脑水肿的治疗研究进展

!!实用医药杂志!""#年"$月第!!卷第%&期’()*+,-./’0)(12345!!6!""#7%$849%&

脑水肿是神经内!外科患者及各种危重患者常见的一种

病变"起病急"进展快"可形成脑疝等严重并发症"是致死!致

残的重要原因"也是脑血管病!颅内占位性病变!颅脑损伤和

炎症等引起神经功能障碍的主要病理生理改变#近年来"在

对脑创伤!脑缺血的细胞分子水平研究中"对引起血脑屏障

损害和细胞代谢紊乱的原因"有了一些新的发现"从而加深

了对脑水肿发生机制的认识$现就脑水肿的治疗进展情况综

述如下$&改变血浆渗透压的药物

此类药物可提高血浆渗透压"形成血管内和脑组织内渗

透压梯度"使水分从脑组织移到血管内"导致脱水和降低颅

内压:;<’="血浆渗透压的增高"又可通过血管的反射功能"

抑制脉络丛的滤过和分泌功能"使脑脊液产生减少"从而达

到治疗脑水肿的目的$常用药物如甘露醇%甘油!白蛋白!呋

塞米!高渗盐水等$&9&甘露醇甘露醇为国内外临床疗效肯定!应用最广泛

的渗透性脱水剂$动物实验与临床应用均证明"用!%>甘露

醇!#%15和&!#15的作用一样"但后者的副作用更小"可减

少肾脏损伤等的不良反应$在降低;<’的作用机制方面"甘

露醇除通过渗透性脱水而减少脑组织的含水量"还通过暂时

性血容量升高的作用使脑血流增加!血液稀释及血粘度下

降"提高红细胞的变形能力"促进了组织水平的氧转运"使脑

血管反射性收缩"从而减少了脑血容量"颅内容积减少";<’

下降$甘露醇也可由于减少脑脊液的分泌和增加其再吸收"

最终使

伤脑水肿"发现用甘露醇#次后出现一逆向渗透压梯度"在

用甘露醇$次时脑组织含水量减少"但在用#次后"脑组织

含水量反而增高G>$34DHI-(-DJ-(K等E!F用不同剂量的甘露

醇治疗?L大鼠的外伤性脑水肿"一组用甘露醇M次"一组

用甘露醇N次"两组均用生理盐水作对照"研究发现甘露醇

连用N次和M次对病灶侧脑水肿的治疗效果一样"并不加重

病灶区的脑水肿"而甘露醇对正常侧脑组织含水量无作用"

且多用甘露醇可致严重的全身或肾脏不良反应$国内朱国行

等观察到用甘露醇&次!G次和#次后均可显著减轻脑水

肿"但用O次后反而使脑水肿加重EGF$均说明临床上甘露醇

须在急需时短期应用"不能长期应用$这可能由于病损时血

脑屏障破坏"甘露醇进入病灶区脑组织"随着应用甘露醇的

次数增加"甘露醇逐渐在病灶脑组织中贮集"最终造成病灶

脑组织中的甘露醇浓度大于甘露醇治疗时血液中的浓度"形

成一逆向渗透压梯度"而不能起脱水作用$贾旺等研究发现小剂量甘露醇与速尿合用可起到很好的降低颅内压效果"并

可避免单用大剂量甘露醇的脱水作用反跳和肾功能损害的

不良反应EMF$&9!甘油甘油的优点在于能参与机体代谢"很少有电解

质紊乱和反跳现象"作用持久"副作用是易发生溶血$而以&%>甘油P#>果糖的配方可有效地防止溶血副作用的发生"

且能透过血脑屏障"增加脑血流量"对抗自由基"增强环前列

腺素:’Q;!=的作用"增强红细胞的变形能力"对缺血性脑组

织有保护作用"且其代谢过程不需要胰岛素"对合并糖尿病

患者尚有抗酮作用$低剂量间断给药优于大剂量一次给药$&9G白蛋白白蛋白及血浆为胶体性脱水剂"脱水作用缓

慢而持久$早期应用:缺血后G"1RD内=可减轻缺血性脑水

肿!梗死体积"并可通过与血液中金属离子:如@-!P!@-GP=结合

来阻止后者对脂质过氧化的催化作用"亦可直接与氧化剂发

生反应"减轻氧自由基对脑的损害作用"而长期应用后形成

高胶体渗透压治疗缺血性脑水肿的作用机制可能是清除了

透过被破坏的血脑屏障的大分子物质和减轻血管源性脑水

肿$&9M高渗盐水小剂量应用O9!>氯化钠可快速保持心血管

系统的稳定性"而在脑血管方面"用于治疗脑外伤!出血性卒

中所致的脑水肿疗效显著"可明显降低脑组织水含量:尤其

是损伤区周围=$S.D)D等E#F在一项临床回顾性研究中发现"

