2021年8月第11卷第16期
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.11 No.16 August 2021239·病例报告·程序性死亡受体1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗老年性晚期肺鳞癌1例并文献复习罗详冲 毛贵兵 王周清▲云南省曲靖市第二人民医院心胸外科，云南曲靖655000[摘要] 肺癌是目前全世界发病率及病死率均居前列的恶性肿瘤。近年来，基于驱动基因突变阳性的分子靶向精准治疗彻底改变了晚期肺癌患者的治疗模式。但针对驱动基因突变阴性的晚期肺癌患者的治疗效果仍不理想，免疫治疗尤其是以程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）为靶点的免疫抑制剂的出现彻底改变了晚期驱动基因阴性患者的治疗格局，提高了晚期肺癌患者的总生存期（OS）和生活质量。本文总结一例PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗晚期肺鳞老年患者的疗效及安全性，为临床提供参考。[关键词]肺鳞癌；卡瑞利珠单抗；PD-1抑制剂；免疫治疗；老年患者[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）16-0239-03A case report and literature review of programmed death receptor 1 inhibitor camrelizumab in the treatment of senile advanced lung squamous cell carcinomaLUO Xiangchong MAO Guibing WANG ZhouqingDepartment of Cardiothoracic Surgery, Qujing Second People's Hospital, Yunnan, Qujing 655000, China[Abstract] At present, lung cancer is in the forefront of all malignant tumors with the highest morbidity and mortality in the world. In recent years, molecular targeted precise therapy based on positive driving gene mutation has completely changed the treatment mode of patients with advanced lung cancer. However, the therapeutic efficacy on patients with advanced lung cancer with negative driving gene mutation is still unsatisfactory. Immunotherapy, especially the emergence of immunosuppressants targeting programmed death receptor 1 (PD-1)/programmed death ligand-1 (PD-L1) and cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4), has completely changed the treatment pattern of patients with late negative driving gene, and improved the overall survival time (OS) and quality of life of patients with advanced lung cancer. The efficacy and safety of 1 case of PD-1 inhibitor camrelizumab in the treatment of elderly patients with advanced pulmonary scales are summarized in this paper, so as to provide reference for clinical application.[Key words] Lung squamous cell carcinoma; Camrelizumab; PD-1 inhibitor; Immunotherapy; Elderly patients肺癌是目前全球范围内发病率和病死率均最高的恶性肿瘤。2019年国家癌症中心数据显示，2015年中国新发肺癌病例及肺癌死亡人数分别约为78.7万例和63.1万例，均居所有恶性肿瘤的首位[1]。2020年美国最新癌症数据显示，自1990年起，截至2017年，男性肺癌患者病死率较高峰时下降了51%，而女性肺癌患者病死率下降了26%[2]，这得益于肺癌基因靶向治疗和免疫治疗的进步。随着肺癌一系列致癌驱动基因的确定，携带驱动基因阳性如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合或c-ros癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）融合等的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），尤其是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LAD）患者，经靶向药物治疗后，预后及生存期得到了明显改善[3-4]。然而针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者既往经典的治疗方案为含铂双药的化疗[5]，随着以程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）为靶点的免疫抑制剂如派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）、阿特珠单抗（atezolizumab）、特瑞普利单抗（toripalimab）、信迪利单抗（sintilimab）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、替雷利珠单抗（tislelizumab）和伊匹单抗（ipilimumab）等[6-10]应用于肺癌领域并▲通讯作者 2021年8月第11卷第16期
2021ASCO-GI即将来袭：精华在⼿，五⼤癌肿热点将先看！
2021年⾸个⼤会，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）虚拟会议将于1⽉15~17⽇举⾏。今⽇，官⽹
公布了最新的会议摘要，⼩编集中汇总了胃、⾷管、肝胆及肠癌领域的最新进展，以飨读者。整体来看，免疫单药的
初舞台在消化道领域即将没落，免疫联合成为⼤趋势。靶向药物在胃、⾷管及胆道肿瘤还是带来⼀些惊喜。
⼀、六⼤药物掀起胃癌靶向治疗新浪潮！
1.Bemarituzumab开启FGFR2B阳性胃癌⼀线治疗新篇章！
⼤约30％的HER2阴性胃⾷管癌患者会过度表达成纤维细胞⽣长因⼦受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab是第⼀
个也是唯⼀⼀个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。其实在去年11⽉份，官⽅宣布Bemarituzumab联合化疗⼀线治
疗FGFR2b+、⾮HER2+晚期胃癌或GEJ患者的II期的FIGHT试验达到了所有三个疗效终点，此次ASC0-GI摘要⽬
录显⽰bemarituzumab联合mFOLFOX6对⽐mFOLFOX6显著延长PFS，9.5m vs 7.4m, HR=0.68，联合组中位OS未达到，化疗组为12.9个⽉，另外客观缓解率ORR⽅⾯，两组为53% vs 40%。FGFR2b在许多其他癌症中过度
表达，包括鳞状⾮⼩细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肝内胆管癌。这代表着除胃癌和GEJ癌之
