当前位置：文档之家 › 转录因子参与药物成瘾的分子学机制

转录因子参与药物成瘾的分子学机制

  • 格式：pdf
  • 大小：105.63 KB
  • 文档页数：3

1作者简介2刘晓玲(1977-),女,山东省青岛市人,硕士研究生,医师,主要研究方向为药物成瘾治疗。转录因子参与药物成瘾的分子学机制刘晓玲1,高峻钰2(军事医学科学院附属307医院戒毒科,北京100850)=中图分类号> R971 =文献标识码> A =文章编号> 1000-5161(2006)01-0053-03

药物成瘾是以失去控制力、强迫性连续用药为主的慢性复发性脑病[1]。强迫性索药、对药物的渴求和复吸构成了药物成瘾的三大特征,而且一旦形成,将持续数月甚至数年,因此有学者认为[2]成瘾状态是药物诱导的神经可塑性改变的形式之一。近年来的研究也认为[3],药物成瘾的持续状态在于成瘾性药物诱导了长期的神经适应性变化,尤其是转录过程的改变以及转录因子参与的基因表达在其中发挥了重要的作用。环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)及$FosB是成瘾性药物应用后发生改变的主要的转录调节因子。本文综述了CREB及$FosB参与药物成瘾机制的研究进展。1 CREB与药物成瘾CREB是分子量为43KD的蛋白质,位于细胞核内,属于碱性氨基酸亮氨酸拉链转录因子家族,它主要有两种形式:具有转录活性的二聚体和无转录活性的单体。CREB133位的丝氨酸残基(Ser133)可被cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)、钙/钙调蛋白激酶(CAMK)、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)等磷酸化,磷酸化后的CREB(pCREB)形成同源二聚体或与CREB/激活转录因子(ATF)家族的其他成员形成异源二聚体,使得CREB活化,从而与靶基因启动区的cAMP反应元件(CRE)结合,调控靶基因的转录。CREB参与阿片成瘾是从Guitart对蓝斑(LC)的研究[4]开始的。LC是大脑去甲肾上腺素主要核团,被认为在阿片的躯体依赖形成及戒断过程中发挥重要作用。实验中发现吗啡急性应用后,LC中CREB的磷酸化程度降低,纳洛酮催促戒断后,CREB的磷酸化程度升高。然而,吗啡慢性应用后,LC中CREB水平虽有升高,但CREB的磷酸化程度并无明显变化。后来在伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)中也发现,慢性吗啡应用后CREB的免疫活性降低。由于CREB是一类通过cAMP信号通路激活的转录因子,因此推测吗啡应用后导致的CREB活性的改变也是通过cAMP通路而介导的。在实验中对不同种类的培养细胞急性给予L受体(MOR)激动剂后,发现腺苷酸环化酶(AC)的活性均被抑制,从而cAMP水平降低;吗啡长期用药后,cAMP水平升高。但进一步的研究Neuro2AMOR细胞后发现[4]:吗啡长期给药后,cAMP水平虽有升高,但CREB的磷酸化程度并无明显变化。此后在培养的CATHa细胞中也发现,在cAMP水平升高的同时尚伴随CREB免疫活性及与CRE结合水平的降低。以上实验提示:吗啡急性给药后,CREB活性的改变与cAMP信号通路的变化一致;而吗啡慢性给药后,LC中CREB活性的改变与cAMP信号通路的变化并不一致。阿片类药物急性给药后CREB的活化可能是由蛋白激酶C(PKC)信号介导的。电生理实验表明阿片类药物急性给药后,可通过激活阿片受体抑制Ca2+通道、激活内向整流K+通道从而抑制细胞活动,而PKC激活后可以抑制由阿片诱导的Ca2+、K+电流活动。细胞实验中发现[5]PKC激活后可诱导Neuro2AMOR细胞对阿片类药物的耐受。急性给予阿片类药物后,NG108-15细胞通过激活DOR,Neuro2aMOR细胞通过激活MOR受体,激活CREB的磷酸化过程,但此激活过程中无cAMP的参与,需要Ca2+、钙调蛋白、PKC的作用。以上实验说明吗啡急性给药后CREB的磷酸化过程需要PKC的介导。阿片类药物慢性给药后,CREB的活化可能是由PKA介导的。阿片慢性给药可缓慢的增强脑内cAMP依赖的PKA活性,并在戒断后引起CREB磷酸化程度的增强。在体外Neuro2AMOR细胞实验中得出了同样的结论[5],且PKA抑制剂可以拮抗CREB的活性,进一步的说明cAMP系统上调与慢性阿片给药后CREB的磷酸化有关,此过程中CREB的活性是由PKA信号介导的。CREB活化后,参与了成瘾性药物的躯体依赖和精神依赖的形成。早在1996年,Maldonado等发现[6],CREB敲除后的小鼠,阿片的躯体依赖和戒断反应均明显减弱。此后的研究[7,8]认为,慢性药物暴露后最显著的分子特征是cAMP通路的上调,而cAMP信号通路在基因表达的效应过程中是由CREB介导的,因此阿片类药物诱导的CREB活化,介导了LC中cAMP信号的上调,构成了药物躯体依赖的机制之一。同样,在阿片精神依赖相关的脑区,诸如NAc、腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)、额前皮层、边缘结构和广义杏仁核(包括杏仁中央核、NAc壳部、

