险就大大降低了。
最后，P53基因还是个“修理工”，专门负责修补细胞里头那些出错的基因。
细胞嘛，总有那么些时候会“打盹”，基因就容易出错。
这时候，P53基因就派上用场了，它赶紧上去把错的地方修好，让细胞又能正常工作了。
总而言之，P53基因就是咱们身体里头的一个“大管家”，它通过多种方式来保护咱们不受癌症的侵扰。
所以啊，咱们得好好感谢它，也得注意保护它，别让它出啥子问题。
毕竟，身体是自己的，健康才是最重要的嘛！。
p53基因的相关功能
P53基因是人体中最重要的癌症抑制基因之一，它可以控制细胞周期，并引导受损细胞进入自我毁灭以避免恶性转化。
这个基因被称为“基因组守卫者”，其在癌症的发生和发展过程中起着关键的作用。
P53基因的初步发现是在20世纪80年代，当时它被认为只是一个肿瘤抑制基因。
后来的研究表明，该基因参与了许多细胞生物学过程，如DNA修复、细胞凋亡、衰老和细胞周期等。
这些过程对细胞的稳定性和健康都至关重要。
DNA修复
当DNA受到损伤时，P53会被调用以激活DNA修复机制。
它可以通过发挥直接和间接作用打开DNA修复途径，使受损的DNA得到及时修复，从而保证细胞的正常功能。
细胞凋亡
当DNA的受损无法修复时，P53会引导受损细胞进入凋亡过程，使细胞自我毁灭以避免恶性转化。
这个过程对于保持组织健康和细胞稳定性至关重要。
衰老
P53基因在细胞衰老中也扮演了一个重要的角色。
当细胞达到生命周期时，P53会被激活以停止细胞分裂，引导细胞迈向有限衰老和自然死亡。
这对慢化人体细胞的衰老和寿命延长有着重要的意义。
细胞周期
P53基因能够控制细胞周期，从而保证细胞正常生长和分裂。
当细胞周期出现异常时，P53会激发细胞周期检查点来捕捉异常细胞并防止它们进一步发展。
总结
P53基因是一种非常重要的基因，它的功能涉及到人体内细胞的DNA
修复、细胞周期、细胞凋亡和衰老等方面。
它可以控制和维护细胞的
正常生长和分裂，并预防癌症的发生和发展。
因此，研究P53基因在
癌症、衰老等方面的作用具有十分重要的意义。
p53基因名称摘要：1.p53 基因的简介2.p53 基因的功能与作用3.p53 基因在医学研究中的应用4.p53 基因与肿瘤的关系5.我国在p53 基因研究方面的进展正文：p53 基因，全称为“肿瘤蛋白53”，是一种在生物体内起着重要作用的基因。
作为人体最重要的肿瘤抑制基因之一，它具有调节细胞生长、DNA 修复和细胞凋亡等功能。
近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。
1.p53 基因的简介p53 基因首次于1979 年被科学家发现，它位于人体的第17 号染色体上。
作为一种抑癌基因，p53 在细胞周期调控、DNA 损伤修复、细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
当细胞受到致癌因素影响时，p53 基因能诱导细胞进入停滞期，从而阻止细胞癌变。
2.p53 基因的功能与作用（1）细胞周期调控：p53 基因通过调节细胞周期蛋白的表达，控制细胞在生长、分裂和凋亡等不同阶段之间的转换。
（2）DNA 损伤修复：当细胞DNA 受到损伤时，p53 基因能促进DNA 修复酶的活性，使细胞恢复正常状态。
（3）细胞凋亡：在细胞受到严重损伤或致癌因素影响时，p53 基因能启动细胞凋亡程序，使细胞自动死亡，防止细胞癌变。
3.p53 基因在医学研究中的应用近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。
例如，p53 基因突变检测可用于预测肿瘤的发生风险；p53 基因表达水平的检测可作为肿瘤治疗效果的监测指标；通过基因工程技术，恢复p53 基因的正常功能，可作为肿瘤治疗的新策略等。
4.p53 基因与肿瘤的关系p53 基因在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。
一方面，p53 基因突变会导致细胞增殖失控，从而促进肿瘤的发生；另一方面，p53 基因突变会影响肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞具有更强的生存能力。
因此，研究p53 基因与肿瘤的关系，有助于揭示肿瘤发生、发展的机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。
百度文库- 让每个人平等地提升自我！p53基因调控研究的新进展朱荻绮陈敏审阅李稻上海第二医科大学病理生理学教研室200025摘要p53作为抑癌基因，其激活与调控机制的研究是近年的热点。
