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靶向制剂的定义及分类
靶向制剂（Targeted therapy）是一种治疗方法，主要针对某些癌症等疾病的基因突变、表达异常和蛋白结构上的异常等目标分子进行作用，从而实现精准治疗的目的。
靶向制剂根据其作用机制和靶点类型可以分为以下几类：
1. 靶向酶抑制剂
这类药物主要通过抑制某些酶的活性，从而阻止恶性肿瘤细胞中的某些信号传递途径的活化，使细胞无法进行生长和繁殖。
例如，海洋类抗肿瘤药物伊马替尼就是以这种方式靶向的治疗药物。
2. 靶向蛋白抗体
这类药物主要是针对癌症细胞表面上的蛋白质结构进行针对性的介入作用，阻断或调控癌细胞的生长和繁殖过程，例如疫苗转化的HER2靶向治疗药物就是以这种方式治疗HER2阳性乳腺癌。
3. 核酸靶向治疗药物
这类药物主要通过产生小分子RNA或siRNA等核酸物质靶向地调控肿瘤细胞内某些基因的表达，从而起到抑制细胞生长的作用。
例如小干扰RNA技术就是运用这种类别的靶向治疗药物。
4. 肽靶向治疗药物
这类药物主要由合成肽链组成，靶向癌细胞上的某些表面或内部分子进行结合，以达到抑制肿瘤细胞生长和蔓延的目的。
例如白介素-2（IL-2）靶向治疗药物利妥昔单抗就是以这种方式治疗肺癌和皮肤黑色素瘤。
靶向制剂虽然精准，但是也存在一些问题，如药物抵抗和代谢等不良反应，需要在临床应用中严格控制剂量和给药周期，避免药物毒性和副作用。
抗肿瘤药的作用机制和分类抗肿瘤药是指用于治疗肿瘤的药物，其作用机制和分类主要有以下几种方式：1.DNA损伤类药物：这类药物主要通过直接或间接地损伤细胞的DNA结构，使肿瘤细胞的DNA损伤积累到一定程度，进而引发细胞周期的异常，导致细胞死亡。
常见的DNA损伤类药物包括化学药物顺铂、牛蒡子酸以及放射线治疗等。
2.细胞周期调控剂：肿瘤细胞与正常细胞相比，细胞周期节奏异常，细胞增殖加速。
细胞周期调控剂主要是通过抑制肿瘤细胞增殖，使之停滞在其中一特定阶段，阻断细胞周期的进一步发展。
典型的细胞周期调控剂有紫杉醇、长春碱等。
3.蛋白质和酶的抑制剂：肿瘤细胞生长和分化的过程中，伴随着大量的蛋白质同源物的合成、酶的活化和抑制等。
这类药物通过抑制特定的细胞蛋白质合成和酶的活化过程，以达到阻止肿瘤细胞生长和扩散的目的。
常见的蛋白质和酶的抑制剂有多西他赛、伊马替尼等。
4.免疫调节剂：这类药物主要通过调节机体免疫系统的功能，增强机体免疫力，诱导机体的免疫细胞对肿瘤细胞进行识别和杀伤。
常见的免疫调节剂包括干扰素、白介素等。
5.靶向治疗药物：这类药物主要是通过作用于特定的靶点或信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
例如，靶向EGFR的药物、靶向HER2的药物以及靶向VEGFR的药物等。
根据对肿瘤生物学特征的认识，抗肿瘤药物也可以根据作用靶点进行分类，包括：1.细胞分裂相关的靶点：例如微管靶向类药物如紫杉醇和长春碱，作用于微管蛋白，阻碍肿瘤细胞的有丝分裂过程。
2.DNA损伤修复相关的靶点：如顺铂和碱基损伤剂，通过干扰DNA的正常修复过程，导致细胞死亡。
3.细胞增殖相关的靶点：如激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞的增殖信号传导，达到抗肿瘤的效果。
4.血管生成相关的靶点：如抗血管生成药物，通过抑制血管内皮生长因子的作用，阻止肿瘤血供，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
5.免疫相关的靶点：如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，通过抑制肿瘤免疫逃逸机制，增强机体对肿瘤的免疫应答，从而抗肿瘤效果明显。
近年上市的部分靶向抗癌新药及其作用机制概况随着生物学、基因组学等领域的逐步发展，靶向抗癌新药的研究和开发取得了重大突破。
这些新药针对癌细胞的特定分子靶点，具有更加精准、有效、可靠的治疗效果。
本文将从临床应用方面，为大家介绍近年上市的部分靶向抗癌新药及其作用机制。
1. PD-1/PD-L1抑制剂PD-1（程序性死亡受体1）和PD-L1（程序性死亡配体1）是肿瘤细胞表面的抑制性蛋白，可以阻止免疫细胞攻击肿瘤细胞。
PD-1/PD-L1抑制剂可以抑制PD-1或PD-L1的作用，释放出免疫系统对癌细胞的攻击力。
目前上市的PD-1/PD-L1抑制剂包括Keytruda（佩德格里治）和Opdivo（奥赛替尼）等。
2. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种受体酪氨酸激酶，广泛存在于各种癌细胞中。
EGFR 抑制剂可以抑制EGFR的活性，阻止癌细胞生长和分裂。
目前上市的EGFR抑制剂包括Tarceva（他曾达）和Iressa（依达拉奉）等。
3. BCR-ABL抑制剂BCR-ABL是一种融合蛋白，广泛存在于慢性髓系白血病（CML）中。
BCR-ABL抑制剂可以抑制BCR-ABL的活性，阻止癌细胞生长和分裂。
目前上市的BCR-ABL抑制剂包括Gleevec （格列卫）和Sprycel（寰极）等。
PARP（聚合酶1）是一种参与DNA修复的酶，广泛存在于各种癌细胞中。
PARP抑制剂可以抑制PARP的活性，通过干扰DNA修复途径，诱导肿瘤细胞自我灭亡。
目前上市的PARP 抑制剂包括Lynparza（乐博维）和Zejula（泽菊立）等。
总之，靶向抗癌新药的研究和开发对于提高肿瘤治疗效果、降低不良反应、改善患者生存质量具有重要意义。
随着技术的进步，相信将会有越来越多的新药问世，为治愈癌症贡献力量。
靶向药物的分类和作用机理
一、概念：所谓靶向药物，就是以参与肿瘤发生发展过程的重要分子作为靶点，通过抑制或阻断该靶点，而发挥治疗作用的药物。
二、机理：靶点通常是与肿瘤细胞的增殖、抗凋亡、迁移和转移、以及血管生成等相关的分子。
在众多的靶点中，与肿瘤细胞增殖密切相关的驱动基因，往往是最好的靶点，比如表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗EGFR基因突变的肺腺癌患者，获得了比传统细胞毒性药物治疗更好的疗效，且毒性反应轻微。
