阿片类药物成瘾的受体机制研究进展

中药戒毒(阿片类)研究进展2009-11-6 段佳葳李德华李永光张文娟李德宇段佳玉中医药信息毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。

阿片类毒品毒瘾发作是最突出的病症。

采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。

近年中医药戒毒如东莨菪碱、延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。

中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。

1 概述全球吸毒情况毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。

90年代全球吸毒人数已达亿人，每年死于吸毒人数约10多万。

80年代以海洛因为主的阿片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“毒害”威胁。

1995年我国登记在册的海洛因成瘾者已达52万例。

为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。

药理、毒理学吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。

直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。

突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。

按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。

重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。

此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。

给药后上述症状立即消失。

阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。

吗啡中毒量成人为0.06g，致死量为0.25g；干阿片致死量为吗啡的10倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0.2g，致死量为0.8g。

鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。

吗啡成瘾的受体机制摘要】吗啡是麻醉中常用的镇痛药，但吗啡可致欣快感而依赖成瘾，目前关于吗啡成瘾的机制已成为药物成瘾研究的一个热点问题，本文从脑内神经递质、内源性阿片肽及氨基酸变化，以及可能的阿片受体后机制等几个方面，阐述了近年来的研究进展。

【关键词】吗啡神经递质阿片肽受体吗啡是罂粟提取物中具有药理活性的主要生物碱，是一个历史悠久，疗效卓著的镇痛药，其使用已达4000年以上。

但由于吗啡可致欣快感而依赖成瘾，并且由于吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用，吗啡成瘾性已成为全球关心的医学和社会问题。

目前研究认为吗啡类药物成瘾可引起脑内神经递质变化，另外由于内源性阿片肽及氨基酸变化，并可能通过体内阿片受体起作用。

尤其近年来，人们已经确证体内阿片存在受体(1973)。

内源性阿片样物质的发现(脑啡肽，1975；β-内啡肽，1976；强啡肽，1979)、阿片肽受体的克隆成功(1992)、1995年发现孤啡肽(orphanin，FQ)和1997年发现内吗啡肽(endomorphin，EM)[1]，使吗啡作用机理的研究产生了突破性进展。

1 阿片受体1.1分子生物学机制阿片受体是介导内源性阿片肽及阿片类镇痛药物作用的受体。

已用高比活度的放射性配基结合法证实了阿片受体的存在，已知有5种阿片受体：μ、δ、κ、ε、σ受体。

在脑内至少存在μ、δ、κ3种阿片受体，参与阿片类药物的依赖成瘾。

并且近来的药理学认为，每种阿片受体均有2～3种亚型，如μ受体有μ1和μ2受体，κ受体有κ1和κ2等。

1992年Kiefer和Evans分别报道采用表达筛选的方法，首次成功克隆了阿片受体cDNA，1993年Wang和Chen分别报道采用受体保守区核苷酸序列为探针，杂交筛选的方法，从大鼠脑eDNA文库中克隆出μ受体 cDNA。

同年Yasuda用同样的方法，从大鼠、豚鼠脑cDNA文库中克隆出κ受体cDNA。

一般认为μ受体也与镇痛作用有密切关系，δ和κ受体也可调节镇痛作用，对于成瘾性μ受体可能起主要作用，δ和κ受体与成瘾性有关。

阿片类药物成瘾的原理和危害发表时间：2019-03-13T13:40:10.110Z 来源：《中国医学人文》2018年第10期作者：梁涛[导读] 指导受治者应对不良生活事件，做好帮扶教育工作，以期能更有效的减少复吸，减少依赖，构建和谐社会。

(铜陵市第三人民医院;安徽省铜陵市 244000)【摘要】药物成瘾是严重的社会问题，阿片类药物占我国药物成瘾的比例很高，但其原理尚不明确，本文从受体系统，递质系统等方面综述了阿片类成瘾的原理，并对其危害和治疗进行阐述。

【关键词】阿片；成瘾；原理；危害【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-9753（2018）10-0321-02 药物成瘾导致一系列的社会经济、公共卫生和法律问题。

自20世纪80年代以来，我国吸毒人数逐年增长，根据国家禁毒委员会公布的数据显示：至2014年底，全国累计登记在册的吸毒人员已达295.5万，其中阿片类吸毒人数已达145.8万，占总吸毒人数的49.4%，其中男性明显高于女性[1]，且有低龄化的趋势，有数据发现，使用最多的为二醋吗啡（海洛因）和冰毒。

阿片类药物主要包括吗啡，杜冷丁，哌替啶，二醋吗啡（海洛因），芬太尼，美沙酮等以及其粗制剂阿片（鸦片）等。

阿片类药物成瘾是因为机体和阿片类药物反复接触后所引起的慢性、复发性脑病，其最主要特征为冲动和强迫性觅药行为，持续性渴求和高复发率。

阿片类药物成瘾严重损害了患者的健康，加重社会，家庭的负担，导致违法犯罪活动增加，已经成为不可忽视的严重问题[2]。

1、发生原理1.1阿片受体系统作用从人脑脊液中提取出一种肽类物质，产生类似吗啡的效应称之为吗啡样因子或内源性吗啡受体激动剂，在中脑腹侧被盖区（VTA），伏隔核的多巴胺能神经元上发现了对吗啡类药物有特殊亲和力的吗啡（阿片）受体，吗啡，海洛因等阿片类药物可直接与其结合而发挥作用。

