盐酸头孢吡肟的合成

【功能主治】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中至重度感染、包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎）' 单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）N非复杂性皮肤和皮肤软组织感染' 复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎和胆道感染）t妇产科感染k 败血症k以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗.也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎；怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验 "旦是因为头孢吡肟是一革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗..对疑有厌氧菌混合感染时I建议合用其他抗厌氧菌药物I如甲硝唑进行初始治疗■一一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓1应及时调整治疗方案.【主要成分】本品主要成份为盐酸头孢吡肟»辅料为；L-精氨酸•一【包装规格】注射用玻璃瓶装1 ro g 1瓶/盒‘一【用法用量】本品可用静脉滴注或深部肌肉注射给药-成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者1可根据病情' 每次克彳每12小时一次i静脉滴注1疗程7~协天i轻中度尿路感染、每次0.5〜1克、静脉滴注或深部肌肉注射1疗程7〜10天: 重度尿路感染' 每次2克4每12小时一次，静脉滴注4疗程协天i对于严重感染并危及生命时1可以每8小时2克静脉滴注f用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗1每次2克I每8小时一次静脉滴注1疗程7〜10天或至中性粒细胞减少缓解.如发热缓解但中性粒细胞仍处于异常低水平I应重新评价有无继续使用抗生素治疗的必要■-2月龄至12岁儿童I最大剂量不可超过成人剂量（即每次2克剂量）L 体重超过M公斤的儿童的剂量1可使用成人剂量a 一般可每公斤体重40 毫克、每12小时静脉滴注1疗程7〜14天i对细菌性脑脊髓膜炎儿童患者I可为每公斤体重50毫克I每8小时一次I静脉滴注L对儿童中性粒细胞减少伴发热经验治疗的常用剂量为每公斤体重5 0毫克■每12小时一次（中性粒细胞减少伴发热的治疗为每3小时一次）' 疗程与成人相同L2月龄以下儿童经验有限..可使用每公斤体重50毫克剂量.然而2月龄以上儿童患者的资料表明1每公斤30毫克I每8或12小时一次对于1至2 月龄儿童患者已经足够.对2月龄以下儿童使用本品应谨慎.儿童深部肌肉注射的经验有限.对肝功能不全患者i无调节本品剂量的必要..对肾功能不全病人、如肌酐清除率低于（含ml/mn则应调节本品用量I 弥补这些病人减慢的肾清除速率.头孢吡肟治疗同时需进行血液透析的患者1在透析开始3小时4约药物可被清除..血液透析患者的马斯平剂量见上表L接受持续性腹膜透析患者应每隔48小时给予常规剂量。

注射用盐酸头孢吡肟的说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟英文名：Cefepime Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo 本品主要成份及其化学名称为：本品主要成份为盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[（6R ，7R）-7-[2- （2-氨基-4- 噻唑基）- 乙醛酰氨基]-2- 羧基-8- 氧代-5- 硫杂-1- 氮杂双环[4.2.0] 辛-2- 烯-3- 基] 甲基]-1- 甲基吡咯烷氯，72-（Z）-（O- 甲基肟），盐酸，一水化合物。

分子式：C19H25CIN6O5S2HCI • H20分子量：571.5【性状】本品为白色或微黄色粉末，为盐酸头孢吡肟和L- 精氨酸的无菌混合物，配制后的注射液的pH值维持于4.0〜6.0。

【药理作用】本品抗菌谱广，对大多数革兰阳性和革兰阴性菌，包括多数耐氨基甙类或第三代头孢菌素（如头孢他啶）菌株均有效。

本品高度耐受多数B -内酰胺酶的水解，对染色体编码的B -内酰胺酶亲和力低。

本品能快速渗入革兰氏阴性菌胞体内。

本品对各种细菌均呈杀菌作用。

80%以上的革兰阳性和革兰阴性试验菌株，头孢吡肟的MBC/MICt匕值W 2。

体外试验表明头孢吡肟与氨基甙类抗生素有协同作用。

体外试验表明，本品对下述细菌有抗菌作用：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株），表皮葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株）和其他葡萄球菌，包括溶血性葡萄球菌及腐生葡萄球菌；化脓性链球菌（A组链球菌），无乳链球菌（B 组链球菌），肺炎链球菌（包括青霉素MIC为0.1〜1.0卩g/ml的耐青霉素株）及其他溶血性链球菌（C G F组链球菌），牛链球菌（D组链球菌），草绿色链球菌。

（多数肠球菌，如粪肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌对多数包括头孢吡肟在内的头孢菌素耐药。

