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执业药师笔记吩嚷嗪类药物吩嘎嗓类药物结构：抗精神病药，具有硫氮杂］S母核。
鉴别：紫外分光光度法。
氧化反应。
盐酸氯丙嗪鉴别：加硝酸显红色，渐变淡黄色。
盐酸异丙嗪鉴别：加硫酸，显樱桃红色，放置，色渐变深。
加硝酸生成红色沉淀，加热，沉淀溶解，变为橙黄色。
CI-的反应。
加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀，分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复出现O加等量二氧化猛,混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，发生的氮气能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。
含量测定：非水溶液滴定法。
吩嚷嗪类药物母核上缸原子的碱性极弱，不能被滴定，侧链上脂氨基碱性较强，可以用非水溶液滴定法滴定。
一般用冰醋酸或醋肝为溶剂，用高氯酸滴定液滴定，由于为盐酸盐，所以滴定前应加入一定量醋酸汞试液，使生成难离解的氯气化汞，将盐酸盐转化为醋酸盐，再进行滴定。
盐酸异丙嗓用冰醋酸作溶剂，每1ml的高氯酸滴定液（O.1mol/L）相当于32.09mg的C17H20N2S.HCI.盐酸氯丙嗓采用醋酥作溶剂，橙黄IV作指示剂，用高氯酸滴定液滴定。
紫外分光光度法。
本类药物的制剂（如片剂、注射剂）由于辅料有干扰，不能采用非水溶液滴定法滴定，所有一般用紫外分光光度法测定含量。
两个药物的注射剂均加有维生素C作用抗氧化剂，维生素C在243nm处有最大吸收，若在249nm处测定药物含量，则维生素C有干扰。
所以盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪注射液分别在第三个吸收峰，即306nm和299nm的波长处测定，虽然吸收系数略低，但避开了抗氨化剂维生素C的干扰肾上腺素类药物肾上腺素类药物的结构特点：本类药物具煌氨基侧链，显弱酸性，游离碱溶于有机溶剂，其盐可溶于水；分子中具有邻苯二酚（或苯酚）结构的药物可与重金属离子络合呈色，露置空气中或遇光易筑化，色渐变深，在碱性溶液中更易变色；多数药物分子中有手性碳原子，具有光学活性；苯环上的取代基也各具特性均可供分析用。
有紫外及红外吸收特性。
药物化学笔记理化性质是指一个分子中所包含的官能团加合起来所表现出的物理和化学性质1.脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P=Co/Cw，常用logP表示，logP=log（Co/Cw）P值越大，则药物的亲脂性越高。
对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。
一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。
酸碱性与生物活性·多数药物为弱酸或弱碱·离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定·如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。
以醋酸和甲胺为例，pKa的计算如下：几何异构当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。
几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异光学异构√光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。
√对映异构体：除旋光不同外，其他物理、化学性质相同√蛋白质都是有L-氨基酸组成，因此也具有手性√受体与两个对映异构体形成的复合物为非对映异构体对映异构体活性的差别：药物受体立体互补性不同+体内药代动力学不同构象异构：分子势能最低的构象称为优势构象药效构象：药体与受体作用时所采取的实际构象构想等效性：药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应。
对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计组合化学：1将基本小分子模块，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合。
2小分子模块：氨基酸、核苷酸、单糖、各种杂环等。
3得到大量具有“结构多样性”的特征分子。
4非合理药物设计。
高通量筛选（High Throughput Screen，HTS）1·酶、受体、离子通道等药物靶标可纯化鉴定；2·建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；3·灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；4·自动化操作系统；5·灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；6·是组合化学能否实施的一个关键.先导化合物的发现途径：1、从天然产物得到；2、以现有药物作为先导；3、用活性内源性物质为先导；4、利用组合化学和高通量筛选得到；5、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物优化方法：传统：电子等排、前药、软药、氢化物置换；现代：计算机辅助药物设计以氢化物置换规则为基础，从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。