53锦州医学院学报JJinzhouMedCollege2006Feb1,27(1)终纹底核核和豆状核下无名质)均发现CREB的活化及其介导的cAMP信号的上调。为了更好的了解CREB在精神效应中的反应,Barrot等应用疱疹病毒载体诱导NAc中CREB活性的局部改变,发现[9]增强NAc中的CREB功能能降低动物对吗啡奖赏效应的敏感性,而降低CREB功能则能增强对吗啡奖赏效应的敏感性,进一步提示药物诱导的NAc中的CREB的活化,可通过对动物的适应性变化的负反馈调节而降低个体对继发的药物刺激的敏感性。因此认为CREB不仅参与了阿片的躯体依赖,同时还参与了阿片的精神依赖,CREB的活化可能介导了成瘾性药物由耐受向奖赏的转化过程。然而ValverdeO等以CREB1缺失的小鼠为研究对象,研究CREB在情绪反应、药物躯体依赖及奖赏中的作用时,得出了不同的结论[10]:CREB1缺失小鼠对应急引起的焦虑反应增强,成瘾性药物的戒断症状减弱,且LC神经元的高反应性减弱,然而对成瘾性药物的奖赏效应无反应,说明CREB参与了戒断症状的表达,而并未参与吗啡和可卡因诱导的奖赏效应的产生。作为转录因子,CREB通过调节基因的表达而发挥作用,后者的共性是其启动区中均包含CRE结合位点。吗啡急性使用后,在体外实验中[5]发现MOR受体与配体结合后,CRE依赖的转录活性增强,CREB磷酸化及CREDNA结合力增强。吗啡慢性应用时CRE依赖的转录活性与CREB磷酸化及CREDNA结合均无明显变化。吗啡戒断后,CRE依赖的转录活性增强。进一步的研究结果提示NAc壳部中的CREB在脑的奖赏通路中发挥着重要作用,CRE依赖的基因表达与吗啡急、慢性应用后而致的脑长期的神经适应性变化有关。然而我们目前对CREB调节的基因的了解仍不够深入。已较为明确的是强啡肽是CREB作用的相关靶点之一。慢性可卡因应用通过CREB诱导NAc中强啡肽的表达,后者通过激活J-受体阻断奖赏效应的形成,提示CREB诱导的强啡肽的表达至少部分的介导了由CREB引起的行为学效应。这一结论也再次的验证了J-受体拮抗剂可阻断CREB抑制奖赏效应的实验结论。对CREB作用的主要的靶基因、主要脑区的研究[11,12]仍是科研工作者关注的焦点之一。2 $FosB与药物成瘾$FosB是原癌基因fos转录因子家族中的一员,其同形物的分子量从33kD至37kD不等,可与JunD形成转录激活子-1(AP-1)复合物,结合于基因启动区的AP-1位点,调控基因转录。多数的成瘾性药物急性给药后,$FosB主要是33kD的同形物在NAc和背侧纹状体中发生较低水平的表达,c-fos及其它几种fos家族蛋白发生短暂的较高水平的表达。由于fos蛋白的mRNA及33kD的$FosB自身的不稳定性,$FosB将由33kD磷酸化为35kD、36kD及37kD,从而也具有了高稳定性,因此反复给予药物刺激后,在其它的fos家族蛋白逐渐减退的同时,$FosB逐渐的积聚增加,最后,在慢性药物作用后,存在于NAc和背侧纹状体中的fos蛋白家族只剩下$FosB,提示了$FosB可能作为一分子开关,介导了药物成瘾后大脑长时程的适应性改变过程[13]。$FosB参与了药物成瘾的最早的实验证据来自于对FosB基因敲除小鼠的研究。但由于$FosB及全长的FosB均被敲除,难以明确$FosB在成瘾中的作用,后来采用了过表达$FosB的小鼠模型,发现小鼠表现出如下特点[14,15]:对可卡因、吗啡所致的自发性活动、条件性位置偏爱及自身给药表现出高敏性;对可卡因的动机性刺激反应增强;更易于对吗啡形成耐受。此结果说明$FosB的过表达可能导致了个体对药物的奖赏效应的敏感性的持久存在,从而更易于形成药物成瘾状态。近年来采用一种c-Jun变异的小鼠模型,为$FosB在药物成瘾中发挥着重要作用提供了进一步的证据[16]。c-Jun变异小鼠的c-Jun在NAc和背侧纹状体中的表达明显增强。c-Jun作为$FosB拮抗剂,能够拮抗$FosB的活性。在条件性位置偏爱性实验中,发现c-Jun变异小鼠对可卡因和吗啡的奖赏效应明显降低,进一步的说明$FosB对成瘾性药物的奖赏形成和维持是必要和必需的[17]。作为一种重要的转录因子,$FosB通过影响靶基因发挥作用。目前围绕此进行的研究较多,已发现的靶基因主要有谷氨酸受体2(GluR2),Cdk5等[3]。GluR2是A-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体亚单位,可由$FosB过表达而在NAc中诱导产生。采用单纯疱疹病毒(HSV)作载体研究后发现,NAc中$FosB的大量表达可使可卡因引起的行为效应的敏感性显著增强,说明GluR2至少能部分解释$FosB引起的行为表现。电生理研究发现[18]$FosB介导的GluR2的诱

