第40章 小儿肿瘤 正式

1 第四十章 小儿肿瘤 第一节 小儿肿瘤的概况与特点 小儿肿瘤学是肿瘤学的一个重要组成部分。小儿肿瘤在发生、发展、病理、临床和预后等方面有其特点，与成人肿瘤有很大差异。在肿瘤的遗传学研究、肿瘤的胚胎发育过程、肿瘤的分化和逆转等研究领域中，小儿肿瘤更有特殊的学术地位；小儿肿瘤的治疗，由于小儿生长发育因素和生存后的长期生存质量，更要顾及对患儿骨骼生长、婚姻生育、智力发育及其心理健康的影响。 一、发病概况 在流行病学研究中，小儿肿瘤仅占肿瘤总发病人群的0.8～1％，但是它的绝对年发病数却是一个不容忽视的问题。根据美国的儿童肿瘤统计资料表明，其在白人儿童的发病率约为13/10万，而在黑人儿童中约为10/10万，整个美国，每年的儿童恶性肿瘤发生率达到6500多例，我国儿童恶性肿瘤发生率约为9/10万至12/10万，意味着每年约有3万多例恶性肿瘤发生。近年诸多报告显示，儿童恶性肿瘤的发病率略有上升，其中，尤以胚胎癌、肝细胞肝癌、白血病、恶性淋巴瘤的上升速度更为明显。根据上海市1988-1992年肿瘤统计资料，总的恶性肿瘤年发病率分别为男性288.7/10万，女性为221.7/10万。14岁以下男性儿童患恶性肿瘤的年发病率是11.2/10万，女性儿童为9.6/10万。总的小儿年发病率为9.9/10万。 另外，小儿肿瘤的发病随着年代的变迁、环境的变化以及诊断水平和统计工作方法的改进等因素，各种肿瘤的发病情况也有可能会发生变化。许多国家的儿童肿瘤登记中心发现在 1970 年代到1980年代 儿童肿瘤的发病率平均每年约增加 1%。美国比较了 1973-1974 年和1987-1988年的由SEER方案得到的小儿肿瘤发病率统计， 发现总的发病率提高了 4.1%。其中小儿急性淋巴细胞白血病提高了10.7%； 中枢神经系统肿瘤增加了 30.5%；非霍杰金淋巴瘤增加了19.5%；肾肿瘤增加了4.7%；骨肿瘤增加了 2.9%， 而软组织肿瘤却减少了 14.0%；，霍杰金氏病减少了1.4%。 随着感染性疾病的病死率下降和先天性畸形的治愈率上升，小儿肿瘤已成为儿童的主要病死原因。在美国，儿童实体肿瘤发生率为0.97~1.24%,其中57.9%为恶性肿瘤。并已成为仅次于外伤的儿童死亡原因的第二位。 二、病理特点 由于儿童处于生长发育阶段，先天性因素和个体成长过程中的代谢特点，决定儿童肿瘤的病理类型与成人截然不同，小儿肿瘤的病理特点为器官组织与胚胎组织相似，细胞分化差。而成人较为常见的、由成熟的上皮细胞转变而成的乳腺癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌等在小儿 2

虽然也可发生，但极为少见。统计复旦大学附属儿科医院919例恶性实体肿瘤，胚胎性恶性肿瘤最多，共有549例，占 59.7 ％，肉瘤288例，占31.1 ％，而上皮性癌肿仅82例，占8.9％。 从上海市的统计可见，小儿恶性肿瘤以急性白血病占首位，约占30%-50%。其次为神经系统恶性肿瘤、淋巴瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等，这一比例虽在各个国家和种族间存在一些差异，但其总的分布趋势是一致的（表40-1）。 表40-1 儿童不同恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的百分比（%） 病 种 美国白人 美国黑人 日 本 上 海 白血病 30.9 23.2 51.2 37.5 脑瘤 18.9 20.5 8.40 21.4 淋巴瘤 12.7 9.40 7.00 8.00 神经母细胞瘤 6.70 7.10 7.20 3.20 软组织肉瘤 6.20 7.40 1.70 4.10 肾母细胞瘤 5.90 9.60 5.30 6.40 骨肉瘤 4.90 4.60 1.60 4.10 视网膜母细胞瘤 2.50 4.10 4.90 1.40 性腺肿瘤 1.80 2.30 2.40 4.10 肝肿瘤 1.20 0.90 1.50 4.10 其它 9.10 11.8 8.90 4.10 1980年代以来，Favara提出的恶性肿瘤组织病理亚分类的概念为小儿恶性肿瘤的治疗和预后提供了新的病理组织依据（表40-2）。按照组织病理亚型的新概念，在病理学分类的基础上，绝大部分的小儿恶性肿瘤均可根据其肿瘤细胞间变程度、细胞异型性或核分裂象的多少、基质和间质分布情况，分为组织结构良好型(Favorable histology, FH)或组织结构不良型（unfavorable histology ,UH）。 表40-2 小儿常见恶性肿瘤的组织亚型

肿瘤 FH型 UH型 神经母细胞瘤 基质丰富、分化好、混合型、无结节 基质少、分化差、有结节 肾母细胞瘤 无间变型 间变型 横纹肌肉瘤 无间变的胚胎型；多型成熟细胞型 间变的胚胎型；腺泡型； 单一细胞型 成骨肉瘤 骨内分化良好型 髓内毛细血管扩张型 骨膜外型 骨间型