执业药师《药学专业知识一》药物化学重点内容：1.药物的生物药剂学分类系统分类特征归属体内吸收决定因素代表药Ⅰ高水溶性、高渗透性两亲性胃排空速率普萘洛尔、依那普利、地尔硫䓬Ⅱ低水溶性、高渗透性亲脂性溶解速率双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康Ⅲ高水溶性、低渗透性水溶性渗透效率雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔Ⅳ低水溶性、低渗透性疏水性难吸收特非那定、酮洛芬、呋塞米巧记：水溶性代表药物水溶性(药物先要溶解于以水为主体的体液中);渗透性代表药物脂溶性(药物转运要能穿透若干层以磷脂双分子层为主的细胞膜);哪种性质差，就是限速步骤，体内吸收的快慢就取决于该性质。
可以联想“短板效应”一只木桶能盛多少水，并不取决于最长的那块木板，而是取决于最短的那块木板。
生物药剂学分类系统的排序先是两亲，再是单一亲脂、单一亲水，最后是疏水(两不亲，不光不亲脂，还疏水)。
2.药物的吸收情况分类吸收特点举例弱酸性药物胃液中(pH低)呈非解离型，易吸收水杨酸、巴比妥类弱碱性药物胃液中(pH低)呈解离型，难吸收奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮肠液中(pH高)呈非解离型，易吸收碱性极弱药物胃中解离少，易吸收咖啡因和茶碱强碱性药物胃肠中多离子化，吸收差胍乙啶完全离子化胃肠中多离子化，吸收差季铵、磺酸【巧记：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】注解：酸性药物在酸性环境中解离少，吸收增加，在碱性环境中解离多，排泄增加;碱性药物在碱性环境中解离少，吸收增加，在酸性环境中解离多，排泄增加。
3.药物代谢/生物转化通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应)，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。
第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。
4.药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。
结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。
第三十章非甾体抗炎药解热镇痛药临床用途非甾类抗炎（抗炎和抗风湿）作用机制：环氧酶抑制剂（COX），抑制前列腺素合成长期使用，由于抑制了对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，导致胃肠道溃疡出血。
环氧酶两个亚型（COX-1和COX-2）其中COX-2是导致炎症的亚型选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用第一节解热镇痛药临床作用：可以降低发热者的体温。
仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
一般也不出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。
其中大多数药物还兼有抗炎作用。
按化学结构不同，可以分为三类1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）3.吡唑酮类（安乃近）一、水杨酸类（一）阿司匹林（又名乙酰水杨酸）考点：1.结构及性质：（1）分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。
（2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。
考点2.机制：环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，阻断前列腺素致热、致炎物质的合成，可解热、镇痛、抗炎。
3.其它用途：可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。
近来发现，还具有预防结肠癌的作用。
4.毒性及副作用：（水杨酸类共性）长期大量用药易出现胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏和肝、肾功能损害。
（二）贝诺酯考点：1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。
2.作用机制：同阿司匹林及对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素的合成产生镇痛抗炎和解热作用。
3.代谢：生成水杨酸和对乙酰氨基酚。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿排出。
（三）赖氨匹林考点：1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。
2.性质：遇湿、热及光不稳定。
