上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用

emt过程中肿瘤细胞形态学变化摘要：一、EMT 过程简介1.EMT 的定义2.EMT 在肿瘤发展中的作用二、肿瘤细胞形态学变化1.细胞形态的改变2.细胞连接和细胞黏附的变化3.细胞骨架重塑三、EMT 过程中的关键分子1.表皮生长因子受体（EGFR）2.转化生长因子β（TGF-β）3.黏附蛋白（如E-cadherin 和N-cadherin）4.细胞骨架蛋白（如β-actin 和filamin A）四、EMT 与肿瘤侵袭和转移的关系1.EMT 与肿瘤侵袭2.EMT 与肿瘤转移五、靶向EMT 治疗策略1.抑制EMT 过程的关键分子2.增强肿瘤细胞对EMT 抑制药物的敏感性3.利用肿瘤细胞EMT 状态进行精准治疗正文：上皮- 间质转化（EMT）是一种重要的细胞生物学过程，通过该过程，上皮细胞能够获得间充质细胞的特征，从而影响细胞迁移、侵袭和分化。

在肿瘤发生发展过程中，EMT 起到了关键作用。

本文将概述EMT 过程，重点讨论肿瘤细胞形态学变化及其与EMT 过程的关系，并探讨靶向EMT 治疗策略。

在EMT 过程中，肿瘤细胞的形态学发生显著变化。

首先，细胞形态从扁平、紧密排列的上皮细胞转变为圆形、松散排列的间充质细胞。

这种形态学改变使肿瘤细胞能够更好地适应不同的微环境，从而促进肿瘤进展。

其次，细胞连接和细胞黏附分子发生变化，如E-cadherin 的表达降低，N-cadherin 的表达增加。

这些变化使肿瘤细胞能够突破基底膜，侵入周围组织。

此外，细胞骨架重塑也是EMT 过程中的关键环节。

β-actin 和filamin A 等细胞骨架蛋白的表达改变，使细胞骨架结构变得不稳定，从而有利于肿瘤细胞的迁移和侵袭。

EMT 过程中的关键分子包括表皮生长因子受体（EGFR）、转化生长因子β（TGF-β）、黏附蛋白（如E-cadherin 和N-cadherin）以及细胞骨架蛋白（如β-actin 和filamin A）。

上皮细胞间质转化与肿瘤转移
邓淑琴;张新毅
【期刊名称】《疾病监测与控制》
【年(卷),期】2014()4
【摘要】多种研究表明上皮细胞间质转化(EMT)与上皮细胞恶性肿瘤的发生和发展关系密切。

EMT是上皮细胞获得迁移能力的有效方式,在成体中成为占恶性肿瘤90%以上的上皮细胞癌浸润转移的一个重要途径。

目前体内和体外实验证据都表明,EMT在乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症的原发性浸润和继发性转移中起着举足轻重的作用。

本研究从EMT的分类、生物标记物以及与恶性肿瘤浸润和转移的关系等方面进行综述。

【总页数】4页(P233-235)
【关键词】上皮细胞间质转化;恶性肿瘤;转移
【作者】邓淑琴;张新毅
【作者单位】鄂尔多斯市中心医院康巴什部;包头市肿瘤医院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.261
【相关文献】
1.过表达核糖核酸酶抑制因子对膀胱癌移植瘤侵袭转移及上皮细胞间质转化的影响[J], 舒静;姜源;姚雪;陈俊霞
2.上皮细胞-间质细胞转化与卵巢肿瘤的转移 [J], 金鸿雁;丰有吉
3.甲状腺未分化癌耐药和转移中肿瘤干细胞和上皮细胞间质的转化作用 [J], 郑帅;王晓东;崔岱;许馨予;杨涛;郑旭琴
4.干扰素诱导跨膜蛋白3诱导上皮细胞间质转化促进肝癌侵袭转移 [J], 闵家祺;邬林泉
5.上皮细胞间质转化和骨肉瘤侵袭转移相关性研究进展 [J], 袁赤亭;雷新环;洪盾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