导,也可部分的解释NAc神经元对谷氨酸的敏感性的降低。因此通过对GluR2调控可能通过改变NAc中的谷氨酸能信号传递而影响药物成瘾[19]。$FosB作用的另一靶基因为Cdk5,存在于神经组织中,可调节神经组织的生长和存活。慢性可卡因应用后可见NAc及背侧纹状体中Cdk5mRNA产生及基因表达,显微照片上显示神经元的树突分支上存在额外的棘,从而使得树突棘的密度增高。实验中发现[15]在NAc直接注射Cdk5抑制物后,抑制物抑制了可卡因诱导的树突棘的产生,动物对可卡因诱导的自发活动反应增强。同时由于Cdk5与多种突触蛋白的磷酸化状态直接相关,因此提示Cdk5导致的这种形态的重构能使神经元对来自VTA和别处的信号更加敏感,进一步的促进对药物的敏感性。Cdk5活性的改变可能导致了神经元的长时程改变[20],并且此种适应性改变可能较$FosB本身引起的改变更为持久。然而慢性应用可卡因后持续增强Cdk5功能后的改变尚需要进一步的研究来证明。目前更多的$FosB作用靶基因,诸如NF-JB,钙/钙调蛋白激酶2a,腺苷2A受体,热休克蛋白40等已被发现。然而对这些基因的作用机理仍不很清楚,有待于进一步的研究探讨。