药物化学重点笔记（打印版）中枢神经系统药物第一节镇静催眠药药名异戊巴比妥(Amobarbital ) 结构与化学名 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮类型物理性质巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物白色结晶性粉末弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前化学性质配制。
与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中鉴别反应与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐体内代谢药物用途肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出中效催眠药 R1 =异戊基，合成 R2 =乙基巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。
碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法镇静口服一日三次注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
催眠口服睡前服麻醉肌注 0.1-0.2g 术前1/2-1小时 0.015-0.03g0.03-0.09g 9长时巴比妥，苯巴比妥中时异戊巴比妥，环己烯巴比妥短时司可巴比妥，戊巴比妥超短时海索巴比妥，硫喷妥钠结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：? 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长? 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。
第三章中药化学成分与药效物质基础一、生物碱1、分类：简单吡啶（槟榔碱、烟碱/液态）；双稠哌啶（金雀儿碱、苦参碱）；莨菪烷（莨菪碱、樟柳碱）；有机胺（麻黄碱）；异喹啉（罂粟碱、厚朴碱/小壁碱、延胡索乙碱/吗啡、可待因）；吲哚（士的宁）。
2、碱性：季胺碱>N-烷杂环>脂肪胺>芳香胺≈N-杂芳环>酰胺≈吡咯；3、沉淀反应（蛋白质、鞣制）：碘化铋钾/碘化汞钾/硅钨酸/碘-碘化钾/苦味酸/雷氏铵盐（季胺碱）。
麻黄碱：Gu。
4、①苦参；山豆根（苦参碱、氧化苦参碱）；②麻黄；③黄连（盐酸小壁碱）；延胡索；④防己；⑤川乌；⑥洋金花（硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱/碱性：莨菪>山>东≈樟柳，N原子杂化方式不同）；天仙子（东莨菪碱、莨菪碱）；⑦马钱子（士的宁、马钱子碱）；⑧千里光（光碱、千里光菲灵碱/肝肾和胚胎毒性）；⑨雷公藤。
5、两性：吗啡、槟郎次碱；液体：烟碱、毒芹碱、槟榔碱；升华：咖啡因。
二、糖和苷类1、①O（醇苷：毛莨苷、红景天；酚苷：天麻、丹皮；酯苷：山慈菇；氰苷：苦杏仁）；②S（胡萝卜、黑芥子）；③N（巴豆、腺苷）；④C（牡荆素、芦荟）。
水解：N>O>S>C。
2、氧化反应：Molish/菲林/多伦。
三、醌类1、分类：苯醌、萘醌（紫草）、菲醌（丹参）、蒽醌（单蒽核/两侧大黄素、一侧茜草素，双蒽核/扁豆）。
2、性状：苯醌、萘醌游离；蒽醌成苷。
升华性：游离升华；小分子苯醌、萘醌挥发。
极性：游离极性小，苷极性大。
酸性。
3、显色反应：①Feigl；②Borntrage（α-OH/β-OH蒽醌）；③无色亚甲蓝（苯醌、萘醌）；④Kesting -Gravens活性亚甲基（苯醌、萘醌）；⑤金属离子（酚羟基）。
4、①大黄（蒽醌）；虎杖（大黄素、虎杖苷）；何首乌（大黄素、大黄素甲醚）；芦荟（芦荟苷）；决明子（大黄酚、橙黄决明素）；②丹参（菲醌）；③紫草（萘醌）。
四、香豆素和木脂素类1、香豆素分类：①简单香豆素（秦皮、茵陈）；②呋喃香豆素（补骨脂、当归）；③吡喃香豆素（紫花前胡）；④异香豆素（茵陈）；其他（双七叶内酯）。
执业药师考试中药化学笔记：硅胶柱层析洗脱
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硅胶柱层析洗脱：
层析过程中溶剂的选择，对组分分离关系极大，一般没有可循的规律。
通常是根据物质的极性采用相应的极性溶剂来洗脱。
溶剂的洗脱能力随介电常数增大而增大，在实际吸附层析中是采用逐步递增极性的梯度洗脱方式。
通常，借助硅胶薄层层析的结果来摸索分离条件，基本上可以套用于柱层析。
两者所不同的在于样品与硅胶的用量比例，故通常柱层析所用的溶剂比薄层层析展开剂极性略偏小。
再者可参阅前人分离同类型物质时所用的溶剂系统条件。
硅胶柱层析加样：
样品上柱可采取二种方式，如样品能溶于流动相，可用少量流动相溶解，从柱顶加入;如样品难溶于流动相，则可溶于适当的溶剂，拌于干燥硅胶上，待溶剂挥发尽后，再上柱。
最后，在柱顶覆盖一薄层层析用硅胶或棉花，然后用流动相洗脱。
氧化铝层析洗脱：
洗脱过程与氧化铝活性、被吸附物质的性质、温度及溶剂的性质及浓度有关。
就溶剂而言，极性溶剂的洗脱能力较非极性溶剂大，所以逐步增加溶剂的极性，可使吸附在氧化铝柱上的不同化合物逐个洗脱，达到分离的目的。
氧化铝层析加样：
一般将样品溶于有机溶剂中，轻轻注入已准备好的氧化铝柱上面，勿使氧化铝柱面受到扰动，否则将影响层析效果。
如果样品不易溶于开始层析时使用的有机溶剂，那么，先将样品溶于能溶的有机溶剂，以少量的氧化铝拌匀，然后将有机溶剂挥发干挣，再按氧化铝一般装柱法，将带有样品的氧化铝加入层析柱中。
以上是执业药师考试辅导资料，祝大家考试顺利!。