黄芩素对人乳腺癌细胞系MDA -MB -231侵袭、迁移、上皮间充质转化的调控作用及其机制陈林1，2，梁秋果1，2，吉杨丹1，2，王恒1，21 黔南民族医学高等专科学校基础医学部，贵州都匀558013；2 黔南州天然产物与组分功效重点实验室摘要：目的　观察黄岑素对人乳腺癌细胞系MDA -MB -231的侵袭、迁移及上皮间充质转化（EMT ）的调控作用，探讨其可能作用机制。

方法　取对数生长期MDA -MB -231细胞分为一组、二组、三组及对照组，一组、二组、三组分别加入2.5、5、10 μmol /L 的黄岑素，对照组不做任何处理。

培养48 h 时采用划痕修复实验观察四组细胞迁移能力、采用Transwell 侵袭实验观察四组细胞侵袭能力，采用Western Blotting 法检测细胞EMT 标志物波形蛋白（vimentin ）及E -钙黏蛋白（E -cadherin ）、整合素αv 、β3、磷酸化黏着斑激酶（p -FAK ）、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（整合素p -PI3K ）。

结果　与对照组相比，黄岑素组细胞迁移率降低、侵袭细胞数少，细胞E -cadherin 相对表达量高，vimentin 、整合素αv 、整合素β3、p -FAK 、p -PI3K 蛋白相对表达量低，且呈剂量依赖性（P 均<0.05）。

结论　黄芩素抑制MDA -MB -231细胞的侵袭、迁移及EMT 。

黄岑素可能通过抑制整合素αv 、整合素β3表达，进一步抑制p -FAK 、p -PI3K 蛋白表达，抑制MDA -MB -231的侵袭、迁移及EMT 。

关键词：黄芩素；乳腺癌；细胞侵袭；细胞迁移；上皮间质转化；波形蛋白；E -钙黏蛋白；整合素αv 、整合素β3；黏着斑激酶；磷脂酰肌醇3激酶doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.06.003中图分类号：R965.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X （2024）06-0010-04Regulatory effects of baicalein on invasion ， migration ， and EMT in human breast cancer cell line MDA -MB -231CHEN Lin 1， LIANG Qiuguo ， JI Yangdan ， WANG Heng1 Department of Basic Medicine ， Qiannan Medical College for Nationalities ， Duyun 558013， ChinaAbstract ： Objective To investigate the regulatory effects of baicalein on the invasion ， migration ， and epithelial -mesenchymal transition （EMT ） of human breast cancer cell line MDA -MB -231 and to explore its potential mechanism of action. Methods MDA -MB -231 cells in the logarithmic growth phase were divided into the Group 1， Group 2， Group 3， and Control group. Baicalein was added to cells in the Group 1， Group 2， and Group 3 at concentrations of 2.5， 5， and 10 μmol /L ， respectively ， while cells in the Control group were not treated. After 48 h of incubation ， Scratch repair experi‐ment was used to observe cell migration capacity ， Transwell invasion experiment was performed to assess cell invasion ca‐pacity ， and Western blotting was utilized to detect the expression levels of EMT markers including vimentin and E -cad‐herin ， as well as integrin αv ， integrin β3， phosphorylated focal adhesion kinase （p -FAK ）， and phosphorylated phosphati‐dylinositol -3 kinase （p -PI3K ） proteins. Results Compared with the control group ， the cell migration rate decreased ， the number of invading cells decreased ， the relative expression level of E -cadherin was higher ， and the relative expression levels of vimentin ， integrin αv ， integrin β3， p -FAK ， and p -PI3K protein were lower in the baicalein group ， with a dose -de‐pendant manner （all P <0.05）. Conclusions Baicalein inhibits the invasion ， migration ， and EMT of MDA -MB -231cells. Baicalein may inhibit the expression of integrin αv ， integrin β3， and further inhibit the expression of p -FAK and p -PI3K proteins ， thereby inhibiting the invasion ， migration ， and EMT of MDA -MB -231 cells.Key words ： baicalein; breast carcinoma; cell invasion; cell migration; epithelial -mesenchymal transition; vimentin;基金项目：黔南民族医学高等专科学校校基金（qnyz202013，qnyz202206）；黔南民族医学高等专科学教育教学科研基金项目（qnyzjx202205）；黔南民族医学高等专科学校大学生科技创新项目（qnyz202201）。