合集下载

基因转录调控的分子机制

基因转录调控的分子机制

基因转录调控的分子机制基因是生命的基本单位，是控制人类身体机能的核心。

然而，基因的实际表达和功能需要被调节，才能决定身体的各种特征和功能。

而基因转录调控正是这个过程中的一个核心环节。

本文将探讨基因转录调控的分子机制。

一、基因转录调控的概念及意义基因转录调控是指调节基因转录过程的各种机制，包括基因的启动和停止，以及转录的速度和级别等。

基因转录的调控对于维持生物体内平衡和适应各种环境变化至关重要，其中一些环节的异常与许多疾病的发生和进展有关。

二、基因转录调控的主要机制1. 转录因子转录因子是一类调节基因表达的蛋白质，能够结合到DNA上，调节基因的转录和翻译。

转录因子可分为调节性转录因子和一般转录因子两类，前者与特定的序列结合，控制基因的特定启动，后者为一般性的基因启动因子，包裹着RNA聚合酶复合体以帮助基因转录开始。

2. 去乙酰化酶甲基化是一种常见的基因表达调节方法，而去乙酰化酶可通过去除某些核苷酸上的乙酰基团，使得DNA更容易被甲基化修饰。

这方面的实际应用包括诸如对癌症等疾病的调控。

3. 染色质重塑染色质重塑是指通过改变染色质的空间结构，调整基因的可访问性和开放性。

其中一些可如利用储存作为模板，生成第二份显然非常有效的模板，使得模板的平衡和每次模板的使用花费都更为可重复和可靠，有助于其他操作知识方面的研究和发现，从而提高了知识的广度和深度。

三、结语基因转录调控是复杂的生物过程，需要多种分子机制的配合才能有效实现。

现代分子生物学的高速发展，为人们深入了解这些机制提供了有力的支持。

希望各方科学家不断深入研究，发掘基因转录调控的更多分子机制，促进保健医学等相关领域的长足进步。

转录调控因子的功能及其调控机制研究

转录调控因子的功能及其调控机制研究

转录调控因子的功能及其调控机制研究转录调控因子是对基因表达进行调控的关键分子。

它们作为转录因子家族的一部分，通过结合DNA序列上的特定位点来影响基因转录的起始和终止。

在细胞被外界刺激或内部信号激活时，转录调控因子可以被激活并调节大量基因的表达水平，从而影响生物体的生长发育、代谢和适应性进化等方面。

本文将介绍转录调控因子及其在基因调控机制中的重要性。

一、基因表达调控的基本原理在细胞核内，DNA双链被螺旋式排列并以染色质的形式储存。

当细胞需要生产蛋白质时，DNA的某一段被转录成预先定义的mRNA序列，然后由核糖体翻译成具体的蛋白质。

这个过程被称为基因表达调控。

基因调控主要包括两个部分：转录调控和翻译调控。

转录调控是指影响转录过程的分子机制，而翻译调控则是指影响翻译过程的分子机制。

在这两个调控过程中，调控因子起到了至关重要的作用。

二、转录调控因子的分类转录调控因子可以分为两种基本类型：活化因子和抑制因子。

活化因子通过结合DNA，促进转录的启动。

而抑制因子通过结合DNA，阻碍转录的启动。

这两种因子均通过可逆性的特定化合物修饰来调节它们的活性和转录调控效能。

活化因子可以被分为三种基本类型：1）基本转录因子，这类因子在核糖核酸多聚合酶的活性中扮演了重要角色；2）增强元件结合转录因子类，这种因子通过结合DNA上的增强元件来活化基因的转录；3）组蛋白修饰酶类，这种因子主要通过改变组蛋白结构并影响DNA包装，来调节基因表达的转录。

抑制因子可以被分为两种基本类型：1）遏制因子，这种因子通过结合启动子区域并妨碍增强元件的结合来抑制基因的转录；2）重组组蛋白因子，这种因子通过改变染色质结构来影响基因的表达。

三、转录调控因子的调控机制转录调控因子的活性和功能需要通过复杂的分子机制进行调控。

在外界刺激或内部信号激活时，信号靶点会特异性结合到转录调控因子，使其分子结构发生变化，从而引发信号转导反应。

这个过程稍有不同，但一般包括下列步骤。

转录因子在肿瘤发生中的调控机制研究

转录因子在肿瘤发生中的调控机制研究

转录因子在肿瘤发生中的调控机制研究转录因子（transcription factor）是一类参与基因转录调控的分子。

在肿瘤发生中，转录因子可以调控癌细胞增殖、转移、凋亡等多个方面。

对转录因子的深入研究可以提高我们对肿瘤发生的认识，找到新的治疗策略。

转录因子的类型和功能转录因子主要包括两大类：直接参与基因转录的转录活化因子（transcriptional activator）和抑制转录的转录抑制因子（transcriptional repressor）。