与传统化疗药物相比，靶向药物具有特异性、个体化、疗效高和对正常组织损伤小的特点。
三、分类：靶向药物按照分子结构和作用机制，可以分为两大类：单克隆抗体类和小分子化合物类。
单克隆抗体属于生物大分子，无法穿透细胞膜，主要通过与细胞外或胞膜上的抗原结合发挥作用。
抗体类包括裸抗体和修饰抗体。
裸抗体抑制肿瘤细胞增殖的主要机制包括：抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒性作用以及通过受体——配体的相互作用诱导细胞凋亡等。
修饰抗体可通过特异性的抗原抗体反应，将偶联上的放射性核素、毒素、药
物、酶等带至肿瘤局部或肿瘤细胞内，起到杀伤肿瘤细胞的作用。
抗癌药物作用机理及作用靶点抗癌药物是用于治疗或预防癌症的药物。
它们通过不同的作用机理作用于癌细胞或肿瘤组织，从而抑制其生长、分裂或诱导其凋亡。
1.细胞周期调控剂：细胞的生长、分裂和凋亡通过细胞周期来调节。
抗癌药物可以通过干扰细胞周期来抑制癌细胞的增殖。
例如，细胞周期特异性化疗药物如阿霉素、紫杉醇等可阻断癌细胞在特定的细胞周期阶段，从而限制其增殖。
2.DNA损伤剂：DNA是细胞的遗传物质，癌细胞的增殖依赖于DNA的复制和修复。
一些抗癌药物如环磷酰胺、顺铂等可通过直接造成DNA损伤或干扰DNA修复机制来抑制癌细胞的增殖和生存。
3.靶向治疗药物：这类药物作用于癌细胞或肿瘤组织表面的特定分子靶点，从而阻断癌细胞信号转导通路、抑制肿瘤血管生成、促进癌细胞凋亡等。
常见的靶向治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和蛋白激酶抑制剂等。
4.免疫治疗药物：免疫治疗是一种利用机体自身免疫系统抵抗癌症的治疗方法。
免疫治疗药物如免疫检查点抑制剂和癌疫苗等可以激活免疫系统来攻击癌细胞，并增强免疫应答。
下面列举一些常见的抗癌药物及其作用靶点：1. 阿霉素（Adriamycin）：作用于DNA，通过与DNA结合形成复合物，干扰DNA复制和转录以抑制癌细胞的增殖。
2. 紫杉醇（Paclitaxel）：作用于微管蛋白，抑制微管的动态稳定性，从而阻止癌细胞的有丝分裂。
3. 环磷酰胺（Cyclophosphamide）：作用于DNA，通过生成DNA交联物，导致DNA的损伤，进而抑制癌细胞的增殖。
4. 顺铂（Cisplatin）：作用于DNA，与DNA形成交联物，阻碍DNA的复制和转录，从而干扰癌细胞的增殖。
5. 奥沙利铂（Oxaliplatin）：作用于DNA，干扰DNA复制和转录，从而抑制癌细胞的增殖。
6. 雌激素受体拮抗剂（Tamoxifen）：作用于雌激素受体（ER），抑制ER阳性乳腺癌细胞的生长，通过阻止雌激素的作用减少癌细胞的增殖。
肺癌的靶向药物和治疗效果评估肺癌是一种常见且致死率较高的恶性肿瘤，临床上对其治疗采用了多种手段，包括手术切除、放疗和化疗等。
然而，传统治疗方法在某些情况下存在一定的局限性。
近年来，肺癌的靶向药物治疗成为研究的热点，其通过干预癌细胞内的关键靶点，以达到精准治疗的目的。
本文将探讨肺癌靶向药物治疗的相关内容，并对其治疗效果进行评估。
一、肺癌靶向药物及其机制肺癌靶向药物是指通过干预肿瘤细胞内特定的促进因子、信号通路或靶点，以抑制肿瘤生长和扩散的药物。
这些药物能够选择性地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
常见的肺癌靶向药物包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、白血病抑制因子（ALK）抑制剂等。
EGFR抑制剂是一类常用于非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的药物。
其作用机制是抑制EGFR的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
其中，埃克替尼、吉非替尼等是常见的EGFR抑制剂。
而ALK抑制剂则主要用于ALK融合基因阳性的NSCLC患者，通过抑制ALK蛋白激活，从而阻断其信号传导通路，达到治疗肺癌的效果。
二、肺癌靶向药物的治疗效果评估方法评估肺癌靶向药物治疗的效果对于制定合理的治疗方案以及预测患者预后非常重要。
以下是常用的评估方法：1. 影像学评估：通过放射学检查，如CT扫描、PET-CT等，观察肿瘤的大小、数量以及转移情况。
该方法可以直观地评估治疗前后肿瘤的变化，是常用的评估方法之一。
2. 生物学标志物：检测肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，通过血液或组织标本中的指标变化来评估治疗效果。
这些标志物常用于判断疗效及预测预后。
3. 基因检测：利用分子生物学技术，检测肿瘤组织或血液中的关键基因变异情况，如EGFR、ALK等。
这些基因变异的检测可以帮助医生选择最适合的靶向药物治疗方案。
4. 生存分析：通过观察患者的生存时间，比较接受靶向药物治疗和未接受治疗的患者的生存期，以评估治疗的效果。
靶向药药物机理、药物靶向层次及副作用处理普通药物通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位,这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用根本原因。
什么是靶向药靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。
其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。
靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。
这就是相比较放化疗疗法的优势所在。
药物靶向机理靶向药物根据靶向机理的不同，药物靶向可分为主动靶向、被动靶向、物理靶向等几类：一、主动靶向主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。
二、被动靶向被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。