不同组织亚型恶性肿瘤的生物特性，转移和侵袭力均有很大差别。复旦大学附属儿科医 3

院86例肾母细胞瘤的组织亚型与预后回顾分析提示FH型三年存活率78.8%。明显高于UH型的33%；横纹肌肉瘤FH组3年存活93.3%，5年存活73.7%。而UH组3年存活37.5%，5年存活仅12.5%。诸多小儿恶性肿瘤的组织亚型与临床分期、治疗措施的相关分析提示I期病例预后均好，II期以上UH型病例预后较FH型差。肾母细胞瘤NWTS－5、横纹肌肉瘤IRS－4等国际协作组均按不同组织亚型、结合临床分期划定治疗方案，这对处于生长发育过程中的儿童肿瘤患者的生活质量提高具有重要意义。 应用先进实验手段观察不同组织亚型的生物特征：超微结构显示UH型肿瘤的线粒体畸形明显，排列杂乱。溶酶体显著增多；流式细胞及图象分析技术提示UH型肿瘤的异倍体、四倍体的出现频率显著高于FH型，S或M时相细胞比例亦较FH型增多。UH型神经母细胞瘤与FH型相比，S-100，神经特异性烯醇化酶（NSE）的免疫组化检测阳性更强，N-myc基因扩增更明显。这些都表示不同组织亚型的生物特性、临床特点和预后转归的区别取决于肿瘤细胞增殖、分化等内在因素，与传统的临床分期有着概念上的区别。 三、临床特点 (一) 发病与临床特点 小儿实体肿瘤发病年龄较早，淋巴管瘤、血管瘤、骶尾部畸胎瘤等多在初生时即被发现；恶性肿瘤亦多发生在5岁以内，其中肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤等多与胚胎发育异常有关，并常可合并其它先天性畸形、如肾母细胞瘤合并单侧肢体肥大、尿道下裂；骶尾部畸胎瘤合并腭裂、脊柱畸形等。 小儿恶性实体肿瘤具有生长快、转移早的临床特点。大多数患儿因短期内迅速增大的无痛性肿块、呛咳、呼吸困难、排尿排便困难等慢性压迫和腔道梗阻症状而被注意，甚至发生卵巢或小肠肿瘤扭转坏死、骨肿瘤破坏骨质发生病理性骨折或远处转移灶才被发现，这既有肿瘤患儿前期症状不明显、贫血、消瘦等恶液质表现较晚的客观原因，更有因儿童肿瘤罕见、家长和非专科医师容易忽视的主观原因。 （二） 转移与复发 小儿恶性肿瘤易在早期侵袭邻近组织和有区域淋巴结转移，或经血运转移至肺、肝、骨骼或脑，畸胎瘤等常有15%~30%的恶变率。但也有部分肿瘤有自然消退的趋势，如神经母细胞瘤常有2~5%的病例可自然逆转、再分化而转变为良性的神经节细胞瘤。小儿恶性肿瘤的复发多在术后和停化疗后3～9个月内发生，如能运用综合化疗后3年内无瘤复发，则有希望治愈。 （三）肿瘤标记物 4

肿瘤标记物是指肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质。儿童肿瘤患者由于肿瘤重量和体重之比往往大于成人，其肿瘤标记物的检测较成人更为敏感、更具临床意义。 理想的肿瘤标记物应该是该肿瘤组织所特有而不存在于其它肿瘤或正常组织，但临床上大多数肿瘤标记物是指肿瘤组织和相应的正常组织相比增高特别明显而有显著意义的化学成分。同一肿瘤可含有多种肿瘤标记物，而某一组织的标记物对另一肿瘤来说不一定是标记物，某一组织的正常产物对另一组织来源的肿瘤却成为较好的肿瘤标记物。只有相对具有特异性的肿瘤标记物对早期诊断和鉴别诊断常具有临床意义。随着免疫、生化、分子生物等技术的发展，儿童肿瘤标记物的发现和诊断价值将进一步提高。而连续监测肿瘤标记物，对预后评价、肿瘤发生和转移的早期发现具有积极作用、目前常用的儿童肿瘤临床疗效鉴测标记物见表40－3，当发现监测标记有异常升高时，应高度警觉，进一步形态检查，明确复发或转移病灶而予及早积极治疗。表40-3是小儿常见肿瘤的标记物。 表40-3 小儿常见肿瘤的标记物监测

肿 瘤 LDH Fe VMA HVA NSE AFP HCG 神经母细胞瘤 + + + + + - - 肾母细胞瘤 + + - - - - - 肝母细胞瘤 + + - - - + - 横纹肌肉瘤 + + - - - - - 卵黄囊瘤 + + - - - + + LDH：乳酸脱氢酶；Fe：铁蛋白；VMA：香草扁桃酸；HVA：高香草酸；NSE：神经特异性烯醇化酶；AFP：甲胎蛋白；HCG：人绒毛膜促性腺激素。

四、治疗原则 随着对小儿肿瘤的认识提高和各种诊治手段的不断更新，小儿肿瘤的治疗目的不仅是存活率的增高和时间的延长，而且要求生活质量的提高。治疗原则已由过去的安全、根治变迁为肿瘤根治、功能维持、心理健康的三者有机结合。 儿童肿瘤患者正处于生长发育阶段，制定治疗方案时必须考虑治疗对其正常生长和发育能力的影响。放射治疗造成儿童肿瘤患者的骨骼畸形、性腺损害、肺功能损伤和智力损害等已使其在儿童肿瘤的治疗中受到严格限制；长期大剂量的化疗对儿童肾功能、心功能、内分泌诸方面的影响已日益受到关注和警觉 。在争取长期生存的前提下，避免器官、肢体的切