持续静脉输注G>高张盐7醋酸盐溶液"使血清8)P升高至&M#T&##1145UV"可明显降低脑外伤及术后脑水肿患者的颅

内压"减轻其脑实质移位"但需进一步研究以明确其最佳作

用时间$&9#呋塞米呋塞米是伴有心!肺!肾功能障碍患者的首选

药"呋塞米与甘露醇有协同作用"但呋塞米脱水的同时导致

低血容量"而甘露醇在脱水的同时"先发生短暂的高血容量:吸收组织液进入血管内="继之又发生低血容量:利尿之后="

均不利于脑微循环的稳定$!钙离子拮抗剂

目前认为脑水肿的发病机制中"<)!P内流起重要作用"<)!P通道阻滞剂可治疗脑水肿$其药理作用为&!选择性扩张

脑血管"而不产生盗血现象"在不影响脑代谢的情况下增加

血流量"其中"尼莫地平主要扩张脑部小血管"这些小血管的

扩张不足以引起血管破裂"反而可以改善微循环"起到防治

脑水肿的作用"可用于治疗出血性卒中所引起的脑水肿’"

拮抗因#7WX%去甲肾上腺素%花生四烯酸%过氧化氢%血栓素

和蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛"降低血脑屏障通透

性"减少大分子物质渗出和水分子进入脑实质"并可直接抑

制神经元钙通道电流"抑制脑外伤后兴奋性氨基酸释放"从

而减轻脑水肿$SY)ZB()等E[F向大脑中动脉短暂缺血再灌注大

鼠模型脑室内注入一种’U\型钙离子通道阻滞剂;3S"发现!综述与讲座!

脑水肿的治疗研究进展

李强!陆兵勋"

!!&##医院神经内科"河南开封MO#%%G#"第一军医大学南方医院神经内科"广东广州#&%#&#$

E关键词F脑水肿治疗

E中图分类号F]OM!9OE文献标识码FS

李强"男"&^[N年^月出生"硕士"主治医师"从事神经内科专业’

电话&%GONHG^G!!$%H#NMM%’

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实用医药杂志!""#年"$月第!!卷第%&期’()*+,-./’0)(12345!!6!""#7%$849%&

实验组较对照组脑水分含量和梗死面积都有明显下降!提示’:;型钙离子通道可能参与局部脑缺血损伤的形成!其阻滞

剂可减轻缺血损伤所致的血管源性脑水肿"3<=#$>肾上腺皮质激素

常用地塞米松%泼尼松龙或甲基泼尼松龙$

类固醇药过去一直被用来治疗缺血性脑水肿!但现已不

再推荐应用$尽管在动物和人体进行过许多研究!类固醇药

的应用仍存在分歧$不仅许多研究未能证明其疗效!而且还

有证据表明!类固醇药可加重损伤?@A!但出血性脑水肿急性期

仍可短期应用$

激素减轻和防止脑水肿进展的机制是&!稳定血脑屏

障!维持其完整的功能’"稳定细胞膜结构’#具有非特异性

抗氧化作用!防止膜磷脂受自由基损害’$有利于调节或重

建细胞内%外水和电解质的平衡’%使脑脊液生成减少’&促

进受损组织中脑B血循环主动调节功能的恢复!有利于水肿

的减轻或消退$以地塞米松的抗脑水肿作用最强$应用激素

时应注意其禁忌证和不良反应!一般不宜长期用药$类固醇

制剂有抑制成纤维细胞生成的作用!故可影响手术切口的愈

合$对重症高血压病和胃溃疡病或活动性出血者!如病情危

重可短时间使用!否则禁止使用$C自由基清除剂

在3<=发展中!人体内存在的一系列天然抗氧化剂和

防御氧毒性的酶系统被破坏是血管通透性增加的重要原因$

超氧化物歧化酶DEFGH%过氧化氢酶"IJK(%谷胱甘肽过氧化

物酶!分别将超氧阴离子%过氧化氢降低$E04L0)M等?NA将地塞

米松和重组人锰超氧化物歧化酶O(0,MEFGP对脑肿瘤模型3<=的治疗作用进行比较!结果显示!(0,MEFG治疗可明显

减轻水肿!起到与类固醇激素同样的效果$但外源性游离EFG是带负电荷的蛋白质!不易被血管内皮细胞吸收!对3<=无影响$3QRI作为一种已被证实的自由基清除剂!它除可通过供

