多重耐药铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌严重感染的防治策略

中国感染与化疗杂志2007年6月20日第7卷第3期ChinJInfectChemother,Jun󰀁2007,Vol󰀁7,No󰀁3

󰀁编译󰀁

多重耐药铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌严重感染的防治策略

汪󰀁复编译

关键词:󰀁铜绿假单胞菌;鲍曼不动杆菌;多重耐药株;泛耐药株中图分类号:R378.991󰀁󰀁文献标识码:C󰀁󰀁文章编号:1009󰀁7708(2007)03󰀁0230󰀁03

Strategiesforcontrolofseriousinfectionscausedbymulti󰀁drugresistantPseudo󰀁

monasaeruginosaandAcinetobacterbaumannii

WANGFu.󰀁(InstituteofAntibiotics,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai󰀁200040,China)

󰀁作者单位:复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海󰀁200040。󰀁作者简介:汪复。󰀁通讯作者:汪复。󰀁󰀁铜绿假单胞菌和不动杆菌属都是医院感染的重

要病原菌。近年来临床上出现了两者对所有󰀁内酰胺类及喹诺酮类抗菌药耐药的多重耐药株,造成治

疗的极大困难。2004年5月美国匹兹堡医学中心

举行高层专家专题讨论会,内容涉及革兰阴性杆菌

(重点为多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)耐药性的流行病学、耐药机制、防治对策及病原治疗等

问题,现就若干主要问题达成的共识作一简述,供读

者参考。一、多重耐药株和泛耐药株定义及流行病学

一般认为对下列5类抗菌药中(具有抗铜绿假

单胞菌活性者)1类以上药物耐药者为多重耐药株,

包括头孢菌素类、碳青霉烯类、󰀁内酰胺酶抑制剂复方、氟喹诺酮类和氨基糖苷类。泛耐药株是指对目

前推荐用于上述细菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌

感染经验治疗的药物全部耐药者,包括头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林󰀁三唑巴坦、

环丙沙星、左氧氟沙星。但氨基糖苷类可不计入,因

为该类药物单独用于治疗铜绿假单胞菌感染,往往

失败。铜绿假单胞菌适宜在潮湿环境中生长,如水、土

壤、植物、水果、花、蔬菜等。在人体定植少,可能存

在于消化道及鼻、腋下、会阴等部位。医院中医疗用液体(如消毒液、冲洗液、透析液等)、呼吸器等医疗

器械或淋浴头等亦可有该菌污染。不动杆菌属多处于潮湿或干燥表面,并可在正常人皮肤上定植。通

常不致病,医院中蒸馏水容器、瓶装水、静脉营养液、湿化器吸引管、冲洗液人工通气装置等可能受到该

菌污染。分子流行病学研究证实上述2种细菌在医

院内均存在克隆传播,但主要通过医院环境接触还

是经人与人之间直接传播目前尚无定论。

多重耐药菌产生的危险因素:多项研究结果显

示应用氟喹诺酮类药和󰀁内酰胺类(如阿莫西林󰀁克拉维酸、第三代头孢菌素或亚胺培南)是导致多重耐

药铜绿假单胞菌医院感染的危险因素。另有多项临

床对照试验结果,使用第三代头孢菌素或联用氨曲

南、或碳青霉烯类、或氟喹诺酮类是导致多重耐药不

动杆菌属感染的危险因素。鉴于上述两种细菌中的多耐株和泛耐株感染缺乏有效治疗药物,因此专家

指出在细菌耐药性监测中除调查细菌对不同抗菌药

的耐药率外,尤应重视多重耐药株和泛耐药株的发

生率,以便了解此种耐药菌在全球范围内的影响。

二、铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药机制(表1)(一)󰀁内酰胺酶󰀁两者均可产生染色体介导头

孢菌素酶(AmpC酶),某些抗生素的应用可能选择

出去抑制高产AmpC酶的突变株导致铜绿假单胞

菌对哌拉西林、第三代头孢菌素等多种抗生素耐药。

此外该两种菌尚可产生多种其他󰀁内酰胺酶以及丝氨酸或金属碳青霉烯酶(IMP、VIM酶)等。

(二)细菌外膜蛋白改变使抗生素进入细菌体内

的量减少。

(三)氨基糖苷类钝化酶导致此两种细菌对多种

氨基糖苷类抗生素耐药。(四)喹诺酮类耐药󰀁两种细菌均可发生拓扑异230中国感染与化疗杂志2007年6月20日第7卷第3期ChinJInfectChemother,Jun󰀁2007,Vol󰀁7,No󰀁3

