索非布韦

丙肝新药索非布韦、达卡他韦索非布韦索非布韦（英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA）批准在欧盟各国上市。

该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。

索非布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。

临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率高达（SVR）90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。

值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。

达卡他韦达卡他韦（英文名Daclatasvir）是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物，效果和治疗周期与索非布韦较为相似。

据悉，美国正在研究达卡他韦的联合用药，目前还没有相关的上市消息。

达卡他韦与索非布韦用法及疗效对比：表一：表二：什么是丙型肝炎？丙型肝炎（丙肝）是一种传染性肝脏疾病，严重程度不一，轻度丙肝只出现轻微症状，持续数周，重度丙肝则损害肝脏，持续终身。

丙肝源于丙型肝炎病毒（HCV）感染，主要通过接触感染者血液传播。

丙肝可分为急性与慢性。

急性丙肝病毒感染：指丙肝病毒感染后最初6个月内的急性病。

对于大多数人来说，急性感染通常会转变为慢性感染。

慢性丙肝病毒感染：指丙肝病毒长期存留在人体内的慢性病。

丙肝病毒感染可以持续终生，引起严重的肝脏疾病，如肝硬化与肝癌。

作为RNA病毒，HCV的基因组具有高度变异特性。

利用现代遗传分类方法，可将HCV分为6个基因型和80多个亚型。

我国流行的HCV有1、2、3和6四种基因型，以1b和2a型为主。

丙肝如何传播？丙肝一般通过血液传播，即丙肝病毒感染者的血液进入未传染者的血液中。

人们可能在进行以下活动时感染上丙肝病毒：➢共用针头、注射器或其他药物注射仪器➢在医疗卫生场所受针刺伤➢丙肝病毒的母婴传播少见的感染途径：➢共用可能接触到他人血液的私人物品，如刮胡刀与牙刷➢与丙肝病毒感染者进行性接触丙肝的长期影响有哪些？丙肝病毒感染者中：75%-85%会发展成慢性丙肝病毒感染60%-70%会发展为慢性肝病5%-20%会在20-30年间发展为肝硬化1%-5%会死于肝硬化或肝癌丙肝是否需要治疗？丙肝患者有可能自愈，约15%-25%的丙肝患者不经过治疗可以将体内的病毒清除，但大部分患者是无法自愈会发展成慢性丙肝，因此是需要治疗的。

索非布韦的合成工艺研究索非布韦（Sofosbuvir）是一种用于治疗慢性丙型肝炎的直接作用抗病毒药物。

它是一种核苷类似物，通过抑制病毒RNA多聚酶来阻断病毒复制。

索非布韦已被证明是治疗慢性丙型肝炎的有效药物，具有高疗效和耐受性。

在本文中，我们将探讨索非布韦的合成工艺研究。

1.合成路线步骤一：根据核三磷酸合成索非布韦的前体化合物。

这一步骤通常包括亲核取代和亲电取代反应，通过引入特定的功能团来改变分子结构。

步骤二：合成索非布韦的中间体，通常需要通过酰基化和还原等反应进行。

步骤三：进行索非布韦的最后一步合成，通常包括过渡金属催化的反应和氧化反应。

这些反应能够引入索非布韦的特征性碳原子和氮原子。

2.关键技术和反应在索非布韦的合成过程中，存在一些关键的技术和反应。

催化反应：包括过渡金属催化的亲核取代和亲电取代反应，这些反应通常需要特定的催化剂和反应条件，例如钯催化和硼酸催化。

底物选择：在索非布韦合成中，选择合适的底物能够提高反应效率和产率。

例如，在亲核取代反应中，选择具有良好亲核性质的底物能够提高反应速率和产率。

晶体学：晶体学技术在索非布韦合成中起着关键作用。

晶体学技术能够帮助确定分子结构、确定晶体形态以及优化合成工艺。

3.优化合成工艺为了提高索非布韦的产率和纯度，合成工艺需要进行优化。

合成工艺的优化通常需要考虑以下几个方面：反应条件：确定最适宜的反应温度、反应时间和反应物浓度等条件，以提高反应效率和产率。

催化剂选择：选择合适的催化剂和配体以优化催化反应的效果。

溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产率。

晶体学优化：通过晶体学技术优化晶体形态和过滤步骤，提高产品纯度。

4.改进合成工艺除了优化合成工艺，还可以对合成路线进行改进，以简化反应步骤和提高产率。

改进合成工艺的方法包括合成新的中间体或前体化合物，使用新的催化剂以及优化合成步骤的顺序。

总结起来，索非布韦的合成工艺是一个复杂而关键的研究领域。

通过优化合成工艺和改进合成路线，可以提高索非布韦的产率和纯度，并为临床应用提供更好的药物。

奥司他韦结构式合成路线
奥司他韦，又称索非布韦（Sofosbuvir），是一种治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物。