外，bemarituzumab还有更多的潜在开发领域。
2. ZW25剑指HER2耐药，后线联合化疗DCR⾼达85%!
Zanidatamab（ZW25）是⼀种her2靶向双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个⾮重叠表位，称为双互补位结
合，可以双重阻断HER2信号,这样⼀个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作⽤轻微，令学术界⼗分激动。该研究为I期临床试验，治疗经治的HER2+的胃癌患者，结果显⽰，ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者，ORR为
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因
肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）
VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。VEGF的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab） Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。研究表面证明 Bevacizumab联合化疗（紫杉醇联合卡铂）能够显著提高复发或远处转移的NSCLC的PFS、RR和OS，显示了 Bevacizumab在肺癌治疗中的重要地位。相关研究对比顺铂/吉西他滨联合贝伐单抗与单独化疗在ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞癌且无脑转移的NscLc患者中的疗效，结果显示联合
肿瘤解码：免疫联合化疗，开启晚期肺鳞癌治疗新纪元
《肿瘤解码》特别邀请中山大学附属肿瘤医院的侯雪教授针对这两项研究的异同及对临床实践的意义为我们做详细解读。
研究设计的异同
两项研究入组的人群相同，均为未经治疗的晚期肺鳞癌，不考虑PD-L1表达状态。两项研究均采用共同主要终点：PFS和OS。主要的不同之处在于：
（1）KEYNOTE-407对照组化疗方案可采用紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合卡铂，实际入组时约60%的患者使用了紫杉醇联合卡铂，而IMpower131对照组化疗方案采用白蛋白紫杉醇联合卡铂。既往的研究显示白蛋白紫杉醇在肺鳞癌的疗效优于紫杉醇，因此化疗方案的差异可能会对对照组的治疗结果产生影响；
（2）KEYNOTE-407研究允许对照组在PD时交叉接受Pembrolizumab，而IMpower131不允许对照组进行交叉。
研究结果的异同
KEYNOTE-407研究第二次中期分析结果显示达到主要研究终点：PFS及OS。两组的OS生存曲线从一开始即分开，Pembrolizumab联合化疗组OS显著延长4.6个月（15.9m vs 11.3m），死亡风险降低36%。联合治疗的优势存在于各亚组，仔细分析发现，年龄<65岁、女性、ECOG 0分、东亚患者及使用白蛋白紫杉醇患者OS获益更大。KEYNOTE-407 研究在PD-L1 TPS表达状态各亚组中均见到试验组OS的获益。两组的PFS同样具有显著性差异，并随着PD-L1表达的升高，PFS获益更加明显。
IMpower131研究中，中位PFS分别为6.3和5.6个月，p=0.0001，减少29%的病情进展风险。从亚组分析来看，所有亚组都看到了免疫联合化疗的获益，但与KEYNOTE-407不同的是，年龄亚组中，年龄越大，Atezolizumab联合化疗的获益越大。在所有PD-L1表达亚组中均可看到免疫联合化疗的PFS获益，这种获益随着PD-L1表达升高而更趋明显。与KEYNOTE-407不同，IMpower131本次分析未能观察到OS的显著差异，试验组与对照组中位OS分别为14.0