肿瘤微环境与上皮-间质转化的机制周向向;刘来奎【摘要】上皮-间质转化是恶性肿瘤浸润和转移的重要机制,而此过程的诸多环节均受肿瘤微环境的影响.因此,研究肿瘤微环境和上皮-间质转化的机制,建立相应的阻断途径,不仅对肿瘤的临床诊断和治疗方案的选择以及预后评估具有重要的意义,而且有可能为其设计新的抗浸润和转移治疗奠定理论和实验基础.下面就上皮-间质转化和肿瘤微环境及其两者间的关系作一综述.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2010(037)001【总页数】3页(P45-47)【关键词】肿瘤;微环境;上皮-间质转化【作者】周向向;刘来奎【作者单位】南京医科大学口腔医学研究所;南京医科大学附属口腔医学院口腔基础教研室,江苏,南京210029【正文语种】中文【中图分类】Q256近年来，上皮—间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和肿瘤微环境在恶性肿瘤的浸润和转移中的作用备受关注，因此下面就EMT和肿瘤微环境及其两者间的关系作一综述。

EMT是指在胚胎发育和组织器官的改建或创伤愈合时，上皮与其周围间质的相互作用过程中逐渐获得间质细胞特性。

表现为上皮钙黏着蛋白（epithelium-cadherin，E-cd）和细胞角蛋白的丢失，成纤维细胞特异性蛋白-1、纤连蛋白、波形蛋白等表达的增强；细胞失去极性，黏附能力下降，运动能力增强，沿细胞外基质发生远距离迁移，最终完成组织器官的改建或创伤愈合。

肿瘤浸润区的非增殖肿瘤细胞具有较强的侵袭能力，此特性与间质样细胞或干细胞的相似[1]。

浸润区肿瘤细胞可能发生了去分化，在自身表型特征丢失的同时获得了间质样表型并在基质中浸润和转移。

此过程与胚胎发育时组织器官形成阶段发生的EMT过程类似。

因此，EMT可能在恶性肿瘤的浸润和转移过程中发挥关键作用[2]。

肿瘤微环境是指在肿瘤细胞周围区域中与其相互作用的非肿瘤细胞和基质[3-4]。

上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化途径近年来，研究人员发现，许多肿瘤细胞具有干细胞特性，这意味着它们可以通过干细胞的自我更新和不限制性分化能力来维持肿瘤的生长。