）革兰阴性需氧菌：假单胞菌（包括绿脓杆菌，恶臭假单胞菌和施氏假单胞菌），埃希氏大肠杆菌，克雷白菌（包括肺炎克雷白菌，奥克西托克克雷白菌，鼻臭克雷白菌），肠杆菌（包括阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，聚团肠杆菌，Sakazakii 肠杆菌），变形杆菌（包括奇异变形杆菌，普通变形杆菌），乙酸钙不动杆菌（无硝和鲁氏亚种），嗜水气单胞菌，嗜二氧化碳噬细胞菌，枸椽酸菌（包括吲哚枸椽酸菌，费氏枸椽酸菌），空肠弯曲杆菌，阴道加德诺菌，杜氏嗜血杆菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，蜂房哈夫尼菌，Legionella 菌，摩氏摩根菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟球菌，脑膜炎奈瑟球菌，普罗威登斯菌（包括雷氏普罗威登斯菌，斯氏普罗威登斯菌），沙门菌，沙雷菌（包括粘质沙雷菌，鸟氨酸脱羧酶阳性沙雷菌），志贺菌，小肠结肠炎耶尔森菌。

一种新的头孢吡肟合成工艺【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。

该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。

【关键词】头孢吡肟； GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position， one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple，rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。

已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。

头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。

1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。

该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。

盐酸头孢吡肟【主要性状，理化常数，主要性质】本品为白色、类白色或微黄色粉末；无臭或微有特臭。

本品在水或甲醇中易溶，乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。

吸收系数取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含20ug的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A），在259nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1%1cm）为310~340。

比旋度取本品，精密称定，加水溶液并稀释制成每1ml含3mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI E）,比旋度为+39~+47°。

【鉴别】羟肟酸铁反应在碱性中与羟胺作用，-内酰胺基环破裂生成羟肟酸，在稀酸中与高铁离子呈色。

取本品20mg，加水2ml溶解，加盐酸羟胺溶液（1→10）1ml，氢氧化钠试液2ml，放置5分钟后，加1mol/L的盐酸试液3ml和氯化亚铁试液3滴,溶液呈红褐色。

本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录III）。

吸光度法取本品，加水制成每1ml中含0.02mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，在234~238nm及257-261nm处有最大吸收。

本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

色谱鉴别。

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与盐酸头孢吡肟对照品主峰的保留时间一致。

薄层色谱鉴别法采用同浓度的对照品盐酸头孢吡肟溶液，在同一块薄层上点样、展开与检视，供试品溶液所显示斑点与颜色的深浅与位置（Rf值）应与对照品溶液的主斑点一致，而且主斑点的颜色和大小也应大致相同质谱鉴别法在高真空状态下将被测物质盐酸头孢吡肟离子化，按离子的质荷比大小分离而实现物质成分与结构分析，将样品的质谱图与盐酸头孢吡肟的质谱图作比照，判断主峰是否相同【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI H），PH应为1.6~2.1。

溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.6g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2000年版二部附录IX B）比较，均不得更浓；如显色，与黄色10号标准比色液（中国药典2000年版二部附录IX A第一法）比较，均不得更深。

注射用盐酸头孢吡肟Zhusheyong Yansuan ToubaobiwoCefepime Hydrochloride for Injection本品为头孢吡肟加适量助溶剂精氨酸制成的无菌粉末。

按无水和无精氨酸物计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为82.5%～91.1%；按平均装量计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为标示量的90.0%～115.0%。

【性状】本品为白色至微黄色粉末。

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液头孢吡肟和精氨酸两主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为4.0～6.0。

溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g 的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色或橙黄色9号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。

N-甲基吡咯烷照毛细管电泳法（附录Ⅴ G）或高效液相色谱法（附录V D）测定。

毛细管电泳法照盐酸头孢吡肟项下的方法测定。

取本品1瓶，按标示量加内标溶液制成每1ml 中含头孢吡肟20mg的溶液，作为供试品溶液。

取供试品溶液4份和N-甲基吡咯烷对照品储备溶液1份，摇匀，立即进样，迁移顺序依次为：乙胺、N-甲基吡咯烷和精氨酸，N-甲基吡咯烷峰与乙胺峰和精氨酸峰的分离度均应不小于2.0（必要时可适当增加毛细管有效长度或减少进样体积）。

取临用新制的供试品溶液进样测定，含N-甲基吡咯烷的量不得过头孢吡肟标示量的1.0%。

高效液相色谱法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢吡肟100mg），置20ml量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（20分钟内进样）。

照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，含N-甲基吡咯烷不得过头孢吡肟标示量的1.0%。

头孢吡肟百科名片注射用头孢吡肟注射用盐酸头孢吡肟头孢吡肟，化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。