被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应：如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡；大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。
被动靶向中最广为人知的是EPR效应（Enhanced Permeability and Retention effect），其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。
这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果；除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。
三、物理靶向利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。
近年上市的部分靶向抗癌新药及其作用机制概况近年来，随着人们对肿瘤治疗的需求不断增长，许多新的靶向抗癌药物相继上市。
这些靶向药物通过特异性地抑制癌细胞内部的特定信号通路或分子靶点，以阻止肿瘤生长和扩散，具有较低的副作用和较高的疗效。
接下来，我们将介绍近年来上市的一些常见的靶向抗癌新药及其作用机制。
1. 克唑替尼（Gefitinib）：克唑替尼是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂。
它能够选择性地结合和抑制EGFR，从而阻断EGFR激活的信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
它主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的EGFR突变型。
2. 阿帕替尼布（Olaparib）：阿帕替尼布是一种抑制聚合多腺苷酸核苷酸链酶（PARP）的药物。
PARP是维持DNA完整性和修复损伤的关键酶，而阿帕替尼布能够抑制PARP的活性，使癌细胞无法正确修复DNA损伤，最终导致癌细胞死亡。
它主要用于治疗BRCA突变相关的卵巢癌和乳腺癌。
3. 尼拉帕尼布（Niraparib）：尼拉帕尼布也是一种PARP抑制剂，与阿帕替尼布类似。
它被广泛用于治疗卵巢癌和乳腺癌等BRCA突变相关的肿瘤。
4. 马法替尼（Imatinib）：马法替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性髓细胞白血病（CML）和一些鱼皮瘤，如胃肠道肿瘤。
它通过抑制BCR-ABL 融合蛋白的激酶活性，从而阻断BCR-ABL信号通路，抑制癌细胞的增殖。
5. 曲妥珠单抗（Rituximab）：曲妥珠单抗是一种CD20阳性B细胞特异性抗体，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和部分B细胞恶性肿瘤。
它能够通过结合CD20阳性B细胞表面的抗原，介导抗体依赖性细胞毒性和细胞相关的细胞毒性，从而诱导癌细胞凋亡。
近年上市的部分靶向抗癌新药具有独特的作用机制，能够更精准地干预癌细胞的生长和扩散，在临床治疗中带来更好的疗效。
由于每个药物的靶向和机制不同，患者在使用之前应向医生咨询，并遵循医生的建议进行治疗。
靶向治疗药物在癌症治疗中的应用与挑战一、引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，目前已成为全球范围内的头号杀手之一。
传统的癌症治疗手段主要包括手术、放疗和化疗，但这些方法在疗效和副作用上存在较大的局限性。
随着生物技术的不断发展，靶向治疗药物作为一种新型的治疗手段逐渐走进人们的视野，为癌症治疗提供了更多的选择。
二、靶向治疗药物的定义与分类靶向治疗药物是指能够通过特定的机制直接作用于癌细胞的药物，实现对癌细胞的精准杀伤而对正常细胞的影响较小的药物。
根据不同的作用机制，靶向治疗药物可以分为几类，包括抗血管生成药物、信号转导抑制剂、免疫调节剂等。
三、靶向治疗药物在癌症治疗中的应用1. 作用机制靶向治疗药物通过干扰癌细胞生长和转移的关键信号通路，从而实现对癌细胞的精准杀伤。
例如，EGFR抑制剂能够阻断癌细胞的生长信号传导，抗血管生成药物可以抑制新血管的形成，从而阻断肿瘤的营养供应。
2. 优势相比传统的治疗手段，靶向治疗药物具有更高的靶向性和更低的毒副作用。
由于其针对性强，可以减少对正常细胞的损伤，提高治疗的效果。
此外，部分靶向治疗药物还可以根据患者的基因型和肿瘤的分子分型进行个体化治疗，提高了治疗的针对性和个体化水平。
3. 应用举例临床研究表明，EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中取得了显著的疗效。
多项药物如吉非替尼、埃克替尼等已被证实可以延长患者的生存期，并且在治疗过程中的不良反应相对较少。
四、靶向治疗药物在癌症治疗中的挑战1. 药物耐受性虽然靶向治疗药物在癌症治疗中表现出了良好的疗效，但部分患者在治疗过程中容易出现药物耐受性。
一旦肿瘤发生耐受性，会导致药物的治疗效果下降，甚至出现复发。
2. 治疗效果不确定性靶向治疗药物的治疗效果受多种因素的影响，包括患者的基因型、肿瘤的分子特征、药物的生物利用度等。
这些因素的不确定性会影响治疗效果的可预测性，增加了治疗的风险。
3. 药物成本高昂相比传统的治疗手段，靶向治疗药物的成本通常更高。
肺癌靶向药物（靶点机制划分）突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。
EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。
因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。
像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。
而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。
