第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

2.平滑肌（胃肠、膀胱） 兴奋
〔应用〕
1.重症肌无力：轻者po或sc，重者im
2. 肌松药过量解救（非除极化型） 3. 腹气胀和尿潴留 4.阵发性室上性心动过速
制作人：许莉
齐
齐
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〔不良反应及注意〕
禁用于：机械性肠梗阻，泌尿道梗阻病人。
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其他抗胆碱酯酶药作用比较
AChE活性 70％
50％ 30％
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（二）慢性中毒
〔中毒防治〕 急性中毒的治疗原则： 1.离开现场 2.清除毒物： 清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液 导泻：MgSO4 注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰 酸钾溶液 3.解毒药：阿托品，胆碱酯酶复活药
分类： 1.剧毒：内吸磷（E1059），对硫磷（605） 2.强毒：敌敌畏（DDVP） 3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷
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〔中毒机制〕
有机磷酸酯类
胆碱酯酶
胆碱酯酶与有机磷 酸酯类的复合物
磷酰化胆碱酯酶
有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图
（－）AChE
新斯的明 （neostigmine）

分布：血浆、肝、肾、肠； 作用：水解琥珀胆碱等其 他胆碱酯类。
抗胆碱酯酶药
Anticholinesterase agents
与AChE的亲和力比ACh大，与AChE结合牢固，使其活 性受抑，水解ACh减慢，ACh堆积，间接产生持久拟胆碱作用。 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明,毒扁豆碱； 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类。
＋
N HO
RY
P
R1
+ HX
＋
N: O
胆碱酯酶与有机磷酸酯复合物 磷酰化胆碱酯酶
23
（一）急性中毒表现
1. 胆碱能神经突触（M样症状） 眼：瞳孔缩小、结膜充血、睫状肌痉挛、 视力模糊； 腺体：分泌↑、流涎出汗，严重口吐白沫、大汗淋漓； 呼吸系统：支气ห้องสมุดไป่ตู้平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难，
常用易逆抗胆碱酯酶药 新斯的明--体内过程
1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜， 对眼睛无明显作用。
2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用 皮下或肌肉注射。注射后5-10min起作用，维持2-4h。
3. 新斯的明在体内部分被血浆胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。
用于非去极化型骨骼肌松弛药，如筒箭毒碱。 禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。
新斯的明—不良反应
治疗量时可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉颤动等。
过量可引起“胆碱能危象”。其中M样作用可用阿托品对抗。
反复大量使用新 斯的明，使骨骼 肌兴奋过度转入 抑制，反使肌无 力症状加剧
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻
2. 战争毒剂类：沙林、塔崩和梭曼； 3. 医疗用药类：乙硫磷、异氟磷。
中毒的途径

兔
双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？
常用抗AChE药用途的比较
青光眼 重症肌 腹气胀 尿潴留 无力 其他
毒扁豆碱
地美溴铵
+＋
－
－
－
24h高峰， 维持9天，
＋＋ － －
－ ＋＋
＋＋
－
＋
－
无晶体青光眼。
新斯的明
吡斯的明
＋ 非除极化型肌松药中毒
＋
＋ 非除极化型肌松药中毒
用途：
1．治疗重症肌无力：
重症肌无力的特点：〔属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90％）
新斯的明： ①(-)AchE; ②直接(+)N-R; ③(+)运动N末梢释放Ach
2．减轻腹气胀 3．减轻术后尿潴留 4．阵发性、室上性心动过速。 5．非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱
解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。
1.2. 与有机磷酸酯类直接结合：
解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接 结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄， 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合， 避免继续中毒。
氯解磷定化学结构
心悸、烦躁、 头痛、血压升高
不良反应
甚至脑出血
心律失常 心室纤颤 禁忌证 高血压、 脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。
复酶活性。
假性胆碱酯酶
(seudocholinesterase PChE）：

假性胆碱酯酶
神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低
可水解琥珀胆碱
Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸
第２节 抗胆碱酯酶药
[作用机制] 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，
减慢ACh水解，从而间接发挥拟胆碱作 用。见图7-2。 [分类] 1. 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒 扁豆碱 2. 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
塔崩(tabun)
中毒机制
磷酰化胆碱酯酶
1. 胆碱酯酶失活 2. 胆碱酯酶老化（aging）: 必须等待新生胆碱酯酶
中毒表现
[急性毒性] 1.Ｍ样症状 眼：缩瞳，视力模糊，眼痛; 腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; 呼吸系统：呼吸困难、肺水肿; 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等; 泌尿系统：小便失禁; 心血管系统：心率减慢和血压（，). 2.Ｎ样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R）； 兴奋骨骼肌运动终板（N2-R):肌束颤动呼吸肌麻痹。 3.中枢症状：脑内Ach,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、
3. 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现 黄疸时，应立即停药。
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类（organophosphate）
农杀虫剂：敌百虫(dipterex)
乐果(rogor)
马拉硫磷(malathion)
敌敌畏(DDVP)
军用毒剂： 沙林(sarin)
梭曼(soman)
新斯的明(neostigmine)
[临床应用] 1. 重症肌无力 2. 术后腹胀气和尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 非除极化肌松药过量中毒的解救 [不良反应] 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间