中枢神经系统药物第一节镇静催眠药药名异戊巴比妥(Amobarbital )结构与化学名5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮类型巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物物理性质白色结晶性粉末化学性质弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。
鉴别反应与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐体内代谢肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出药物用途中效催眠药合成 R1 =异戊基，R2 =乙基巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。
碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
长时中时短时超短时巴比妥，苯巴比妥异戊巴比妥，环己烯巴比妥司可巴比妥，戊巴比妥海索巴比妥，硫喷妥钠结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：?5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长?5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。
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鉴别反应与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐体代肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出药物用途中效催眠药合成 R1 =异戊基， R2 =乙基巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。
碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
长时中时短时超短时巴比妥，苯巴比妥异戊巴比妥，环己烯巴比妥司可巴比妥，戊巴比妥海索巴比妥，硫喷妥钠结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长5位取代基为支链或不饱和时，代迅速,主要以代产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
第二章药物化学结构与体内生物转化的关系基本概念1.定义：在酶的作用下,将药物转变成极性分子,再排出体外的过程,称为药物代谢2.研究目的：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因3.药物在体内代谢的化学变化类型分类药物代谢的分类分两相第I相：生物转化官能团的反应药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化,引入或使分子暴露出极性基团羟基、羧基、巯基、氨基等;第II相：生物结合结合反应I相的产物与体内内源性分子葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽共价键结合生成水溶性的物质,排出体外;第一节药物的官能团化反应第I相生物转化九个标题,主要归为：氧化羟基化、还原、水解一、含芳环的药物氧化芳环的氧化,生成酚类化合物;一般在立体位阻小的位置例：苯妥英一个芳环羟基化二、含烯键和炔键的药物氧化氧化为环氧化物,再转化为二羟基化合物例：卡马西平经环氧化反应活性成分,再进一步转化为二羟基化合物三、含饱和碳原子的药物氧化1.氧化成羟基2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基,ω—1氧化为羟基化合物3.羰基α碳：易氧化为羟基化合物例：地西泮羰基α碳的羟基化反应四、含卤素的代谢氧化脱卤一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出,其余的氧化脱卤,生成活性中间体,产生毒性; 例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯,产生毒性五、胺类药物N—脱烷基,脱胺,N—氧化例：普萘洛尔叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应六、含氧的药物O—脱烷基,醇的氧化,酮的还原例醚类药物：O—脱烷基可待因酮经还原反应生成醇例：美沙酮被还原为美沙醇,引入手性碳七、含硫的药物与氧类似,S—脱烷基,硫氧化,硫还原例：舒林酸是前体药物,在体内还原生成硫醚化合物,具有活性;八、含硝基的药物还原1.硝基经还原生成芳香胺类2.中间经过羟胺中间体,可致癌和产生细胞毒九、酯和酰胺药物的代谢水解1.酯和酰胺的代谢途径为水解反应2.酰胺较酯水解较慢3.