在肿瘤发生过程中，转录因子不仅能够调节正常细胞的功能，还可以影响肿瘤细胞的生长分化，促进或抑制肿瘤发展。

例如，NF-κB、p53、MYC等高表达的转录因子可以诱导肿瘤细胞的凋亡，而c-MYC、ALY、HIF-1α等的过度表达则与肿瘤诱导有关。

转录因子的调控机制在正常细胞中，转录因子的活性受到多种调控机制的影响，包括转录因子的表达、修饰、相互作用等。

在肿瘤细胞中，这些机制可能发生异常，导致转录因子的异常活性，从而促进肿瘤细胞的生长。

一方面，某些转录因子的表达水平发生了变化，即出现了拷贝数变异或基因突变等异常，导致其诱导肿瘤细胞生长的能力增强。

例如，MYC在Burkitt淋巴瘤中的拷贝数增加是肿瘤发生的重要机制之一。

另一方面，转录因子的翻译后修饰，如磷酸化、乙酰化、甲基化等也可以影响转录因子的功能。

例如，p53的乙酰化作用可以降低其与Mdm2的相互作用，使其更容易引发细胞凋亡。

同时，一些调控蛋白（如核糖体结合蛋白）的异常表达也可能导致转录因子的异常活性，从而参与肿瘤的发生和发展。

结语因为转录因子在肿瘤发生中的重要作用，对其研究已成为当前生命科学领域的热点方向之一。

未来，我们需要发掘更多肿瘤调控机制中的转录因子，并找到新的治疗方法，为肿瘤患者带来更好的治疗效果。

转录因子在人类疾病发生发展中的作用研究

转录因子在人类疾病发生发展中的作用研究

转录因子在人类疾病发生发展中的作用研究转录因子是一类可以结合到DNA序列上，控制基因转录的蛋白质。

它们在多种重要生物学过程中发挥关键作用，包括胚胎发育、细胞分化、生理调节和疾病等。

在基因表达调控中，转录因子可以作为介导分子，将外界的环境和信号转化为生物体内部的反应，并调节基因的转录水平和稳定性。

研究表明，转录因子在人类疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。

如何研究和应用这些分子机制，已成为解决人类疾病具有挑战性的任务之一。

下面将详细介绍转录因子在人类疾病中的作用和研究进展。

转录因子在癌症中的作用转录因子在癌症发生中起着重要的作用。

许多癌症细胞都表现出对某些转录因子的异常表达，导致基因表达模式发生改变。

例如，肺癌细胞中会出现p53、EGFR、KRAS等转录因子的突变，导致抑癌基因和促癌基因的表达出现偏移，使细胞的增殖和分化出现异常。

因此，利用转录因子来进行癌症诊断和治疗成为了一个新的研究方向。

近年来的研究表明，转录因子与免疫疗法治疗癌症密切相关。

例如，PD-L1和PD-1等免疫检查位点通过调节转录因子的表达来抵抗T细胞免疫攻击，从而阻止免疫治疗的效果。

因此，对转录因子的深入研究，为癌症治疗提供了新的思路和方向。

转录因子与神经系统疾病的关系神经系统疾病是指影响神经系统结构和功能的多种疾病。

它们的发生和发展与转录因子密切相关。

有些神经系统疾病与某些转录因子的强制性表达或增强剂有关。

例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等的发生与转录因子TFEB和TREM2等有关。

因此，分析转录因子在神经系统疾病中的作用机制和分子途径等，具有重要的意义和研究价值。

转录因子在心血管系统疾病的研究心血管系统疾病是一种严重的疾病，包括心脏病和中风等。

研究表明，转录因子在心血管系统疾病的发生和发展中起着重要的作用。

例如，微小RNA可以通过调节转录因子的表达，影响心肌组织的保护和修复，减少心肌细胞死亡，从而防止心血管疾病的发生和发展。