甲磺酸帕珠沙星的合成工艺改进

搅拌冷却至 将 !8#$%&’(， >+-.(& 加入三口瓶中， 加入 ’*+ 中间体 A*7， 滴加 !>$%&’( （ ’， A文献 G8J ’ 3#B ） 采用 !#B,&’(’7， 室温搅拌反应 !’;， 稀 &9% 调节 <&=>， 析出固体，抽干， 干 &’( 洗涤， 9’&8(& 洗涤， 0?’( 洗涤， 燥， 得 ’3@!+,A"!@’B7浅黄色固体化合物AC7D !#D A!D 氨甲 酰基 D !D 环丙基 7D "D 氟 D 3D 甲基 D ED 氧 D ’F3D 二氢
帕珠沙星 （ !"#$%&’(")*+ ）其 临 床 上 应 用 的 主 要 成份是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星 （ ,"#$%&’("-*+. （ 6） /012&340）5 化 学 名 ： 7897（ 87 氨 基 787 环丙基） 7:7 氟 7;7 甲基 7<7 氧 7= ， ;7 二氢
7 <>7 吡 啶 58 ， =， ;7?0 @58， A@苯 并 刲 嗪 7B7 羧 酸 甲 磺 分子式为 C8B>8DEF=GA ・ 结构式如下 H 酸盐 @， C>;6G;>，
8.. 合成路线
据文献报道， 按起始原料不同， 甲磺酸帕珠沙 星的合成路线可以分为两条。一条是以 =K;KAKD7 四 氟苯甲酸为起始原料 K 先上氨基环丙基后环合成母 由日本 I’23/3 公司开发 J 于 =99= 年 ; 月首先 在日本市场上市。许多临床研究的结果表明， 帕珠 沙星的临床疗效相等或略优于第二代喹诺酮类药 物如氧氟沙星、 环丙沙星和左旋氧氟沙星 （ 目前国 内销售额最高的三个喹诺酮类药物） ，同第三代头 环 58’=@。此合成路线长 K 工艺较复杂 L另一条是以左旋 氧氟沙星中间体 M6N7: K897 二氟 7;7 甲基 7= K;7 二 氢 7<7 氧 7<>7 吡啶 58K=K;7?0 @58KA@苯并刲嗪 7B7 羧 酸乙酯为起始原料 K 经过多步反应得到甲磺酸帕珠 沙星， 合成路线如下图。
洗涤， 干燥， 得到 )@>"+,AE)@)B7浅黄色固体 9’&8(& 洗涤，
AC7D !#D A!D 氨基 D !D 环丙基7D "D 氟 D 3D 甲基 D ED 氧 D ’F 3D 二氢 D E&D 吡啶G!F’F3D HIJG!F*J苯并刲嗪 D >D 羧酸 A>7。 收率 >EB， KL,’>)D ’E#’。A文献G8J： $L’>)’。7 ’@’@8,, 帕珠沙星甲磺酸盐AE7的制备
反应方程式：
将 !##+ 帕珠沙星碱基 （ > ）悬浮于 !###$% 乙醇 中， 升温 8#’ ， 搅拌反应 !;， 加入 3!+9&3C(3&A配制 成 9’&8(& 溶液， 8#’7， 8#’反应 *; ，抽干， 9’&8(& 洗涤， 真空干燥， 得到 !’#@"+,A"’@"B7类白 0?’( 洗涤， 色固体帕珠沙星甲磺酸盐AE7。 KL,’8)D’8" ’。 A分解7
D E&D 吡啶G!F’F3D HIJG!F*J苯并刲嗪 D >D 羧酸A87。分解点 收率 )EB， ’EED ’E)’A文献G8J： $L,’EE’A分解77。 ’@’@*,,中间体AC7D !#D A!D 氨基 D !D 环丙基7D "D 氟 D 3D 甲基 DED 氧 D’ F3D 二氢 DE&D 吡啶 G!F’F3DHI JG!F*J苯
孢类药物头孢他啶相当， 且其疗效优于其他喹诺酮 类品种。目前国内正在开发的氟罗沙星 （ 第二代） 、 加替沙星 （ 第 三 代 ）同 帕 珠 沙 星 相 比 无 优 势 ， 表明 开发该品种在国内具有竞争力； 国际上虽已有第四 代产品上市或正等待上市，但因涉及专利问题， 国 内厂家无法开发。因此开发该产品具有较为明显的 优势。
万方数据
+