酯和酰胺的可水解性可用于前药设计第二节药物的结合反应第Ⅱ相生物结合掌握要点：①酶催化下将内源性极性小分子葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽结合到药物上或药物经第1相生物转化的产物上②代谢结果是产生水溶性物质,有利于排泄③分两步进行活化、结合④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基药物结合反应的类型六类六个标题：结合基团：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基例1：吗啡的3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成苷例2：代谢与药物毒性新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出体外,引起“灰婴综合症”例3：白消安的代谢是与谷胱甘肽结合谷胱甘肽和酰卤的结合是解毒反应五、乙酰化结合反应1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺例：对氨基水杨酸乙酰化代谢六、甲基化结合反应1.特点：降低被代谢物极性和亲水性2.参与甲基化结合的基团为：酚羟基ArOH、氨基NH 2、巯基SH3.例：肾上腺素,产物为3-O-甲基肾上腺素第三节药物的生物转化和药学研究基本概念：研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化,解毒或产生毒性的过程指导：①合理的药物设计,②合理用药,③理解药物相互作用一、药物的生物转化对临床合理用药的指导1.药物的口服利用度首过效应使生物利用度降低2.合并用药——药物的相互作用相互作用来自两个方面：1化学性质之间的相互作用2 代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响①酶抑制剂使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加,活性增加,毒性增加如西米替丁是酶抑制剂,使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加,宜选用雷尼替丁和法莫替丁②酶诱导剂反之如苯巴比妥是酶诱导剂,使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加,半衰期缩短3.给药途径有高首过效应的药物,改变给药途径,如美昔他酚将口服改为直肠给药4.解释药物产生毒副作用的原因如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性二、药物的生物转化在药物研究中的应用1.前药原理①什么是前药：是指一些无药理活性的化合物,在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物②前药修饰的目的前药修饰是药效潜伏化的一种方法,克服先导化合物的种种不良特点或性质③前药修饰的主要用途：增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质④前药的修饰方法：通常方法：将原药与某种无毒化合物暂时转运基团用共价键连接1成酯修饰2成酰胺修饰3成亚胺或其他活性基团的修饰2.硬药和软药原理① 什么是硬药：具有活性,但不发生代谢或化学转化的药物,很难消除② 什么是软药：具有治疗活性,在体内作用后,经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物,可减少毒性例：抗真菌药氯化十六烷基吡啶鎓③ 软药与前药区别：软药：有活性,代谢失活为无活性的代谢物前药：无活性,代谢活化为有活性的药物练习题一、最佳选择题1.哪个与胰岛素的结构特点不符合A.其结构由A、B两个肽链组成B.由于结构不稳定,需要冷冻保存C.临床使用的是偏酸性水溶液D.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体,与两个锌原子结合形成复合物E.其性质是两性,具等电点答案：B二、配伍选择题17～20A.维生素B1B.维生素D2C.维生素K3D.维生素CE.维生素E17.结构的2位有一个16碳侧链的苯并二氢吡喃醇衍生物答案：E18.与空气长期接触,可被氧化成为具有荧光的硫色素答案：A19.在体内转变为有活性的硫胺焦磷酸酯答案：A20.含甲萘醌结构,具有凝血作用答案：C三、多选题19.下面的说法哪些是正确的A.美沙酮被还原为美沙醇,引入手性碳B.脱卤代谢反应降低药物的毒性C.硝基还原过程经过亚硝基及羟胺中间体,是产生毒性的原因之一D.与谷胱甘肽的结合代谢反应可降低药物毒性E.酰胺类比酯类药物更容易进行水解代谢反应答案：ACD第三章药物的化学结构修饰基本概念：1.结构修饰是仅对某些官能团进行结构改变;结构改造和优化：用化学的原理改变药物的结构;2.目的是改变药代动力学性质,提高活性、降低毒性、方便应用;第一节药物化学结构修饰对药效的影响药物结构修饰的影响共7方面克服种种缺点七个标题及标题下的举例各章中有的例子一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差,羧基制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑,使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性前列腺素E2不稳定,制成乙二醇缩酮,同时将羧基酯化注：考纲无此药六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯,解决疼痛,棕榈酸酯解决味苦克林霉素第二节药物化学结构修饰的常用方法要点1、药物结构修饰的常用方法有：一、酯化和酰胺化二、成盐三、成环和开环要点2、修饰方法和修饰部位一、酯化和酰胺化1.具有羧酸基－COOH 的药物的修饰：例：贝诺酯既是羧基酯化,又是羟基酯化2.具羟基－OH药物,修饰方法,以羧酸化合物进行酯化例：维生素AE做成维生素AE 醋酸酯3.