DNA受损等应激信号可活化p53，诱导细胞周期调控和细胞凋亡为主的多种细胞学反应，而MDM2、YY1等作为p53的负反馈调控因子，控制p53过度活化。
近来发现，p53可上调p21基因表达产物p21WAF1蛋白使细胞周期阻滞于G1期；同时，激活GADD45参与对G2的阻滞；亦可通过caspasee介导的ERK2/MAPK的细胞裂解通路抑制细胞增殖。
另外，p53通过BH3-only蛋白激活Bax、正调控puma和noxa、抑制Bcl-2等多种途径共同诱导细胞凋亡，p53家族成员p63和p73也参与p53诱导的凋亡过程。
关键词细胞周期；凋亡；p53；p21；Bcl-2；MDM2p53 属于抑癌基因家族，位于染色体17p13.1，基因全长16~20kb，含11个外显子，2~11外显子编码分子量为53kD的p53核内磷酸化蛋白。
正常野生型p53活化后可诱导多种细胞生物学行为，如调控细胞周期、诱导细胞凋亡、细胞分化、细胞衰老、DNA修复，以及抑制血管生成等。
在细胞周期中，p53蛋白通过阻止G1期细胞进入S 期，使受损的DNA或染色体有时间得以修复；若DNA或染色体损伤过于严重时，p53能触发凋亡机制清除受损的细胞。
近来，p53研究的热点集中在自身表达、细胞周期调控和诱导细胞凋亡。
1．p53基因调控p53基因受多种信号因子的调控，其中较为重要的负反馈调控因子是MDM2。
MDM2是一种对p53特效的E3泛素连接酶，为原癌基因mdm2的基因产物。
mdm2是一种进化的保守基因，具有转录因子功能，其编码的基因产物能与p53 结合，使p53介导的反式激活、抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用受抑制，解除细胞G1期的阻滞并重新进入细胞周期[1]。
研究表明，尽管p53蛋白只在核内发挥作用，但其从核内向外移出可能依赖MDM2途径的调控。
简述p53的作用和研究进展近几年研究发现，很多人类肿瘤如多形性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、原发性前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌中，张力蛋白同源物发生了不同程度的缺失和突变，其中，子宫内膜癌突变率最高，达50%左右。
p53是目前最重要的抑癌基因，人类50 %以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，是肿瘤中最常见的遗传学改变，p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中p53参与调控的基因已超过160多种。
Ⅰ p53概述人类 P53基因定位于17P13.1，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因。
进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成。
第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区。
P53基因转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸残基的蛋白，分子量为53KD，P53基因的表达至少受转录及转录后两种水平的调控。
在停泊生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加。
持续生长的细胞，其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调控。
P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制。
P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点。
对于正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性。
P53蛋白N端为酸性区1～80位氨基酸残基，C端为碱性区319～393位氨基酸残基，正常的P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7小时不等。
P53基因在肿瘤治疗中的作用研究肿瘤是一种严重的疾病，对人类的健康带来极大的威胁。
因此，人们一直在寻找能够有效治疗肿瘤的方法。
在众多的治疗方法中，基因治疗是目前被认为最有前景的一种治疗方法之一。
P53基因作为肿瘤治疗中的重要基因，受到了广泛的关注和研究。