它能有效抑制病毒的蛋白质合成，从而阻止病毒复制，达到治疗的效果。

奥司他韦的化学结构很特殊，下面就来介绍一下奥司他韦的结构式合成路线。

1、甲磺酸甲酯合成
甲磺酸甲酯是奥司他韦合成的起点物质之一。

甲磺酸甲酯的合成方法很简单，只需将甲醇与甲磺酸反应即可。

2、Uracil类似物合成
奥司他韦的结构中含有尿嘧啶类似物，因此，合成尿嘧啶类似物就成为合成奥司他韦的关键步骤。

尿嘧啶的合成需要经过多个中间体，其中最重要的是乙酰丙酮尿嘧啶。

乙酰丙酮尿嘧啶是通过乙酰丙酮、三氯乙酰胺和尿素合成的。

3、二磷酸化反应合成
奥司他韦的最后一步骤是将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯反应，形成奥司他韦。

这一步骤需要使用一种名为DMF-DMA的试剂，将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯进行二磷酸化反应，生成奥司他韦。

综上所述，奥司他韦的结构式合成路线包括甲磺酸甲酯合成、尿嘧啶类似物合成和二磷酸化反应合成三个步骤。

每个步骤都需要精确的反应条件和试剂，其中最关键的步骤是尿嘧啶类似物合成。

这个合成过程需要多次中间体的转化，极易受到外界的干扰，因此需要技术人员经过多次实验和试验改进，才能成功合成奥司他韦。

奥司他韦的结构式合成路线是一项复杂而又精密的过程，在医药领域的研究和应用中起着极其重要的作用。

虽然这个过程需要经过多次的实验和尝试，但随着科学技术的不断发展，将来的药物合成过程也将不断推陈出新，为人类的健康事业做出更大的贡献。

索非布韦的合成工艺研究索非布韦是一种新型抗丙肝病毒药物,具有独特的药理作用和疗效、广阔的市场空间和应用前景。

现有的索非布韦合成存在合成路线长、收率低、使用剧毒物质及三废量大的问题。

其关键的中间体是(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯的合成,存在氟化收率低、Wittig反应立体选择性差、使用剧毒物质四氧化锇等问题。

本文通过对现有合成路线的分析,确定了以价格低廉的R-甘油醛缩丙酮为原料的合成路线,着重对索非布韦关键中间体合成工艺进行了探索,通过研究亲核氟代反应、Wittig反应选择性及双羟基化反应,提出了新的合成方法和工艺,完成了关键中间体的合成工艺开发优化,并在此基础上完成了索非布韦整个合成工艺的优化。

通过对环硫酸酯化合物5氟化反应机理分析,选择二乙胺基三氟化硫、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵等氟化试剂,研究了不同氟化试剂对反应收率的影响,发现氟化试剂的性质对环硫酸酯开环氟代反应的收率影响较大。

研究溶剂对氟代反应的影响发现极性质子溶剂对亲核性的抑制作用显著,不利S_N2亲核取代反应;弱极性非质子溶剂有利于S_N2亲核取代反应;温度升高时,消除反应等副反应显著增加。

通过对氟代试剂、溶剂及温度的优化实验,得到了优化的工艺条件。

以四乙基氟化铵作为氟化试剂,1,4-二氧六环为溶剂,反应温度为110℃能有效控制副反应的发生。

四乙基氟化铵作为氟化试剂,具有不易水解、反应条件温和的特点。

优化后氟化反应条件温和,收率达到81%。

针对文献中报道的Wittig反应收率低及异构体杂质含量高等问题,采用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为稳定的磷叶立德试剂,研究了反应温度、溶剂对Wittig反应的收率及异构体的影响。

发现采用稳定的磷叶立德试剂在低温、非质子性溶剂二氯甲烷条件下主要生成反式(E)-构型产物。

经过优化,反应温度为-70℃时,该步收率达到95%,顺式(Z)-烯烃异构体降低到1.2%,大幅提高了产物收率并降低了异构体杂质。

丙肝新药索非布韦片|Sovaldi(Sofosbuvir Tablets)2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。

Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。

此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。

CHMP通过加速审批程序对Sovaldi上市许可申请（MAA）进行了评估，该药MAA由6个III期研究（NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的数据支持。

在美国，Sovaldi已于2013年12月6获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。

具体而言，FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林（ribavirin）用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎（h epatitis C）成人患者的治疗。

同时，FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林，用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治（treat-naive）成人患者的治疗。

在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。

当前的HCV护理标准涉及长达48周的含聚乙二醇干扰素（peg-IFN）/利巴韦林（RBV）方案。

这些方案并不总是有效，而且具有显著的副作用，并与其他药物具有用药禁忌。

在欧洲，许多患者被认为不适合当前的治疗方案。

适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。

专利名称：一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法专利类型：发明专利
发明人：严宾,冯成亮
申请号：CN202010196634.4
申请日：20200319
公开号：CN111253454A
公开日：
20200609
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法，以R‑甘油酸乙酯缩丙酮为起始原料，与α‑氟代丙酸乙酯在叔丁醇钾作用下反应，羰基还原，羟基酰化，酸性条件下水解环合，羟基酰化，红铝还原，手性柱分离，制得索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑羟基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯，2‑羟基乙酰化，与2‑三甲硅氧基‑4‑苯甲酰胺基嘧啶反应，酸性条件下脱苯甲酰氨基，脱羟基保护，最后与N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。