72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。

英文名：Cefepime，中文别名：头孢泊姆、头孢匹姆，西医药物。

本品为盐酸头孢吡肟加适量L-精氨酸制成的无菌混合物，为白色至淡黄色粉末，几乎无臭，有引湿性。

目录简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌头孢吡肟-注射用药物头孢吡肟注射制品-动力学头孢吡肟注射液-适应症头孢吡肟注射液-用法用量头孢吡肟注射液-不良反应头孢吡肟注射液-注意事项妊娠期给药头孢吡肟注射液-老年用药头孢吡肟注射液-相互作用头孢吡肟注射液-药物过量前景应用简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌●头孢吡肟-注射用药物●头孢吡肟注射制品-动力学●头孢吡肟注射液-适应症●头孢吡肟注射液-用法用量●头孢吡肟注射液-不良反应●头孢吡肟注射液-注意事项●妊娠期给药●头孢吡肟注射液-老年用药●头孢吡肟注射液-相互作用●头孢吡肟注射液-药物过量●前景应用展开编辑本段简介本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。

其中L-精氨酸的浓度约为725mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。

头孢吡肟【分子式成分】化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。

72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。

本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。

其中L-精氨酸的浓度约为725 mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。

注射用盐酸头孢吡肟说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟商品名：卡洛欣英文名：Cefepime Dihydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo【成份】本品主要成份：盐酸头孢吡肟化学名称：1-[(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物-72-（Z）-（O-甲氧肟基）盐酸盐一水合物化学结构式：分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O分子量：571.50本品所含的辅料：精氨酸Cas No：88040-23-7【性状】本品为白色至微黄色粉末。

【适应症】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎），单纯性下尿道感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），非复杂性皮肤及皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎及胆道感染），妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。

也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。

怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验，但是因为头孢吡肟是-革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。

对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗，一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓，应及时调整治疗方案。

【规格】以C19H24N6O5S2计：0.5g。

【用法与用量】本品可用静脉注射或深部肌肉注射给药。

成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者，可根据病情，每次1～2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程7～10天；轻中度尿路感染，每次0.5～１克，每12小时一次，静脉滴注或深部肌肉注射，疗程7～10天；重度尿路感染，每次2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程10天；对于严重感染并危及生命时，可以每8小时2克静脉滴注；用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗。

头孢吡肟的合成一、中间体的合成1、投料量名称投料量毫摩尔数规格来源7-ACA 30g 96 97.2% 山东鲁抗六甲基双硅胺(HMDS)30ml 141 98% 宜兴市锦程化工厂三甲基碘硅烷(TMSI) 20ml 144 98% Topfer Fine ChemicalCo.LtdN-甲基吡咯烷(NMP) 15ml 140 97% Aldrich ChemicalCompany,Inc.甲醇15ml 99.9% 上海化学试剂厂1,1,2三氟三氯乙烷(CFC113)200ml 95% 江苏常熟化工厂2、操作2.1 三甲基硅甲基化反应500ml干燥的四颈烧瓶和蛇形冷凝管、导气管、温度计和搅拌，加入200ml 干燥的CFCll3。

在氮气保护下加入30g 7-ACA和30mlHMDS和1m1TMSI，搅拌下加热回流16小时，冷至室温。

2.2 碘代反应向上述反应体系中加入19mlTMSI，在氮气保护下，搅拌3小时，冷浴冷却至0-5℃，反应滤倒入不锈钢滤槽压滤，滤渣用CFC113 100ml洗涤。

2.3 季铵盐化、脱三甲基硅甲基与成盐反应500ml干燥四颈瓶中，加入上步反应滤液，冰浴冷却至0—5℃，滴加干燥的NMP15ml，加毕，于0-5℃搅拌30min ，冷却至-5-0℃，滴加15ml甲醇，加毕，0-5℃保温30min，撤去冷盐浴，搅拌下加入100ml 18%HCl，升温至20-25℃，保温30min。

2.4 后处理将上述反应物加入分液漏斗分相，有机相用水20ml×3洗涤，合并水相，加入4g活性炭，搅拌1hr，抽滤，用水20ml×3洗涤，合并水相。

在2000ml 烧瓶中，加入1000ml丙酮，冷至0-5℃，搅拌下，滴加滤液，加毕，0-5℃搅拌1hr。

抽滤，滤饼用丙酮30ml×3洗涤，得淡黄色结晶粉末8.5g，用乙醇重结晶得微黄色结晶6.1g。

Mp：152-155℃,HPLC分析纯度>98%。