P53基因是人类细胞中的一个肿瘤抑制基因。
在细胞生长和分裂的过程中，P53基因能够监测细胞是否有异常，一旦发现细胞发生异常，它会通过调控相关的基因和蛋白质来抑制或阻止细胞的生长和分裂。
因此，P53基因在维持细胞的正常生长和发育中起着重要的作用。
同时，P53基因还可参与调节DNA修复、细胞凋亡等生命过程。
然而，当细胞发生癌变时，P53基因可能会发生突变或失活，导致其不能正常发挥作用，这就使得细胞中的癌症分子失去了抑制，最终导致肿瘤的发生和发展。
因此，研究人员开始关注通过基因治疗来恢复P53基因的作用，以期达到抑制肿瘤的效果。
最早的P53基因治疗是采用了基因转移的方法。
具体来说，将P53基因导入肿瘤细胞中，以期通过增强细胞的抑制能力来抑制肿瘤的发展。
然而，该方法存在着许多问题，诸如基因转移技术难度大、转移效率低、治疗效果不明显等。
最近，新的治疗方法——CRISPR/Cas9系统被广泛研究和开发，并被说明可作为肿瘤基因治疗的一种新方法。
CRISPR/Cas9系统可以通过引入基因操纵工具指向性地改变P53基因的序列，从而改变基因的表达方式。
在实验中，研究人员已经成功地采用CRISPR/Cas9系统来操纵P53基因，重塑正常P53基因的功能，并且取得了良好的治疗效果。
总的来说，P53基因在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。
通过基因治疗，尤其是CRISPR/Cas9系统，P53基因的表达和功能可以得到有效恢复，从而使肿瘤凋亡，达到治疗肿瘤的目的。
尽管这一治疗方法仍在研究阶段，但是相信随着技术不断进步，它将在未来得到更广泛的应用和发展。
P53的研究进展摘要:转录调节因子p53作为一种抑癌基因,可诱导细胞生长阻滞,细胞凋亡,细胞分化以及DNA修复。
但p53突变体可能会使野生型p53基因的抑癌功能失活,甚至发挥癌基因的功能。
随着分子生物学技术的发展,人们对p53基因调控网络有很多新的认识。
笔者就p53的调节通路以及在肿瘤治疗方面的新进展进行综述。
关键词: p53基因；肿瘤；细胞凋亡Abstract:The tumor suppressor gene p53 is a transcription factor that mediates several cellular processesincluding growth arrest, apoptosis, differentiation, and DNA damage repair However, Mutant p53 maycauses wild-type p53 loss above functions With the development of molecular biology, there are some newresearche of p53 pathway The advance of research of p53 pathway and related gene therapy are reviewedKey words:p53 gene；cancer；apoptosis前言：细胞凋亡是受一系列基因控制的程序化细胞死亡方式,它是通过外源性或内源性的凋亡信号,激活细胞内编码的自杀程序而促发的。
早在1964年,就有学者提出程序性细胞死亡的概念,至1972年,这种细胞生理性自杀过程就被正式称为细胞凋亡。
目前对细胞凋亡相关基因的研究已成为生命科学的前言和热点。
p53 基因对防止细胞增生和保持DNA 受损基因组的完整性有重要作用。
且能调控大量的细胞活动,其中p53 基因对细胞凋亡的调控是研究得较多的[1]。
P53基因名词解释细胞生物学在细胞生物学中，p53基因是一个备受关注的重要主题。
它作为一种关键的细胞生物学基因，在细胞的生命周期和分化过程中扮演着主要角色。
p53基因的发现和研究对于人类疾病的治疗和预防有着重要的意义。
本文将根据这一主题，深入探讨p53基因在细胞生物学中的作用和意义。
1. p53基因的概念p53基因是一种编码蛋白质的基因，位于人类染色体17号上。
它被称为“细胞生物学的守护神”，具有调控细胞凋亡、DNA修复和细胞周期的重要功能。
p53基因在细胞生物学中扮演着重要的角色，其突变和异常可导致细胞异常增殖和癌症等疾病的发生。
2. p53基因的作用p53基因在细胞的生命周期中发挥着关键作用。
它能够感知DNA损伤和其他生物压力，通过激活相关的信号传导通路来引导细胞做出应对。
p53基因在细胞分化和增殖中起着重要的调控作用，保护细胞不受外界环境的损伤。