而干细胞特性的来源之一就是上皮间充质转化（EMT）。

EMT是一种正常生理过程，它是胚胎发育和器官形成的一个必要环节。

它是指上皮细胞通过解离连接蛋白而变为具有间质特性的细胞，并且获得了侵袭性和转移性。

这种过程中，细胞表型的改变和细胞内信号通路的调控为细胞赋予了干细胞的特性。

EMT在肿瘤的发生和发展中也起到了很重要的作用。

在肿瘤中，上皮细胞通过EMT转化成了间充质细胞，从而获得了类似干细胞的特性，如自我更新、不限制性分化和细胞表型可塑性等。

这种转化使得肿瘤细胞能够幸存于恶劣的环境中，并且可以从原发肿瘤转移到其他部位，导致转移性肿瘤的形成。

EMT的调控机制非常复杂，包含许多信号通路和分子作用。

下面我们分别介绍一些主要的调控机制。

1.转录调控在EMT过程中，一些转录因子扮演着非常重要的角色。

例如Snail、Slug、Twist和ZEB等蛋白质都是EMT启动的核心转录因子。

它们通过抑制上皮细胞标志物，如E-细胞间质、细胞黏附分子和基底膜蛋白等，加速胚胎发育和肿瘤进程中的EMT。

2.miRNA调控miRNA也能够调控EMT过程，具体来说，它们可以干扰EMT 转录因子的表达。

例如，miR-200家族在胚胎发育和转移性肿瘤中起着抑制EMT的作用。

这是因为miR-200家族可以降低ZEB1/2和Twist的表达，从而保持上皮细胞的韧性。

3.蛋白质分解和胞外基质重构除了转录因子和miRNA外，EMT还涉及到蛋白质降解和胞外基质重构。

例如，在EMT过程中，钙离子连接蛋白N-cadherin的表达水平显著上调，而E-细胞间质的表达则相应下调。

这一转变可以通过由于其具有的细胞黏附分子的特性而增加肿瘤细胞间的连接力，促进肿瘤细胞的侵袭性和转移性。

4.激素调控激素也能够调控EMT过程。

文章编号: 1000-1336(2012)06-0496-06收稿日期：2012-02-15作者简介：冯娜(1988-)，女，硕士生，E-mail: nancy_f n @163.c o m ；苏娟(1973-)，女，博士，副教授，E -m a i l : juansu6@ ；田沛(1990-)，男，本科生，E-mail: tianpei-03@ ；朱海英(1969-)，女，博士，教授，E-ma il: zinnia69@ ；胡以平(1954-)，男，博士，教授，通讯作者，E-mail: yphu@肝脏细胞上皮间质转化冯 娜 苏 娟 田 沛 朱海英 胡以平第二军医大学细胞生物学教研室，上海 200433摘要：上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞通过特定的程序转化为间质细胞表型的可逆的生物学过程。

目前认为，EMT 参与肝脏在胚胎早期的发育，而且是成体肝脏受损后一种可能的修复机制。

同时也发现，EMT 可以参与肝肿瘤的侵袭和转移过程，是决定肿瘤侵袭和转移能力的关键因素之一。

对肝脏中EMT 现象的认识，将可能为肝脏疾病的研究和防治提供新的思路。

关键词：上皮间质转化；肝脏发育；肝再生；肝肿瘤中图分类号：Q28上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象[1]。

1968年，Elizabeth Hay 在鸡胚原条形成模型中首次提出了“上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)”这一概念。

随后“transition(转化)” 逐渐替代“transformation(转变)”而得到广泛应用，这是因为它能更加准确地反映EMT 过程的可逆性及其不同于恶性转化的事实。

2003年，国际EMT 学会(the EMT International Association, TEMTIA)第一次会议则将上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)和上皮间质转分化(epithelial-mesenchymal transdifferentiation)统称为“上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)”。

EMT与肿瘤转移的关系1、EMT的定义EMT指的是上皮细胞在一些因素的作用下,失去极性及细胞间紧密连接和黏附连接, 获得了浸润性和游走迁移能力, 变成具备间质细胞形态和特性的细胞的改变。

上皮细胞表型的丧失和间质特性的获得是 EM T发生的主要特征。

具体包括: 1) 细胞黏附分子表达减少导致上皮细胞失去细胞间黏附作用; 2) 角蛋白为主的细胞骨架转变为波形蛋白为主的细胞骨架从而转化成纺锤状细胞,但是也有时EMT 发生功能改变,形态并不改变。

这种表型的转化使肿瘤细胞摆脱细胞间黏附,从而表现得更具侵袭能力。

二、EMT作用机理上皮间质转化（EMT),是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象,这一概念是Greenberg和Hay在1982年发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中可以形成伪足,转变为间质细胞形态后提出的。

目前EMT被看成是导致肿瘤进展的病理过程,与侵袭和转移有关系。

在EMT的过程中,上皮细胞极性丧失,与周围细胞和基质细胞的接触减少,细胞间的相互作用减少,细胞迁移和运动能力增强,同时细胞表型发生改变,丧失上皮表型,如角蛋白丝,E一eadherin,而获得间质表型,如Vimentin,纤维连接蛋白,N一钙粘素,a一SMA一等。

其中E一cadherin水平下降可以导致细胞的粘附力降低,使细胞获得易于侵袭和转移的特性,E一cadherin表达的丢失已经被认为是EMT最显著的特征,而染色体丢失,基因突变,启动子甲基化,磷酸化及转录子抑制都可以导致E一cadherin的失活。