含氨基-NH2药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激,增加溶解度酸性的多数制成钠盐羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性的可制成盐酸盐硫酸盐脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类三、成环和开环例1：地西泮开环修饰,体内闭环产生作用例2：维生素B1季铵口服吸收差,开环修饰最佳选择题：2.不符合西沙必利的是A.本品有同质多晶现象B.分子中具2个手性碳,药用其反式的两个外消旋体C.与其他CYP3A4抑制剂合用,会使其血浆水平显着升高,发生心脏不良反应D.只能限制在医院里使用E.用于以胃肠动力障碍为特征的疾病答案：B配伍选择题：A.别嘌醇B.萘丁美酮C.贝诺酯D.吲哚美辛E.安乃近1.是由阿司匹林与对乙酰氨基酚所形成的前药答案：C2.是非酸性的前体药物答案：B3.是黄嘌呤氧化酶抑制剂答案：A多选题：哪些是非甾体抗炎药的结构类型A.芳基烷酸类,2-苯并噻嗪类C.苯胺类D.芬那酸类,5-吡唑烷二酮类答案：ABDE第四章抗生素基本要求一：按结构类型分4类1、β-内酰胺类2、四环素类3、氨基糖苷类4、大环内酯类基本要求二：作用机制分4类1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类2、与细胞膜相互作用：多粘菌素3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素第一节β-内酰胺类基本结构特征：1含四元β-内酰胺环,与另一个含硫杂环环拼合青霉素类、头孢菌素类22位含有羧基,可成盐,提高稳定性书3和7：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基;青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸6-APA,头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸7-ACA;酰胺基侧链的引入,可调节抗菌谱、作用强度和理化性质;5都具有旋光性,青霉素：2S、5R、6R头孢霉素：6R、7R6头孢菌素的3位取代基的改变,可增加抗菌活性,改变药代动力学性质一、青霉素及半合成青霉素类一青霉素钠母核上3个手性碳2S,5R,6R1、化学名：2S,5R,6R-3,3-二甲基-6-2-苯乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸钠盐2、性质不稳定：内酰胺环不稳定酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏1不耐酸不能口服2碱性分解及酶解3半衰期短解决办法有三种：①排泄快,与丙磺舒合用②羧基酯化,缓慢释放③与胺成盐延长时间4过敏反应生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基交叉过敏,皮试后使用青霉素的缺点：①不耐酸,不能口服②不耐酶,引起耐药性②抗菌谱窄3、发展半合成青霉素词干西林：1耐酸青霉素6位侧链具有吸电子基团2耐酶青霉素侧链引入体积大的基团,阻止酶的进攻3广谱青霉素侧链引入极性大的基团,如氨基半合成青霉素二氨苄西林化学名：6-D-－-2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸三水化合物4个手性碳,临床用右旋体1性质同青霉素,可发生各种分解2含游离氨基,极易生成聚合物共性3具α-氨基酸性质,与茚三酮作用显紫色,具肽键,可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素三阿莫西林化学名：2S,5R,6R-3,3-二甲基-6-R---2-氨基-2- 4-羟基苯基乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸三水合物;1、结构类似氨苄西林,苯环4羟基2、同氨苄西林,四个手性碳,R右旋体3、性质同氨苄西林,可发生分解和聚合,聚合速度快4、同氨苄西林,会发生分子内成环反应,生成2,5-吡嗪二酮四哌拉西林1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物2、在氨基上引入极性大基团,改变抗菌谱,可抗假单孢菌五替莫西林6位有甲氧基,对β－内酰胺酶空间位阻,具耐酶活性二、头孢菌素及半合成头孢菌素类比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小1、头孢噻吩钠第一个半合成头孢类头孢菌素的代谢：3位去乙酰基,脱水,内酯环3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学2、头孢美唑3位是硫代四唑环7α位有甲氧基,耐酶性强7位侧链端头含氰基3、头孢羟氨苄化学名： 6R,7R-3-甲基-7-R-2-氨基-2-4-羟基苯基乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环碱性下迅速被破坏3－甲基稳定性好、可口服4、头孢克洛化学名：6R,7R-7-R-2-氨基-2-苯乙酰氨基-3-氯-8-氧代-5-硫杂3位取代基为氯、甲基、乙烯,提高稳定性提高,改善药代动力学性质等5、头孢哌酮钠化学名：6R,7R- 