3. p53基因与细胞凋亡细胞凋亡是细胞生物学中一个重要的现象，而p53基因在其中扮演着关键的角色。
当细胞受到损伤或其他不利因素时，p53基因能够启动凋亡程序，促使受损细胞自行逝去，以保护整个器官或组织不受进一步的伤害。
4. p53基因在癌症中的作用p53基因在细胞生物学中的另一个重要作用是抑制肿瘤的发生。
正常情况下，p53基因能够监测细胞的DNA损伤并进行修复，或者促使受损细胞凋亡。
然而，在很多癌症中，p53基因被突变或失活，导致肿瘤细胞失去了正常的生长和凋亡调控，从而促进了癌症的发生和发展。
5. 个人观点和总结p53基因作为细胞生物学中一个备受关注的主题，其在细胞凋亡、DNA修复和癌症抑制中的作用备受肯定。
我个人认为，对p53基因的深入研究将有助于我们更好地了解细胞生物学中的重要调控机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
在本文中，我们对p53基因在细胞生物学中的重要性进行了全面的探讨，并介绍了其在细胞凋亡和癌症发生中的作用。
通过对p53基因的研究，我们可以更好地理解细胞的生命周期和调控机制，为相关疾病的预防和治疗提供更深入的认识和新的治疗策略。
p53基因及其调控机制在癌症中的作用研究癌症是一种致命的疾病，已经成为全球健康问题中的重要一环。
据统计，2018年全球新诊断癌症病例数达到约1840万例，其中死亡病例约为970万例。
因此，探讨肿瘤的发生机制和治疗方法已经成为公共卫生学的研究热点之一。
在近年来的癌症研究中，发现p53基因及其调控机制对于癌症的发生、发展和治疗具有非常重要的作用。
p53基因是一种关键的肿瘤抑制基因，可以防止细胞癌化和蓄积DNA损伤。
研究表明，p53基因与多种癌症的异常有关，包括脑癌、酒精性肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等等。
通俗来讲，p53基因就像一个警察，负责监控细胞的生长、复制、修复和凋亡等重要过程，一旦发现有异常情况就会制止和纠正。
这就引出了另外一个问题：p53基因被发现在大约50%的癌症细胞中被部分或全部丧失了活性，是怎么发生的呢？最主要的原因是p53基因突变，导致其失去良性调节的作用，反而成为肿瘤发展的驱动力。
然而，突变只是p53基因丧失活性的一种途径，还有很多其他因素会影响p53基因的表达和功能。
因此，了解p53基因的调控机制对于癌症的预防和治疗具有非常重要的意义。
p53基因的表达和功能受到多种信号通路的调控，其中包括线粒体呼吸链、DNA损伤应答途径、AMPK途径、p38MAPK等等。
p53基因的调控机制通常包括转录后调控、翻译后调控和后修饰等等方面。
其中，后修饰是最常见的调节模式之一，包括乙酰化、磷酸化、泛素化、甲基化等等。
这些后修饰可能会改变p53基因的定位、稳定性、转录活性、核酸结合能力、蛋白互作等等，从而影响p53基因的生物学功能。
近年来，研究人员不断地寻找p53调控的新机制，以期发现更有效的癌症治疗方法。
例如，有的实验表明，调节p53翻译后修饰的酶O-GlcNAc转移酶(O-GlcNAc transferase, OGT)可能是一种治疗癌症的潜在药物靶点。
另外，一些研究表明，p53拮抗剂(MDM2/MDMX)作为一种新型的靶向治疗药物也具有一定的治疗效果。
P53基因功能及相关研究进展1979年科学家们首先发现并报道p53基因，并将其定义为一个致癌基因，然而当10年后科学家们揭开p53基因肿瘤抑制子的准确特性后，导致了p53研究的急剧升温。
如今，对p53生物的研究已经持续了30多年，在这30多年里，人们对P53基因有了更深入的了解，但是，人们对其作用以及与癌症的关系却产生了更多的疑问。
对P53功能的研究也成为人们试图攻克肿瘤的一个靶点。
1 P53基因功能1.1 细胞周期调控细胞内P53对各种可能引起肿瘤的异常情况起零耐受作用，可有效地防止细胞的恶性转化。
在DNA受损伤后，细胞分裂被延迟，在细胞周期中从G1-S、G2-M的延迟在大多数机体发生，其中G1期关卡的存在可防止以损伤的DNA为模板进行复制，允许损伤的DNA在关键的细胞功能发生之前修复，可增加细胞存活时间，限制带有可遗传的基因损伤的细胞增殖。
如果损伤的细胞处于G1期早期，P53触发细胞周期限制点，及阻止细胞由G1-S，该限制点抑制细胞周期的作用是通过P21WAF1/CIP1完成，P53蛋白具有与WAF1/CIP1基因启动子序列结合的特性，启动WAF1/CIP1转录，促P21WAF1/CIP1合成，抑制CDK-cyclin复合物，抑制细胞生长，与PCNA结合能抑制PCNA的活性，通过阻止DNA复制的延伸阶段干扰细胞周期的进展，控制S期。