三、EMT与肿瘤转移的关系在肿瘤发生的过程中，发生EMT的细胞转移的机会也更大, 很可能与其松散的细胞特征有关。

EMT可促进多种肿瘤细胞的转移, 比如膀胱癌、原发性肝癌、结肠癌和恶性黑色素瘤等。

肿瘤转移包括多个步骤,其中侵袭是转移的前提,EMT 在肿瘤侵袭过程中起着重要的作用。

当肿瘤细胞E-钙连蛋白下调时,可以使非侵袭性肿瘤转变为高侵袭性肿瘤。

在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用学号：2120111423姓名：宋少堂在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用摘要上皮细胞间质转换(epithelial—mesenchymal transitions，EMT)是一种基本的生理病理现象，参与胚胎发育、组织重建和肿瘤进展，上皮细胞表型的缺失及问质特性的获得是其主要特征。

EMT最早发现于发育生物学，Garry Greenburg与Elisabeth Hay经细胞实验证明上皮细胞会暂时丧失他们的细胞极性，并且表现出具有移行能力的间质细胞特征，正式提出EMT的概念。

它不仅存在于多细胞生物的胚胎发生过程中，同时也存在于多种慢性疾病(如肾纤维化)的发病以及肿瘤的发展过程。

它以上皮细胞极性的丧失及其间质特性(成纤维细胞样的外形，波形纤维蛋白、Snail、骨桥蛋白基因的表达)的获得为主要特征，并且与肿瘤细胞的原位侵袭和远隔转移有着密切的关系。

关键词胚胎发育肿瘤的发生与转移 EMT按照发育生物学观点，个体所有的细胞和结构都是由受精卵在基因调控下按特定时空顺序发育而来的。

然而，存在于生物体内的肿瘤是非正常的生物体结构，有史以来极大地威胁着生物体的健康和生命。

发育生物学家认为，肿瘤是一种特殊的生命现象，也是一种特殊的疾病，肿瘤是个体发育中自然选择的产物，只不过这种自然选择的结果不利于人体的正常发育和健康[1].EMT是胚胎发育的过程中必需的生理机制，同时在肿瘤的演进中发挥了关键的作用。

本文就EMT的现象及分子机制以及在发育中的研究现状和在肿瘤的发生、发展的关系及表达情况做一些概括性的介绍，旨在从另外一个角度---发育生物学的角度来看待肿瘤的发生并寻找一些新的对抗肿瘤的思路。