氢来直接清除自由基外!尚能更新细胞内游离3QR=!增强3QR

=的活性!从而抑制由自由基引发的脂质过氧化反应!保护

神经细胞免受继发的过氧化损害$王诚等STA认为应用大剂量

维生素I时的清除自由基作用优于常规剂量$#酶类抑制剂

酶类抑制剂抑制自由基生成%代谢中的相关酶类!起到

减少自由基生成的作用$花生四烯酸在环氧化酶作用下生成

前列腺素和白细胞三烯$前列腺素进一步氧化的过程中均间

接生成自由基!环氧化酶抑制剂吲哚美辛则可抑制花生四烯

酸代谢%减少血管壁耗氧量%抑制血管扩张并减轻内皮细胞

和平滑肌细胞损伤$胡振林等S$%A研究发现蛋白激酶I抑制剂UB@和,)R可剂量依赖性减轻脑水肿的程度和脑内电解质

含量的变化幅度$我们应用酶抑制剂V

隆抗体治疗实验性3<=也取得了良好的疗效$W兴奋性氨基酸拮抗剂

脑损伤后!脑组织细胞外液兴奋性氨基酸D=JJP异常增

高!导致急性神经细胞肿胀和迟发性神经细胞损害$文献报

道!竞争性和非竞争性8,GJ受体拮抗剂通过8,GJ通道

阻止钙离子内流!可缩小梗死体积C"XY@%X!主要影响缺血

半影带而非中心区!但前者不能通过血脑屏障!后者因无区

别地阻断中枢=JJ受体将引起许多不良反应$应用=JJ受

体拮抗剂,ZN%$可减轻脑损伤和脑水肿!联合钙通道阻止

剂将会显著提高疗效!降低脑水肿损害$有实验表明!低温可对谷氨酸的兴奋过程产生抑制!从而保护神经系统$@细胞因子拮抗剂

近年来研究发现!脑水肿发生%发展与多种细胞因子有

关$Z).4[)等S$$A将白细胞介素$D\VB&P的拮抗剂锌卟啉原D]M’’P早期应用于大脑中动脉永久或短暂性闭塞模型!发现

其可减轻缺血再灌注组的3<=!缩小梗死面积!而对永久性

闭塞组则没有这些作用$U)[)L0Q等将血管内皮生长因子

)3=^_(应用于大鼠缺血再灌注脑水肿模型!发现治疗组梗

死面积%水肿范围和=

神经损伤有保护作用!这可能与其保护血管内皮细胞%稳定

血脑屏障有关S&!A$,)RL‘4等S&>A在大鼠缺血前和再灌注时同时

用抗IG&&)OaK&P%抗IG&NOaK>P%抗细胞间粘附因子&

O\IJ,&P单克隆抗体腹腔注射!再灌注后!C0断头取脑!发现

治疗组的水肿带和梗死面积都缩小!推测其机制可能与阻断

了IG&&)%IG&N和\IJ,&相互作用从而减少了缺血脑组

织中性白细胞浸润!减轻血管通透性有关$N神经内分泌治疗

一些神经肽如’内啡肽%强啡肽等具有减轻脑水肿的作

用$垂体腺苷酸环化酶激活肽"’EIJ’(是一种新近发现的

脑肠肽!有研究表明’EIJ’能减少脑缺血引起的海马神经

元死亡数量!对缺血性神经元损伤具有保护作用$外源性’EIJ’对缺血性脑水肿具有一定的保护作用!’EIJ’减轻

缺血性脑水肿的机制目前还难以确定!可能的途径有&!通

过’EIJ’(型受体作用于受损伤的神经元!使它们释放兴奋

性氨基酸减少!从而减轻脑内自身的兴奋性毒作用’"直接

作用于神经元和神经胶质细胞’EIJ’(型受体!使神经细胞

内游离钙离于减少!减轻脑缺血后细胞毒性脑水肿’#通过

作用于毛细血管降低血脑屏障S&CA$T血管活性物质拮抗剂

血管活性物质包括缓激肽%组胺%#B羟色胺%花生四烯酸

和去甲肾上腺素等$根据E*0Q55QMb等S!A提出介导脑水肿的血

管活性物质的#条标准!只有缓激肽完全满足!组胺%#B羟色

胺%花生四烯酸和去甲肾上腺素等也可考虑作为脑水肿的介

质!但它们的证据明显不如缓激肽清楚$缓激肽的血管活性

作用是由内皮细胞腔外面的’!受体所介导的$a)05等S&#A的

研究表明!用激肽释放酶抑制剂能消除冷冻伤或缺血造成的

脑水肿!而用’!受体阻滞剂则能减轻脑震荡后的脑小动脉

扩张$花生四烯酸致毛细血管渗透性增加%脑水分含量增高