3-1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基-7-R-2-4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基-2-对羟基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环3位甲基上引入硫杂环,提高活性、显示良好药代动力学性质6、头孢噻肟钠化学名：6R,7R-3-乙酰氧甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-甲氧亚氨基乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂17位侧链α-位顺式甲氧基肟,对酶稳定顺式体＞反式体40倍,但光照可转化27位侧链β位是2-氨基噻唑,可增加对青霉素结合蛋白的亲和力第三代头孢侧链共同7、头孢克肟8、头孢曲松三、β-内酰胺酶抑制剂经典的β-内酰胺类抗生素非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制,解决耐药性按结构分两类：1、氧青霉烷类克拉维酸钾结构：氢化异恶唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链1第一个β-内酰胺酶抑制剂2作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂,不可逆3单独使用无效,与β-内酰胺类抗生素联合使用,如与阿莫西林的复方制剂2、青霉烷砜类舒巴坦钠1青霉烷酸,S氧化成砜2作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂3口服吸收少,与氨苄西林1：2混合四、非经典的β-内酰胺类抗生素1、碳青霉烯类亚胺培南特点：单独使用时,受肾肽酶代谢分解失活,需和酶抑制剂西司他丁合用2、单环β-内酰胺类氨曲南1第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素2N上连有强吸电子磺酸基32位甲基,增加对酶稳定性4副作用小,不发生交叉过敏第二节大环内酯类抗生素结构特征：1、十四或十六元的大环内酯2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定,水解,活性降低一红霉素1、结构特点红霉素A B C14元红霉内酯环,环内无双键偶数碳上6个甲基9位羰基5个羟基3位红霉糖5位脱去氧氨基糖酸碱不稳定,内酯环水解,苷键水解降低活性2、在酸不稳定,易被胃酸破坏酸性条件下分子内脱水环合破坏反应涉及：6-OH,9位羰基,所以进行修饰,得到半合成衍生物二结构改造后耐胃酸的衍生物共4个1、琥乙红霉素2、克拉霉素3、罗红霉素4、阿奇霉素特点：N原子引入到大环,第一个环内含氮的15元环大环内酯碱性增加,对革兰阴性杆菌活性强乙酰螺旋霉素：16元大环内酯是螺旋霉素三种成分的乙酰化产物,对酸稳定吸收后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用麦迪霉素：16元大环内酯含A1、A2、A3、A4四种成分第三节氨基糖苷类抗生素结构特征：1、氨基糖与氨基醇形成苷2、氨基碱性,可形成盐3、多羟基,极性化合物4、多手性碳,有旋光性5、对肾、耳有毒性儿童毒性更大6、细菌产生钝化酶三种,易导致耐药性一硫酸卡那霉素二阿米卡星1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺,突出优点是对各种转移酶都稳定,不易耐药2、侧链α-羟基丁酰胺含手性碳,其构型为L–－型,活性强L–－型活性＞DL±型＞D－＋型三硫酸庆大霉素是庆大霉素C1、C1a、C2的混合物广谱,易产生耐药性第四节四环素类抗生素一、盐酸四环素1、氢化并四苯基本骨架四个环4、作用特点及毒性：①羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物钙离子,四环素牙,孕妇儿童不宜服②广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用,耐药和毒副作用6位羟基除去,得到稳定的半合成四环素多西环素、美他环素二、盐酸多西环素6位无羟基有甲基,稳定提高、广谱三、盐酸美他环素6位无羟基有甲烯稳定立克次体、支原体、衣原体练习题一、单项选择题结构中含有四个手性中心的药物是：A.阿莫西林B.青霉素C.头孢羟氨苄D.头孢克洛E.头孢噻肟钠答案：A二、配伍选择题A.青霉素钠B.头孢羟氨苄C.头孢克洛D.头孢哌酮钠E.氨苄西林1.化学名为6R,7R-3-甲基-7-R-2-氨基-2-4-羟基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂答案：B2.化学名为6R,7R-7-R-2-氨基-2-苯乙酰氨基-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环一水合物：答案：C3.化学名2S,5R,6R-3,3-二甲基-7-氧代-6-苯乙酰氨基-4-硫杂庚烷-2-甲酸钠盐：答案：A三、多选题76.某患者青霉素皮试呈阳性,以下哪些药物不能使用A.氨苄西林B.头孢克洛C.阿莫西林D.哌拉西林E.替莫西林答案：ACDE第五章合成抗菌药抑制或杀灭病源性微生物喹诺酮类、磺胺类第一节喹诺酮类抗菌药一、结构分类及发展概况一个通式,三个阶段,三种结构类型1.萘啶羧酸类B: 吡啶环代表药：依诺沙星考纲：结构特点与用途2.吡啶并嘧啶羧酸类B：嘧啶环代表药：吡哌酸考纲无要求3.