[1]P21WAF1/CIP1还可在细胞周期的后期与cyclinA及B复合物结合，进而阻止进入有丝分裂期。
1.2 P53与细胞凋亡P53触发细胞凋亡，调节一些凋亡相关基因。
肿瘤发生和凋亡之间的联系可由bcl-2的特性看出。
Bcl-2和Bax为同源蛋白，研究表明bcl-2有抑制大部分凋亡途径的特性，而Bax加速细胞凋亡，Bcl-2和Bax可在细胞内形成异源二聚体，Bax本身可形成同源二聚体，细胞凋亡主要取决于同源二聚体和异源二聚体的比例，如Bax/ Bcl-2大于Bcl-2 /Bax细胞就发生凋亡，如Bax/ Bcl-2小于Bcl-2 /Bax 细胞凋亡被抑制，bax启动子存在P53结合位点，P53能直接作用于bax基因促进其转录。
P53在乳腺癌治疗中的作用及其机制研究乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，每年都会有数以万计的女性被确诊患有乳腺癌，因此乳腺癌的治疗是临床研究的重要方向。
P53是人体内一种重要的肿瘤抑制因子，它在细胞生长发育、DNA损伤应答等方面发挥着重要的调控作用，同时也能够促进细胞的凋亡和抑制癌细胞的生长。
近年来，越来越多的研究发现P53参与了乳腺癌的发生、发展以及治疗过程中的影响，并且P53的功能是否异常会直接影响乳腺癌患者的治疗效果。
因此，P53在乳腺癌治疗中的作用及其机制研究备受关注。
一、P53基因的功能P53基因是一种抑制肿瘤基因，它是一种转录因子，通过调控多个目标基因的表达来维护细胞的生命活动，并且在DNA损伤、病毒感染等紧急情况下能够有效地保护细胞。
P53基因具有促进细胞周期、DNA修复、细胞凋亡等多种功能，它可以直接或间接地调控数以百计的基因，这些基因包括多个关键的细胞周期调控蛋白，如p21、GADD45、MDM2等等。
二、P53在乳腺癌治疗中的作用1. P53参与乳腺癌的发生P53在肿瘤抑制中的作用尤为重要，长期以来，相关的研究表明，P53基因在肿瘤抑制过程中扮演着关键角色。
在乳腺癌的发生中，P53的变异、突变常常被认为是导致癌细胞分化失控和增殖失调的重要原因。
2. P53突变在乳腺癌的预后中的作用P53基因的突变已被证实是导致乳腺癌患者预后不良的一种重要因素。
研究表明，约有50％至70％的乳腺癌患者的P53突变，这些患者具有更高的癌症复发率、更高的死亡率和更短的生存期。
3. P53在乳腺癌治疗中的作用临床研究表明，P53的异常表达会显著影响乳腺癌患者的治疗效果，患有P53突变的乳腺癌患者对化疗和放疗的反应往往较差。
此外，许多P53基因的缺失和突变与乳腺癌的化疗抵抗性也有关系。
三、P53在乳腺癌治疗中的机制1. P53与结肠癌化疗的作用机制P53在结肠癌化疗中的作用已有较为系统和深入的研究。
实验研究表明，P53与化疗所产生的羟基自由基有关，它可以诱导细胞凋亡并通过不同的途径下调化疗抵抗基因的表达，从而增加化疗的疗效。
P53基因功能及前沿研究现状一．P53基因的功能p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一,是当前肿瘤分子生物学研究的热点。
自1979年Lane等[1] 发现p53 基因以来,人们对它的认识经历肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个阶段。
近年的深入研究表明p53作为一种抑癌基因发挥着越来越重要的作用。
人类50％以上p53都发生了突变，导致了肿瘤的发生。
[2]P53基因定位于染色体17p13.1,长20kb,含有11个外显子，编码393个氨基酸组成的相对分子量为53*103的蛋白质。
P53蛋白是一个转录因子，参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。
主要执行DNA 损伤“检查点”功能，若DNA受损，p53蛋白水平迅速升高并激活其下游的p21/WAF1/CIP1基因表达，这是一组周期素依赖蛋白激酶的抑制剂，使细胞停滞于G1期，执行DNA修复。
若修复失败，p53则通过激活BAX基因通路诱导凋亡。
约50%的人类肿瘤与p53基因的等位失活或突变有关。
突变型P53则具有癌基因的作用，促进细胞恶性转化。
P53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤。
P53基因功能失活机制有以下几种：1、P53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力，这是P53基因失活的重要机制。
2、MDM2癌基因的负调节。
MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2基因的表达，而MDM2蛋白可与P53蛋白结合，一直P53蛋白接到的反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能，同时MDM2蛋白可以催化p53蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节p53蛋白的活性。
3、p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另一个重要原因。
DNA肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白，人乳头瘤病毒E6蛋白等，均可以和P53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。
由于p53基因在肿瘤发生、发展以及诊断治疗中的重要作用，目前科学家正致力于寻找和发现其相关基因以及应用于基因治疗的有效方法。
肝癌是一种发病率和病死率较高的恶性疾病，全世界每年约有600 000名肝癌新增患者，P53基因是一种重要的抑癌基因，与肝癌有密切的联系，两者之间的关系一直是人们研究的热点。
下面以肝癌为例研究P53基因的前沿进展。
二、P53基因与肝癌1.P53基因突变与肝癌发生的关系Ding等[3] 用PCR方法测得来自6个国家的239例肝癌组织标本中P53基因第7外显子的突变情况，发现总突变率8．4% (20／239)，各国突变率分别为：日本(11.7% )、中国(11.2% )、西班牙(10.5 %)、美国(8.7 %)、朝鲜(4.8% )、越南(O)，也有人报道埃及P53基因突变率为40.0% [4]。
Huang等[5]也对我国启东县肝癌患者的血清中P53基因突变进行了研究，结果表明P53基因第7外显子第249位密码子的突变率为40.0 %，类似的结果也见于广西肝癌高发区(占调查样本的64.3% )，而低发区P53基因的突变率也达l4.3 %，但呈散发性[6]。
因此，P53基因突变在肝癌中普遍存在，对进一步认识肝癌具有重要意义。
p53基因突变的一个特点是引起蛋白质功能改变的错义突变及无义突变或终止突变，在肝癌中p53基因点突变是最为频发的事件，p53等位基因杂合型缺失频率可达25％～60％，这些突变主要位于p53基因DNA结合域，有些突变具有肿瘤特异性，如p53249Arg-rSer突变为PHC特有的并且p53的异常在PHC中普遍存在。
249突变损伤p53的机制可能与p53 249突变位于p53 DNA结合域有关，249突变后可能直接影响p53作为转录因子调控下游肿瘤相关基因的功能，p53功能的丧失使细胞不受细胞周期G1／S限制点的控制而持续增殖，这可能是其在PHC 发生发展中起作用的重要机制之一。
p53中249突变与HBV及AFB1紧密相关，HBV和AFB1可协同导致抑癌基因p53 249编码子突变，HBV可以整合到肝细胞基因组中引起基因的异常表达或突变 [7]。
HBV增加了细胞的增殖，使含AFB1诱导的p53 249突变得以扩增，HBV增加了AFB1代谢酶如P450的水平，HBV通过结合修复蛋白或结合损伤的DNA来抑制核苷酸切除修复，使AFB1一DNA加合物持续存在，从的频率，HBV增加氧化自由基可导致p53突变，HBX通过抑制p53的活性减少p21 Wall的表达，促进肝癌细胞的生长速度，同时该蛋白可增加p53突变的整体几率，使p53突变率高达80.0％～86.0％。
但有研究[8]表明249编码子的突变并没有影响p53蛋白的表达，提示249突变对p53影响是发生在转录水平。
吴智群 [9]等做动物模型实验发现单纯的p53基因249突变可能并不足以引起肝细胞癌变，当用含二乙基亚硝胺(DEN)溶液让含p53 249突变的小鼠自由饮用30周后解剖，结果发现90％的小鼠发现肝脏有肿瘤长出，经病理切片染色提示肿瘤为肝细胞肝癌，而对照组不含p53 249突变的小鼠很少能够诱发肝细胞癌，说明p53 249突变可以增敏DEN对肝细胞的癌变作用。
朱刚剑等[10]发现血吸虫感染对原发性肝癌组织中p53突变蛋白的过量表达有一定的促进作用，可能对肝细胞癌患者p53肿瘤抑制基因突变有影响，这对探索血吸虫病与原发性肝癌的关系有一定意义。
HSP70家族与突变或野生型p53蛋白结合在调控p53蛋白功能方面可致PHC的发生，李三峰等[11]的研究结果，提示p53蛋白与HSP70共同表达可能与肝癌的发生有关。
2.p53基因与肝癌基因治疗p53基因应用于肝癌的基因治疗，是以正常的野生型p53基因替代肝细胞中突变的p53基因。