构酶󰀁gyrA或拓扑异构酶󰀁的parC突变,导致对

喹诺酮类耐药。

(五)外排泵󰀁位于细菌细胞膜上的外排泵可将󰀁内酰胺类、喹诺酮类,有时甚至氨基糖苷类等抗菌

药排出,导致细菌耐药。

表1󰀁铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌的耐药机制

耐药机制不动杆菌属铜绿假单胞菌󰀁内酰胺酶

󰀁AmpC酶++

󰀁诱导酶󰀁+

󰀁TEM++

󰀁SHV++

󰀁CTX󰀁M+-

󰀁PER++

󰀁VEB++

󰀁OXA++󰀁IMP++

󰀁VIM++

󰀁SPM-+

󰀁GIM-+

󰀁PSE-+

󰀁GES-+

󰀁IBC-+

外膜蛋白改变++

氨基糖苷类钝化酶󰀁核苷转移酶++

󰀁磷酸转移酶++

󰀁乙酰转移酶++

拓扑异构酶󰀁gyrA++

󰀁ParC++

外排泵+RND泵+MexAB󰀁oprMMexXY󰀁oprMMexXY󰀁oprN可移动遗传元件++

整合子++

细胞膜改变并对-+󰀁多黏菌素耐药

三、控制耐药菌播散的措施

据报道近年医院感染中多重耐药革兰阴性菌明

显增多。增多的原因主要由于人与人之间的接触传

播或由于医院内抗生素的选择压力所致,目前尚缺

乏能有效控制多重耐药革兰阴性菌播散的充分数据资料,几种可能的控制措施如下。(一)隔离多重耐药菌感染的患者󰀁有专家建议

自患者分离获得的革兰阴性杆菌仅对1种抗生素敏感者应采取隔离措施。

(二)主动监测医院内多重耐药铜绿假单胞菌和

鲍曼不动杆菌定植的患者󰀁由于工作量大,决定是

否采取主动监测措施取决于以下3个因素:󰀁多重耐药菌定植或感染患者中常规培养未被检出的患者

所占比率,据报道医院内科或外科ICU中未被检出

的产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属约占69%,

非耐药铜绿假单胞菌约55%。󰀁多重耐药菌定植时间的长短;根据美国医院感染控制指南规定,连续

3次培养阴性(每次相隔1周)可解除隔离,此规定

可供参考。󰀁定植压力的大小:指患者周围环境中多重耐药菌的流行情况,包括定植及感染者。有专

家建议当医院内有多重耐药革兰阴性菌感染爆发流

行时进行主动监测,但尚需进行大规模临床和分子

流行病学研究确定。(三)选择性消化道净化措施󰀁抗生素的选择性

压力是造成多重耐药菌发生和传播的重要因素。肠

道是多重耐药菌的重要贮存库。严格的控制感染措施和良好的抗生素管理是重要的控制策略。选择性

消化道净化措施系采用口服肠道不吸收抗生素抑制

肠道内细菌但不影响厌氧菌,同时合用或不合用抗

生素注射剂。目前选择性消化道净化措施、医院环境表面清洁及患者皮肤和伤口的清洁消毒等措施在

防止多重耐药菌传播中的作用有待进行更多的

研究。四、限制或防止细菌产生耐药性的措施

(一)制订抗生素治疗指南󰀁临床调查显示选用

无效或不恰当的抗菌药是导致严重医院感染病死率

增高的重要原因。近期的研究发现对上述患者改用正确有效的抗菌药后并不能改善临床结果,提示正

确的经验治疗对于严重感染患者的预后十分重要。

制订抗生素治疗指南可以避免不正确抗生素选用尤

其是不正确的经验用药和过多使用,在获知病原菌培养和药敏试验结果后据以调整用药,应尽可能采

用针对病原菌的较窄谱抗菌药。

(二)医院中对某些抗生素的使用加以限制󰀁例如抗菌谱特别广的碳青霉烯类、容易导致耐药菌(产

ESBLs株)产生者如第三代头孢菌素类、毒性较大

者如氨基糖苷类等。但上述措施只有在细菌耐药性

监测发现某种耐药菌爆发流行时并结合加强教育培训和实施严格的感染控制措施方有效。

(三)对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗生素,对231中国感染与化疗杂志2007年6月20日第7卷第3期ChinJInfectChemother,Jun󰀁2007,Vol󰀁7,No󰀁3