喹啉羧酸类B：苯环第三阶段二、喹诺酮药物的构效关系1A环是必需的药效团2B环可以是苯、吡啶、嘧啶31位的取代基是乙基或环丙基后者活性强43位羧基和4位酮基基本药效团55位氨基可提高吸收能力或组织分布66位F取代,改善对细胞的通透性77位引入杂环,增强抗菌活性,哌嗪最好88位以氟、甲氧基或与1位成环,增强活性8位氟有光毒性4毒性三、重点药物1.诺氟沙星理化性质和毒性：喹诺酮药物共同性质13位羧基和4位酮基易和金属离子形成螯合物,降低活性,不易和富钙、铁的食物药品同服,妇女老人儿童2室温相对稳定,光照3位脱羧,7位哌嗪分解3酸碱两性羧基, 哌嗪在酸碱中均溶解2.盐酸环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-1-哌嗪基-3-喹啉羧酸其他同诺氟沙星3.左氧氟沙星特点：活性好、水溶性好、毒副作用最小化学名：S-—9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-4-甲基-1-哌嗪基-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de 1,4 苯并恶嗪-6-羧酸注意学习方法注意考点3位手性碳补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子,具手性原子的称手性药物当药物分子结构中引入手性中心后,得到一对互为实物与镜象的对映异构体R构型、S构型四个基本概念：1.构型：R、S氨基酸、糖等习惯用D、L；Cl,S,F,O,N,C,H第一个原子相同时比第二个2.旋光性:＋右旋、—左旋、±消旋；手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面;用旋光仪测定,当平面偏振光通过手性药物溶液后,偏振面的方向就被旋转了一个角度左旋或右旋,称为旋光性;3.一对对映体等量的混合物称外消旋体；4.分子中有对称面的称内消旋体；对考试的要求：有手性中心的药物,具有对映异构体,不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异;左氧氟沙星：化学名：S-—9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-4-甲基-1-哌嗪基-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de 1,4 苯并恶嗪-6-羧酸四、喹诺酮药物代谢特点：3代谢补充基本知识：第二章药物化学结构与体内生物转化的关系定义：在酶的作用下,将药物转变成极性分子,再排出体外的过程,称为药物代谢;重要性：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因药物代谢分类,分两相Ⅰ相：官能团的反应药物分子通过氧化、还原、水解转变成极性分子羟基、羧基、巯基、氨基等Ⅱ相：结合反应Ⅰ相的产物与体内内源性分子葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽共价键结合生成水溶性的物质,排出体外;可结合的原子Ｏ、N、S、C喹诺酮药物代谢特点：3代谢位羧基与葡萄糖醛酸结合反应2.哌嗪3'位氧化成羟基,进一步氧化成酮第二节磺胺类药物及抗菌增效剂一、磺胺类药物的发现和发展1932年发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息体外实验无效体内的代谢产物二、重点药物1.磺胺甲恶唑作用机制：抑制二氢蝶酸合成酶化学名：4-氨基-N-5-甲基 -3-异恶唑基-苯磺酰胺性质：酸碱两性溶于酸碱复方新诺明：磺胺甲恶唑5＋甲氧苄啶12.甲氧苄啶化学名：5-3,4,5- 三甲氧基苯基甲基-2,4-嘧啶二胺作用机理：抑制二氢叶酸还原酶抗菌增效剂其他抗菌增效剂：丙磺舒降低青霉素排泄克拉维酸抑制β－内酰胺酶四、磺胺类药物的作用机制细菌繁殖必须合成叶酸对氨基苯甲酸叶酸的代谢拮抗剂物相似的分子大小及电荷分布,产生竞争性拮抗作用第六章抗结核药按结构分类：1.抗生素2.合成类第一节抗生素类考纲要求：1.硫酸链霉素2.利福霉素3.利福喷丁结构特点及用途：1.硫酸链霉素氨基糖苷类结构特点：① 三个部分；② 三个碱性中心2.利福平基本结构特点及性质：①1,4 萘二酚,碱性易氧化成醌型②3位取代基,在强酸下在 C＝N 处分解生成氨基哌嗪代谢过程：①21位酯基水解,生成去乙酰基利福平活性减弱②3位水解新考点：药物相互作用1.利福平是酶的诱导剂药物代谢需要酶的催化有些药物能增加肝药酶活性,使其他合用的药物的代谢加快,血药浓度下降,半衰期缩短,这些药物被称为酶诱导剂;2.酶抑制剂代谢酶的活性被某些药物抑制,称为酶抑制剂;使其他合用的药物的代谢减少,药理作用增强或作用时间延长;3.利福喷丁与利福平区别：①结构环戊基②抗结核作用强,抗麻风杆菌、抗某些病毒第二节合成类抗结核药一对氨基水杨酸钠特点：排泄快,剂量大,和其他抗结核药联合使用二吡嗪酰胺特点：水解生成吡嗪羧酸,降低环境 pH值结核杆菌不能生长三异烟肼1.化学名2.理化性质①易溶于水②与醛缩合生成异烟腙③肼基强还原性,可被氧化剂氧化④与重金属离子络合,形成有色的螯合物如与铜离子生成红色螯合物⑤ 含酰肼结构在酸或碱存在下易水解生成异烟酸和肼游离肼使毒性增大光、重金属、温度、pH等均加速水解3.代谢特点①代谢的个体差异N－乙酰基转移酶有个体差异根据人群调节药量②代谢产物的肝毒性四盐酸乙胺丁醇化学名：2R,2S -R, R -R-+-2, 2′-1, 2-乙二基二亚氨基-双-1-丁醇二盐酸盐2.理化性质①易溶于水②与金属络合硫酸铜鉴别反应蓝色作用机理 Mg2+ 结合,干扰细菌RNA合成第七章抗真菌药按结构类型分类：抗生素类、唑类、其他类第一节唑类抗真菌药一、分类：咪唑三氮唑。