利用基因转染肝癌细胞，寻找高效、导向性的载体系统成为肝癌基因治疗临床应用的关键。
目前，向肝癌细胞内导人外源基因的方法主要有病毒法和非病毒法两种。
2.1 病毒法常用的病毒以逆转录病毒和腺病毒作载体，其中逆转录病毒载体只感染处于分裂期的细胞，如肿瘤细胞，而对高分化不分裂的细胞就不能实施基因转移。
腺病毒载体则对各期的细胞均可感染，所以目前腺病毒载体更常用作p53转移的载体，腺病毒介导的p53基因治疗已广泛开展。
ReisetM等[12]通过实验证实：腺病毒介导的基因转移可有效地将p53基因导人肿瘤细胞中；以GFP为报告基因，观察到了腺病毒对肝癌细胞BEL402、HLE及HuH 7均有很高的转染率，腺病毒能有效地将目的基因导入肝癌细胞中并高效表达 J。
BIY2102腺病毒载体转染后能显著提高p53突变的HIE和HUH27细胞对顺铂和丝列霉素2C的敏感性，增强了化疗药物对HIE和HUH27细胞的杀伤作用，这为以腺病毒为载体将目的基因导人肝癌细胞提供了前提。
有资料显示：用野生型p53病毒载体经肝动脉注射治疗转移性肝癌的临床试验，野生型p53基因导人肝癌细胞中，可以发挥杀灭或抑制肝癌细胞生长的作用。
Terence等以受体介导基因转移系统介导野生型p53转染含突变p53的肝癌细胞株，发现能明显抑制瘤细胞的生长，通过表达wtp53重组腺病毒载体，将p53基因导人肝癌细胞株一PLE/PRE/5细胞，通过诱导其凋亡和细胞周期阻滞可抑制癌细胞的生长。
2.2 非病毒法脂质体载体脂质体(1iposome)是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，层问和脂质体内核为水相，双分子膜为油相。
通过脂质体介导进行基因转移具有以下优势：①脂质体是非病毒性载体，转染过程方便易行，重现性好，与细胞膜融合将目的基因导入细胞后，脂质体即被降解，无毒，无免疫原性；②DNA或RNA可得到保护，不被灭活或被核酸酶降解；③脂质体携带的基因可能转运至特定部位；④体外和体内试验都表明，接近染色体大小的DNA片段也能被转运至宿主基因组中并增长。
运用脂质体作为载体较单纯导人基因具有更高的转染效率，在一定范围内，基因的量与转染效率成正比，同时宿主体不会出现外源性病毒基因所致的特异性免疫反应，表达时间较腺病毒载体长、分裂期及非分裂期细胞均可被转染等特点。
研究表明转铁蛋白能增强脂质体一基因转染[13] 。
三．p53基因研究现状随着基因组学、蛋白组学和生物信息学飞速发展,p53的突变分析日趋完善。
早期p53 研究主要采用免疫组织化学技术,但p53的半衰期极短,此方法检测结果往往不准确。
现代分子生物学方法并不着眼于p53是野生型还是突变体,而是直接从空间构型上识别碱基错配。
片段分析可以完整精确的检测出p53 的突变类型,最新的自动片段分析技术还有利于研究者采集片段信息。
某些生物技术及其产品也在p53 介导的肿瘤治疗方面发挥日益重要的作用。
研究人员将野生型的p53基因cDNA片段克隆进腺病毒载体并转染肿瘤细胞,但遗憾的是转染后基因无法适时、适地、适量地调节基因的表达。
另外,研究人员通过ON YX2015系统对含有高表达p53变异基因的细胞进行靶向定位,直接杀死含有变异p53基因靶细胞,而对表达野生型p53基因的细胞无杀伤作用。
也有研究人员试图将突变型p53 蛋白转化为野生型p53 蛋白,治疗肿瘤。
研究人员已开发出一种类似p53的多肽,用于干扰p53-MDM2复合物的形成,促进p53 释放并诱导细胞周期停滞或促进细胞凋亡。
这些小的肽段可以结合到抗原决定簇,防碍p53和MDM2之间的相互作用,治疗肿瘤[14]。
研究人员把人和小鼠体内糖-胆固醇复合物当p53 的信号通路来促使细胞凋亡。
研究人员发现糖-胆固醇的去泛素化作用可以增加p53稳定性,引发细胞增殖抑制和细胞凋亡。
另外,该复合物还可激活p53通路(p53 at ser 46) ,包括p53 两个家族成员,p63和p73。
最后,该复合物还可激活Pin1 ,全面的活化p53,诱导细胞凋亡。
尽管目前糖2胆固醇的抑癌机理还在探索中,但确定的是p53通过不可逆的抑制细胞生长,引起细胞凋亡。
最近Svane IM等[15]还研制结合p53 肽段的树突状细胞疫苗,临床Ⅱ期试验中发现,在接种疫苗后,约1/3的患者病情稳定或者出现病情的轻度消退,同时伴随p53 的高表达。
这些新的治疗方法让人们看到人类攻克癌症的新希望。