浙江化工 !""#， （$%） ： （&"） 将 !"#$%&’(， 搅拌溶 )*+,-.(& 加入三口瓶中， 解， 冰浴降温至 #’， 加入 ’)+/012 （ 必须研细） ， 搅 拌 3#$45， 加 入 3’+ 中 间 体 637， 升 温 至 室 温 搅 拌 加入 8*+ （ 9&’） 升温至 *8’ 反应 8;， 然 3#$45， ’1:’， 后常温搅拌反应 !’; ，稀 9&39((& 调节 <&=>， 析 出固体， 抽干， &’( 洗涤， 9’&8(& 洗涤， 9&9%3 洗涤， 干燥得 3#@"+,A)"@!B7黄色固体 AC7D!#D A!D 0?’# 洗涤， 氰 基 D!D 环 丙 基 7D"D 氟 D3D 甲 基 DED 氧 D’ F3D 二 氢 DE&D 吡 啶 G!F’F3DHI JG!F*J苯 并 刲 嗪 D>D 羧 酸 A*7。 收率 )>B， KL,’EED’E" ’。 A文献G8J： $L,’EED’E" ’。 7 、 中 间 体 氨 甲 酰 基 环 丙 基 ’@’@3 AC7D!#D A!D D!D 7D"D 氟 D3D 甲基 DED 氧 D’ F3D 二氢 DE&D 吡啶 G!F’F3DHI J （ 8） 的制备 G!F*J苯并刲嗪 D>D 羧酸 反应方程式：
并刲嗪 D>D 羧酸7A>7A帕珠沙星碱基 7的制备 反应方程式：
将 !’+-.(&， *’$%-.9%(A!#B7A文献G8J,采用 8B-.9%( 溶液7加入三口瓶中， 搅拌溶解， 冰浴冷却至 ’， 缓慢滴 加含有 !’+ 中间体 A87的 -.(& 溶液 A!’+-.(& 溶解在 滴毕， 室温反应 !’;， 升温 8#’反应 3;， !’#$%&’( 溶液7， 稀 &9% 调节 <&=>， 析出固体， 抽干， 稀 &9% 溶 &’( 洗涤， 解， 过滤， 溶液用稀氨水调节 <&=>， 析出固体， 抽干， &’(
收率 "*B ， A文献G8J： $L,’8)D’8" ’。A分解77。帕珠沙 星甲磺酸盐的精制可如下进行，将粗盐 !#+ 溶解在 将不溶物过滤， 取滤液， 将滤液用 !## 毫升的水中， 的氨水调节 ， 得到帕珠沙星甲磺酸氨。将其 ’8B L& 产物在 ! ： 滴加甲磺酸至产物 E 的 "8B 乙醇中成盐，
将 ;HHV7W6BLS干燥T， U;XCY.S1HZT加入三口瓶中， 冰浴冷却至 H!， 滴加 G+HV72C>.U>?U>.U>.;， 维持温 度不高于 H!， 滴加完毕反应 G[ 左右， 至反应液透明， 加入 ;HX2 S&TP (QGHP 二氟 P +P 甲基 P UQ+P 二氢 P ,P 氧 升 P ,.P 吡啶"GQUQ+P /0%"GQ$%苯并刲嗪 P 1P 羧酸乙酯SGT， 反应完毕， 降温。 减压蒸去 6BL， 用 温至 ;H!反应 GU[， 稀 >.+>??. 调节 F.\$， >.+>??>U.; 萃取，饱和食盐 水洗涤， 蒸馏得中间体S&TP GHP S氰基乙氧羰基甲基TP (P 氟 P +P 甲基 P ,P 氧 P UQ+P 二氢 P ,.P 吡啶"GQUQ+P /0%"GQ$% 苯并刲嗪 P 1P 羧酸乙酯SUT。向装有中间体SUT的三口瓶
KD<>?&/1L/#M’!N%77&L%N$.O&、 L、 ’ 分别为 %9J!9， %J1$， 1J03 P 理 论 值 %9J!0， %J1!， 1J108； -A PQRS， F;)/ 8 ! $%%9 ， $/"" ， !91/ ， !91% ， /0"0 ， /1/% ， /##% ， /!/# ， / //1" ， 3/$ ； L7’TA PUT.N)I18" /J!#， /J#/ ， P;， %L， 环 丙 基 8， /J## PI， $L ， &L$8， !J$0 PV ， $L ， &L$8， %J#!， %J0# ， P;， !L ， &L!8， #J5$ P;， /L， &L8， 0J1! PI ， /L ， &L8， 3J19 PWV， $L ， ’L!XL8， 9J"0 PV ， /L ， KSL8， /%J3! PW3 ， /L， /$7 &NNL8， &7 ’TA PUT.N)I18" //J1! ， /!J"/， /3J/$， !1J3/ ， $9J19， ##J!!， 19J/0， /"!J$1， /"0J3# ， //1J19， /!$J9%， /!0J!1， /%3J3$， /%3J3#， P/#0J1!， /1"J9$8， /1#J3/， ； /01J#3， T.P;YZ8%/$P[T\ L]) (8， $(9PT)7 &L$.N$L8， $5!P)7 ($ ’L$8， !#3 P)7 &N!8。产物经元素分析， -A， (L7’TA， &7 表明得到了所需的目标化合物。 ’TA， T. 等表征，
$% 沙 星 合 成 的 文 献 报 道 已 有 两 篇 "#， ， 均采用此路线。