1.EMT的概念多细胞动物由两种形态和功能均不相同的细胞组成，即上皮细胞和间充质细胞。

上皮细胞是粘连细胞，它们通过细胞与细胞间的粘连复合体紧密连接形成连贯的细胞层。

上皮细胞呈现顶-基地极性，这一特性使它们可以定位于基底膜，由基底膜将上皮细胞与其它组织分开。

上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 上皮.间充质转变在肿瘤学中的研究进展孙涛综述孙保存审校【摘要】上皮.间充质转变(EMT)是胚胎细胞在发育过程中重要的生物学行为,这一现象在肿瘤的形成与演进中也扮演了重要角色.肿瘤细胞EMT的研究对深入揭示肿瘤细胞的侵袭,转移及去分化等生物学特性,信号转导机制及寻找抗肿瘤治疗靶点奠定了基础.【关键词】上皮细胞;间质干细胞;肿瘤;表型【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1673—422X(2007)02-0081.04 Researchadvancementonepithelial?mesenchymaltransitioninoncologySUNTao.Depart mentofPa—thology,CancerHospital,TianfinMedicalUniversity,Tianfin300060,China 【Abstract】Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)occursduringcriticalphasesofembryonicdevel- opmentinmanyanimalspecies.Italsoplayanimportantroleintumorformationandevolution .EMToftumorcellsrevealsthedepthofinvasion,metastasisanddedifferentiationbiologicalcharacteristics ,andsignaltrans-ductionmechanisms,laysthefoundationtofindanti-tumortherapeutictarget. 【Keywords】Epithelialcells;Mesenchymalstemcells;Neoplasms;Phenotype上皮-间充质转变(epithelial-mesenehymaltransi—tion,EMT)在多细胞动物发育早期的内胚层和原肠形成中起重要作用,神经嵴,心脏,骨骼肌系统,周围神经系统,颅面部都是胚胎细胞通过EMT作用形成的¨.EMT是指细胞由上皮表型向间充质表型的转变,在肿瘤生长,慢性炎症及纤维化等病理过程中也扮演着重要角色J.在肿瘤生长和演进过程中,肿瘤细胞本身会出现逆胚胎样转变,上皮来源性肿瘤细胞失去上皮表型而具备侵袭能力,更有甚者一些肿瘤细胞会表达间质细胞或间质来源细胞的表型,提示EMT现象可能广泛存在于肿瘤生长过程中,且为肿瘤治疗提供了新的思路J.1肿瘤生长中的EMT上皮来源的肿瘤细胞通过EMT过程失去彼此间的连接,获得间充质细胞的表型【4J,肿瘤细胞也在此基础上获得了侵袭和转移的能力,因此EMT被认为在肿瘤的生长和演进中起着重要作用¨.利用激光加压弹射技术分析肿瘤细胞及肿瘤间质细胞的遗传改变发现,肿瘤细胞和间质细胞往往存在相同的遗传改变,而不同细胞同时发生同种遗传改变的可能性极小_6J.Petersen等通过对乳腺癌的研究发现,肿基金项目:国家自然科学基金资助项目(30370554)作者单位:300060天津医科大学肿瘤医院病理科天津医科大学基础医学院病理教研室81-综述?瘤细胞和间质细胞存在x染色体不随机失活,提示肿瘤细胞和间质细胞可能起源相同,在某种微环境作用下一些肿瘤细胞通过EMT转化为间充质细胞或成纤维细胞.肉瘤样癌(旧称癌肉瘤,假肉瘤样癌,梭形细胞癌等)的组织中包含了癌和肉瘤的成分,而这些细胞群却起源于同一个上皮来源的祖先,暗示EMT可能在这种转化过程中起关键作用j.通过对细胞培养和转基因鼠肿瘤模型的研究表明,EMT与原癌基因Ras或受体酪氨酸激酶(RTK)诱发的信号级联,有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及转化生长因子-p(TGF—B)信号激活有关J.EMT包括多种亚型的上皮细胞塑形性改变,它们可以被多种信号或因子所诱导,通过亚稳态或可逆的转变,增强或抑制某些关键基因的表达,从而实现细胞由上皮表型向间充质表型的转化'm川.发生EMT的恶性肿瘤细胞具备转移性或成纤维细胞表型,在此过程中上皮表型的肿瘤细胞失去E.