回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。
这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。
另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。
18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。
EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。
肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。
而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。
多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。
易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。
但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。
在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。
这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。
因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。
常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。
EGFRTKI一般情况下患者对．瘙痒和腹泻。
相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。
坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。
好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。
比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。
此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。
基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。
比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。
这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。
虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。
一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。
另一项研究证明达克替尼也一样。
但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。
第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。
早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。
这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
）基因重组EML4-ALK棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。
这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。
因此，EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。
ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。
它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。
其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。
约33%非EGFR和突变有很强的排他性，即EML4-ALK突变。
而且，EML4-ALK患者会出现NSCLC突变的KRAS．当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
ALK抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。
在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7个月：10.9个月）均有显着提高。
在另一项III期研究中，克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR65%：20%；PFS7.7个月：3个月）。
克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。
如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。
对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。
色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。
其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。
最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。
在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK。
可达惊人的93.5%ORR阳性的初治患者，染色体易位ROS1ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。
ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。
ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。
通常的病理类型为腺癌。
突变者约占NSCLC总数的3%。
临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR。
56%达基因突变BRAF BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。
BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。
只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF 基因突BRAFV600E而基因突变更容易出现腺癌中，BRAF位点突变。
BRAFV600E是50%这其中有变，在女性和不吸烟的患者中更常见。
BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对BRAFV600E突变的NSCLC患者有效。
在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAFV600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。
基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
BRAFV600E铂化疗方案的过表达MET MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。
大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。
初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细。
高度过表达的患者，反应率为67%胞肺癌可有33%的反应率。
而对于那些MET基因突变KRAS KRAS是RAS家族的一员。
KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。
伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。
腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。
目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。
在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。
与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）均有了长足的进步。
基因突变HER-2．HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。
HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。
在NSCLC 中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。
大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。
一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。
目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
易位RETRET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。
这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。
但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。
卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。
而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。
另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib 也是RET抑制剂。
型受体）基因融合（神经营养酪氨酸激酶1NTRK1NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。
MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。
据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。
NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替。
）lestaurtinib尼（．）扩增（成纤维生长因子受体1FGFR1FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。
13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。
吸烟史FGFR1突变的危险因素。
FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。
用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。
初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1。