[1] Lane DP ,Crawford LV1 T antigen is bound to a host protein inSV402t ransformed cells[J]1Nature ,1979 ,278 (5701) :261-263 [2] 赵金香，张强，李耀华肿瘤抑制基因p53与自噬现代肿瘤医学2011，19（9）：1896-1899[3]Ding X,Park YN,Taltavull TC,et a1.Geographic characterization of hepatitis virus infections，genotyping of hepatitis B virus，and p53 mutation in hepatocellular carcinoma analyzed by in situ detection of viral genomes from carcinoma tissues：comparison among six different countries[J]．Jpn J Infect dis，2003，56(1)：12—18．[4] Zekri AR，Bahnassy AA，Madbouly MS，et a1．p53 mutation in HCV—genotype-4 associated hepatocellular carcinoma in Egyptian patients[J]．j Egypt Natl Canc Inst，2006，18(1)：17-29．[5] Huang XH，Sun LH，Lu DD．Codon 249mutation in exon 7 of P53 gene in plasma DNA：maybe a new early diagnostic marker of hepatocellular carcinoma in Qidong risk area，China[J]．World J Gastroenterol，2003，9(4)：692— 695．[6]陈可和，刘三震，丁志敏，等．广西肝癌高低发区P53基因突变热点的对比研究[J]．肿瘤防治杂志，2003，10(5)：452—454[7]Marcelo EN，Venancio AFA．Molecular aspects of hepatic carcinogenesis[J]．Rev．Inst．Med．trop．S．Paulo，2002，44(1)：39-48．[8] 吴智群，李庆霞，李臻，等．p53基因249编码子突变对p53功能的影响[J]．癌变畸变突变，2009，21(2)：119-122．[9] 吴智群，李庆霞，李臻，等．p53 249突变Knock—in动物模型的建立及其在肝癌发病中的作用[J]．现代肿瘤医学，2009，17(12)：2247-2250．[1O] 朱刚剑，李艳．p53、C—Myc在血吸虫感染的原发性肝癌患者肝癌组织中的表达及意义[J]．胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(12)：991-993．[11]李三峰，丁伟．HSP70与p53蛋白在肝细胞癌组织中的表达及相关性研究[J]．肿瘤基础与临床，2009，22(6)：468-471．[12]Reiser M，Neumann I，Schmiegel W，et a1．Induction of cell proliferation arrest and apoptosis in hepatoma eeHs through adenovir~一mediated transfer of p53 gene[J]．J Hepato1．2000，32(5)：771．[13] 胡函文郑美蓉．p5与肝癌的基因治疗[J]，九江学院学报，2011，1：67-69[14] Moreira IS , Fernandes PA ,Ramos MJ1 Protein2proteinrecognition : a computational mutagenesis st udy of t he MDM-P53 complex[J] Theor Chem Account ,2008 ,120 (1) :533-542[15]Svane IM , Pedersen AE , Nikolajsen K, et al1Alterations inp53-specific T cells and other lymphocyte subsets in breast cancer patients during vaccination with p53 peptide loaded dendritic cells and low-dose interleukin-2[J] Vaccine, 2008 ,26 (36) :4716-4724。