钙黏蛋白(E—cadherin)等上皮细胞标志的表达,从而获得波形蛋白(vimentin)等间质细胞标志的表达,而这正与肿瘤的转移,浸润和演进密切相关J.2细胞上皮表型的缺失与间充质表型的获得细胞发生EMT的特征就是上皮表型基本消失,细胞变形失去彼此之间的连接,极性丧失,且迁移能力增强.此时细胞内的肌动蛋白微丝构成的细胞骨国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 架应力纤维重新组合,甚至出现伪足.Ecadherin是上皮细胞的重要表型之一,其表达缺失被认为是EMT的重要标志lljJ.上皮细胞通过表达E-cadherin而实现细胞间连接,E-cadherin属于I型钙黏蛋白,在细胞间通过一些免疫球蛋白胞外区相连,而与胞内-catenin,B-catenin蛋白及细胞骨架相连接,实现细胞间的连接作用….正常细胞或转化E.cadherin的间充质细胞可以通过表达E-cadher-in而实现细胞间的连接或黏附.对于上皮细胞,早期的连接是通过E.cadhefin介导,后期时这些分子可以聚集成稳定的连接复合体形成桥粒¨J.利用E-cad. herin抗体处理上皮表型的肿瘤细胞,可以使之出现间充质样表型的转变….不表达E-cadherin的裸鼠移植瘤生长迅速,在肝癌,肺癌,乳腺癌,结肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中,E.cadhefin与肿瘤分级和预后呈负相关¨J.E.cadherin的下调主要是通过转录抑制,启动子甲基化和基因突变途径实现¨.J,其中转录抑制作用主要是通过SNAI蛋白,Smad相互作用蛋白l(SIP1)及Twist蛋白实现,E-cadherin抑制物也是研究EMT机制的关键之一llJ.上皮表型细胞经过EMT过程获得间充质表型是由复杂的转录调控网络控制的,其中细胞的E—cad. herin,细胞角蛋白等上皮特征分子表达被抑制,而纤维连接蛋白(fibronection),vimentin及成纤维细胞特异性蛋白.1(FSP.1)等间充质特征分子则表达水平上调,最终实现EMT的过程¨.FSP1又称S100A4,是目前被认为较特异的成纤维细胞标志.当上皮细胞接受TGF.B等因素的刺激后向成纤维细胞转变时,FSP.1表达显着上调^1.J.由于EMT涉及复杂的信号网络,对间充质表型获得的详细过程目前尚不明了.3EMT诱导物SNAI,SIP1和TwistSNAIl蛋白是一种锌指DNA结合蛋白,发挥E- cadherin转录抑制作用.通过酵母单杂交系统发现其主要识别启动子区E-box并与之牢固结合,从而发挥转录抑制作用¨J.SANI1首先在果蝇中被发现,有控制果蝇原肠胚形成作用.SANI1下调果蝇shot.gun基因的转录,shotgun基因与E.cadherin基因的功能类似,表达于果蝇中胚层腹沟形成的内陷过程中. 在脊椎动物中,SANI1及同家族基因SANI2都与原肠和神经嵴的形成密切相关,SANI2主要存在于鸟类和两栖类动物中,而SANI1则在果蝇和鼠类中被发现. SANI1的失活会导致胚胎的发育停止在原肠胚阶段. 肿瘤细胞E-cadherin的下调也与SANI1有关,应用SANI1转染E-cadherin阳性细胞系,可出现EMT且肿瘤细胞出现间充质标记….临床病理研究表明, SNAIl表达于几乎所有的淋巴结转移的导管癌中,如乳腺导管癌,且与肿瘤分化的级别呈负相关.另一种E-cadhefin转录抑制蛋白SIP1,也是与E- box结合的锌指蛋白.SIP1与SNAIl的DNA结合区域重叠,在多种E.cadherin缺失的肿瘤细胞系中高表达.SNAIl和SIP1过表达时,会削弱肿瘤细胞间E-cadherin介导的黏附并增强肿瘤细胞的侵袭作用-.Y ang等发现Twist作为新的E.cadherin抑制物能诱导EMT的发生,在对侵袭性小叶乳腺癌研究中发现,抑制twist基因的表达能够减少体内肿瘤转移的潜在可能.另外,twist基因的异位表达可以促进EMT的发生,使肿瘤细胞具备间充质标记,增强了细胞侵袭能力,诱导E-cadherin下调.4TGF-B信号与EMTTGF-B对正常上皮细胞和肿瘤细胞生长早期具有抑制作用,但当肿瘤细胞对这种抑制作用出现抵抗时TGF-B反而会促进肿瘤细胞生长¨J.这种机制通过对EpH14小鼠乳腺细胞系的研究而发现,在低浓度TGF-B存在的三维培养条件下,这种细胞会分散生长并呈现分支样结构而不出现凋亡.与之对应的是ras转化的EpH14细胞可以在含有TGF.B的三维培养条件下发生EMT并具有侵袭性,而无TGF.B刺激的转化细胞则保留了上皮样表型.在体内,ras转化的上皮细胞能够出现成纤维细胞样的形态并具有侵袭能力,而细胞TGF-B的分泌则由旁分泌转变为自分泌_lJ.已有多项研究证实肿瘤细胞系被转入外源TGF-B后都出现不同程度的上皮表型缺失而获得侵袭特征.