于严重感染患者的经验治疗则往往需用广谱抗

生素。(四)抗生素联合治疗󰀁目前无确切资料证实联

合应用抗生素可以减少耐药菌产生。近期一份荟萃

分析资料对粒细胞减低发热和严重脓毒症患者在获

知药敏试验结果后推荐采用针对性󰀁内酰胺类单药治疗,但对高危病原菌(如铜绿假单胞菌)感染者,尤

其是粒细胞减低和血流感染患者应采用经验性联合

治疗。

(五)缩短抗生素疗程󰀁已知ICU患者长期应用抗生素是产生耐药菌定植和感染的重要危险因

素。近期的研究提示人工通气相关肺炎(VAP)低

危患者应用抗生素8d已足够。无危险因素的肾盂肾炎和社区获得性肺炎(CAP)患者也可适当缩短

抗生素疗程,以减少耐药菌产生的机会。但免疫缺

陷患者、菌血症患者采用不正确经验治疗者及难治

病原菌(如铜绿假单胞菌)感染者应适当延长疗程。(六)抗生素的轮换使用󰀁即细菌对之产生耐药

性的抗生素停用一段时期,换用另一种抗生素,经过

一段时期细菌耐药性有所下降后重新应用于临床。曾有不少作者报道抗生素轮换使用对于降低耐药菌

产生的效果。抗生素轮换使用的方式可以是:󰀁按

预定的次序定期轮换,如A󰀁B󰀁C󰀁A󰀁B󰀁C;󰀁

根据本单位细菌耐药性监测的结果换用敏感抗生素,如A󰀁B󰀁󰀁A󰀁C;󰀁选用数种抗生素同时联

合,如A+B+C+D󰀁A+B+C+D。目前认为在

一段时间内采用单一品种轮换使用的方法作用有限,结果往往是对第1种抗生素的耐药菌虽可能减

少,但对第2种抗生素的耐药菌有明显上升,但选用

多种有效抗生素品种联合应用,结合缩短疗程和根

据药敏试验结果及时换用窄谱抗生素,可能限制耐药菌的产生,但尚需积累更多的临床经验。

五、多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的

治疗

(一)多黏菌素及黏菌素类󰀁铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中的敏感菌株所致感染,多数学者推荐

选用󰀁内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗,尤其适用

于菌血症和粒细胞减低的患者。但对于上述两种细菌中的多重耐药株或泛耐株(仅对多黏菌素类敏感)

感染,1999年以后有5篇报道采用黏菌素治疗,共85例,其中前者43例,后者42例,有效率25%~

61%,肾毒性发生率8%~36%,神经毒性反应少见。作者认为黏菌素是治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不

动杆菌肺炎的最后选择。

(二)联合治疗󰀁已报道的抗生素联合有以下

几种。1.铜绿假单胞菌(体外有效):替卡西林+妥布

霉素+利福平;大环内酯类+妥布霉素+甲氧苄啶

+利福平;头孢菌素类+喹诺酮类;多黏菌素B+利

福平;头孢他啶+黏菌素;多黏菌素B+亚胺培南。2.鲍曼不动杆菌(体外有效):多黏菌素B+亚

胺培南;多黏菌素B+利福平+氨苄西林󰀁舒巴坦;

多黏菌素B+利福平;多黏菌素B+利福平+亚胺培南;多黏菌素B+亚胺培南+利福平;黏菌素+利

福平。

3.鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌(临床有效):

头孢吡肟+阿米卡星,多黏菌素B+下列1种或数种:碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类或󰀁内酰

胺类。

总之上述两种多耐菌所致严重感染可选用的有效药物不多,碳青霉烯类与阿米卡星对上述细菌中

部分菌株有活性,舒巴坦(氨苄西林󰀁舒巴坦)对鲍曼

不动杆菌可能有作用。多黏菌素作用最强,但已出

现少数耐药株,此时上述抗生素联合(体外有效)成为唯一的选择,只对某1、2种抗生素敏感的多重耐

药菌感染采用单药治疗可能出现耐药菌,需要更多

临床试验证实其疗效。(三)新的有效抗生素

1.多立培南(doripenem):抗菌谱广,对革兰阳

性、阴性菌及厌氧菌有作用,对铜绿假单胞菌的体外

抗菌活性为碳青霉烯类中最强者,对去氢肽酶稳定,但可为金属󰀁内酰胺酶水解。目前在󰀁期临床试

验中。

2.替吉环素(tigecycline):抗菌谱广,对革兰阳

性、阴性某些厌氧菌及部分鲍曼不动杆菌菌株有抗菌活性,但对铜绿假单胞菌无作用。2005年FDA

批准上市用于敏感菌所致复杂性皮肤软组织感染及

复杂性腹腔感染,但不包括鲍曼不动杆菌所致感染。ClinInfectDis,2006,43(Suppl2):S41󰀁S121.收稿日期:2006󰀁11󰀁28232