本发明合成路线短，收率高，避免了合成过程中氟化反应步骤，合成反应条件温和。

申请人：江苏工程职业技术学院
地址：226000 江苏省南通市青年中路87号
国籍：CN
代理机构：南京瑞弘专利商标事务所(普通合伙)
代理人：许洁
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抗丙型肝炎病毒药：索氟布韦（sofosbuvir）陈本川【摘要】索氟布韦(sofosbuvir)为美国FDA首次批准上市的抗丙型肝炎病毒新药，是一种口服有效的HCV NS5B聚合酶抑制剂，对HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎( CHC)可全口服治疗，对基因1和4型CHC需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。

该文对索氟布韦适应证、剂量与用法、用药注意事项、非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】4页(P1118-1121)【关键词】索氟布韦;肝炎,丙型;抗病毒药【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益科技有限公司，武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】R512.63;R978.7[编者按] 从2014年第8期起,本刊开辟“世界新药信息”栏目,其内容为从美国和欧盟药政部门精选近期世界首次批准上市的重大疾病治疗新药,对其适应证、剂型、用法与用量、用药注意事项、不良反应、非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究及知识产权状态和国内外研究进展等作简要介绍,旨在为临床医师和药学工作者提供某一领域新药研制的近况。

热忱欢迎广大读者和作者为该栏目的建设提出建议和意见,并踊跃投稿。

Sofosbuvir(SOF),暂译名索氟布韦,异名为索非布韦、索福布韦等。

中文化学名为N-[(S)-2-(S)-(2R, 3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸异丙酯;由美国Pharmasset制药企业研制,吉利德科学(Gilead Sci)公司收购后开发上市,代号为GS-7977。

美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2013年12月6日首次批准上市,制剂为片剂400 mg,商品名Sovaldi®。

合成索菲布韦可行性研究报告一、基本信息：化学结构式：通用名：索非布韦、索菲布韦、索氟布韦中文化学名：N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯英文化学名：GS-7977CAS登记号：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45适用症：索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染制剂及规格：400mg片剂二、商品信息质量标准医药级含量≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0%外观性状白色结晶性粉末包装规格铝箔袋储存低温，遮光密闭保存国外上市情况索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。

该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。

国内上市情况：暂无三、工艺概述1）合成路线选择：从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。

国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。

2）合成路线图/反应方程式路线一：路线二：3）工艺路线描述路线一：合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。

总步骤约11步。

索非布韦是一种核苷酸类似物抑制剂，它能够阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质。

索非布韦用作慢性HCV感染一种抗病毒联合治疗方案。

HCV感染有几种不同类型。

依据患者HCV感染的类型，治疗方案可包括索非布韦和利巴韦林，或者索非布韦、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α。

利巴韦林和聚乙二醇干扰素α也是用于治疗HCV感染的两款药物。

索非布韦是第三个以FDA授予的突破性治疗药物资格获批的药物。

如果初步的临床研究证据证明一款药物相比现有治疗可以为严重或危及生命疾病患者提供一种实质性改善，那么该药物的申办者可以为这款药物向FDA申请突破性治疗药物资格。

美国专利有效期：2029年3月26日(美国专利号:7964580和8334270),2025年4月3日(美国专利号:7429572和8415322)。

印度丙肝新药印度索非布韦印度Sovaldi 印度塔塔药房与美国吉列德公司授权在印度生产丙肝新药索菲布韦(Hepcinat)的NATCO 公司再次携手为国内丙肝患者带来福音。

索菲布韦，英文名Sofosbuvir是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市。

该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。

临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。

值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。

印度索菲布韦，英文名Sofosbuvir，是一种专门针对丙肝的特校药。

该药由吉利德公司开发研制，并于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准正式在美国上市。

这次上市，震惊了医学界和所有丙肝患者。

据相关科研机构的临床试验发现，索菲布韦针对任何类型的丙肝患者都有着非常好的效果：针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR 为89%-95%;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。

甚至是对于丙肝合并肝硬化的患者，索菲布韦效果仍旧让人震惊。

如此显著的效果，带来的是全球对于印度索菲布韦的抢购。

尤其是印度NATCO公司得到索菲布韦的生产授权之后，相对低的价格更是引得各国患者纷纷前往印度购买。

2014年底，北京患者吴先生在一次常规性的体检中查到转氨酶超标，进一步的检查发现自己得了丙肝。

丙肝通常由血液母婴注射器等传播，并不通过唾液等传播。

吴先生猜测是年轻时输血导致。

丙肝对平时生活并无影响，也无任何外在的症状，但长期看，丙肝有损肝健康，会导致肝硬化，甚至可能转肝癌。