抑制TGF-p信号,如阻断TGFp受体可以防止EMT和侵袭表型的出现ll.Smad蛋白是TGF-B受体的底物,smad4最初被认为是抑癌基因,同时smad4也是TGF-B通路和EMT的重要参与者之一.通过扰动实验表明,Smad4能够诱导EMT的重要基因lef-l表达从而诱导EMTl17].另外一个重要的EMT调节因子整合素结合激酶,已经被证明可以被TGF.13/Smad信号上调.同时,Smad4还可以介导细胞外信号调节激酶及p38MAP激酶磷酸化.与EMT关系最为密切的E.cad.herin也可以受到Smad4的调节,通过对结肠癌细胞系的研究表明,Smad4表达缺失将导致E.cadherin不表达.当向结肠癌细胞转染smad4后,E.cadherin将恢复表达,同时出现间充质.上皮转化(MET)[3,8,t83.这些实验表明smad4可能具有维持细胞上皮表型的作用.而相反的是,同样与Smad4有关的LEF.1则2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007.V o134.No.2 促进EMT的发生_】.由此可见.Smad4在EMT和MET两个过程中同时起作用,至于发生哪种转化则取决于Smad4下游的信号.H—ras与TGF-p协同可以产生持续的EMT及侵袭样表型,而Ras通路与TGF.p通路的协同作用则是通过Ras下游的Raf/MAPK来实现的.此外,Ras下游尚可通过磷脂酰肌醇3一激酶途径来补偿刺激细胞增殖¨.亦有报道称H—ras的表达可诱导Smad.2 的核聚集,进而促进EMT,最终产生肿瘤细胞的侵袭和转移.5EMT相关的信号转导通路RTK/Ras通路是EMT的重要通路,其上游为表皮生长因子或成纤维细胞生长因子激活相应受体,信号传递给Ras,进而通过Raf/MAPK与TGF.B协同促进EMT,同时通过磷脂酰肌醇3一激酶促进细胞增殖, 抑制细胞凋亡_31.除RTK/Ras,TGF—B通路外,一些新的通路也逐步被发现对EMT有重要作用,也与肿瘤生长及预后密切相关.Wnt/13一catenin通路是对干细胞功能和发育有重要作用的信号转导通路,同时也对发育和肿瘤生长过程中的EMT有重要影响J.该通路中的Bcatenin是Wnt通路的重要枢纽分子,介导Wnt信号从膜至胞浆进核的传递.p—catenin水平,稳定性及功能是通过T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)进行转录调控的,同时在E—cadherin降解或转录抑制时被增强,也可以通过RTK/Ras下游的磷脂酰肌醇3.激酶激活抑制糖原合成激酶3B而增强卫.Wnt/13 catenin和TGF一13/Smad通路亦可通过多种途径协同:SNAIl表达可以抑制E.cadherin,破坏Ecadher.in/13一catenin复合物,刺激胞浆内B.catenin向核转移,促进TCF/LEF的转录,此时来自TGFB通路的Smad信号可与TCF/LEF协同增强转录,协同促进EMT的发生.Notch通路是近年来的研究热点.Notch信号与TGF—B类似,也是扮演肿瘤促进和抑制双重角色. 目前证明Notch通路在EMT中与TGFB通路协同上调E—cadherin抑制因子Hey1或SNAIl的表达. hedgehog通路是干细胞维持和形成表型的重要信号通路,在一些特殊的肿瘤类型中存在突变].进一步研究表明,hedgehog通路的活性增强将提高肿瘤的转移能力.将hedgehog下游转录因子Gli一1转入无转移能力的小鼠前列腺癌细胞系中,将导致体外侵袭和移植瘤的肺转移,且与诱导SNAIl表达及E—cadherin抑制有关,在人类前列腺癌细胞系中也观察到类似情况.上述作用都可以被hedgehog通路抑制药物cyclopamine所彻底抑制,提示hedgehog通路与EMT具有一定关系.此外,Gli也可以上调人类皮肤癌的SNAIl表达;hedgehog信号还可以诱导人类皮肤癌自分泌血小板源生长因子受体信号,并且增强Wnt通路的作用.6结语EMT是肿瘤细胞自身塑形的重要标志,也是理解肿瘤细胞逆胚胎样转型的重要依据.肿瘤细胞与问质细胞及细胞外基质关系的研究将使EMT在肿瘤学中的意义进一步被证实,例如肿瘤相关成纤维细胞,肿瘤血管生成拟态及肉瘤样癌等方面的研究将进一步揭示EMT在肿瘤细胞演进中的作用,其与基因组不稳定性理论,肿瘤干细胞理论的相互融合和促进,必将进一步揭示肿瘤生长的本质,为抗肿瘤治疗提供新的思路.参考文献1ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsintumourprogression. 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