研究表明药物依赖的迅速形成与外源性吗啡类药物与吗啡受体的亲和力有关，吗啡受体被阻断后，造成耐药性显著升高[3，4]。

阿片类药物成瘾的神经生物学机制阿片类药物成瘾是一种慢性疾病，其主要表现为无法控制使用药物、频繁使用药物、忽视其他活动和责任，最终导致生活和健康等方面的损害。

在阿片类药物成瘾的发展过程中，神经生物学机制起着至关重要的作用。

本文将探讨阿片类药物成瘾的神经生物学机制。

1. 阿片类药物导致的神经生理反应阿片类药物如海洛因、阿片类止痛药等可通过血液-脑屏障影响中枢神经系统，并激活大脑的奖赏回路。

激活奖赏回路会导致多巴胺的快速释放，使得药物使用者产生愉悦和欣快感，同时也会增加使用这些药物的欲望和动机。

此外，药物使用还会导致药物耐受和戒断症状。

2. 多巴胺受体与阿片类药物成瘾多巴胺受体是细胞膜上的蛋白质，其在奖赏回路中发挥着重要作用。

透过多巴胺神经元投射到奖赏回路的不同区域（如下丘脑和纹状体）时，多巴胺会与受体结合并逐渐引起不同行为反应，而这些行为与药物满足感紧密相关。

除此之外，阿片类药物还可以通过与突触前神经元的阿片受体相互作用，促进多巴胺神经元的活动，在某些情况下可以阻碍突触前神经元的去极化和钙离子进入，从而减小细胞的兴奋性，阻止药物使用带来的神经元损伤和神经病变。

3. 调控物质与阿片类药物成瘾调控物质作为神经生物学的重要调节剂，其在奖赏回路中发挥了重要作用。

这些调控物质包括内啡肽、罗丹明、肽YY、GABA 等。

其中，内啡肽是内源性阿片样物质，可以与阿片受体结合，减轻药物满足带来的刺激。

此外，罗丹明也是一种重要的调节物质，可以通过反馈抑制DA神经元，降低多巴胺的释放，可以降低奖赏回路的活动，从而减少阿片类药物成瘾的可能性。

4. 阿片类药物成瘾与遗传因素研究表明，部分人群对阿片类药物的反应更容易成瘾。

这些个体可能存在基因变化，导致抗药性降低和受体密度增加。

某些基因变化，如组蛋白脱乙酰化酶10（HDAC10）、赖氨酸-水解酶7（LAAO7）等的增加或减少与阿片类药物成瘾的风险有关。

此外，环境和心理因素同样会影响基因表达，从而影响人们对阿片药物的反应。

药物成瘾治疗手段的进展一、药物成瘾概述药物成瘾是一种慢性复发性疾病，涉及到大脑的奖赏、记忆和相关神经回路的长期改变。

成瘾药物，如阿片类药物、可卡因、酒精等，能够在短时间内引发强烈的愉悦感，但长期使用会导致身体和心理上的依赖。

药物成瘾不仅对个体健康造成严重影响，还可能引发社会问题和经济负担。

1.1 药物成瘾的定义与分类药物成瘾可以根据成瘾物质的不同进行分类，包括但不限于阿片类、兴奋剂、镇静剂、酒精等。

每种成瘾物质都有其特定的生理和心理影响，但它们共同的特征是对奖赏系统的长期干扰。

1.2 药物成瘾的生理机制成瘾的生理机制涉及多巴胺等神经递质的释放，这些递质在大脑的奖赏回路中发挥作用。

长期的药物使用会导致神经递质系统的功能失衡，从而形成依赖。

1.3 药物成瘾的心理与社会因素除了生理因素外，心理和社会环境也是成瘾形成的重要因素。

压力、情绪问题、家庭和社会环境等都可能增加个体对药物的依赖性。

二、药物成瘾治疗手段的历史与发展药物治疗手段经历了从简单的戒断到复杂的综合治疗的发展过程。

随着对成瘾机制的深入理解，治疗方法也在不断进步和完善。

2.1 早期的药物成瘾治疗方法早期的治疗手段主要包括强制戒断和简单的替代疗法。

这些方法往往忽视了成瘾的复杂性和个体差异，治疗效果有限。

2.2 药物治疗的进展随着医学的发展，药物治疗手段逐渐丰富，包括使用替代药物、拮抗剂和疫苗等。

这些药物旨在减轻戒断症状、降低复发率和帮助患者恢复正常生活。

2.3 心理社会治疗的引入心理社会治疗的引入是药物成瘾治疗的重要里程碑。

认知行为疗法、动机增强疗法和家庭治疗等方法帮助患者改变思维模式和行为，提高戒断成功率。

2.4 综合治疗模式的提出综合治疗模式是将药物治疗、心理治疗和社会支持相结合的治疗方式。

这种模式考虑到了成瘾的多维度特征，提供了更为全面的治疗方案。

三、当前药物成瘾治疗的前沿技术与挑战随着科学技术的发展，药物成瘾治疗领域出现了许多前沿技术和治疗方法，但同时也面临着不少挑战。

中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１０Ｍａｒ；２６（３）：２８１。

５・２８ｌ・◇讲座与综述◇抗成瘾药物研究的最新进展许洁琼，朱永平（浙江大学医学院毒理学研究室，浙江杭州３１００５８）中国图书分类号：Ｒ－０５；Ｒ７４９．６１；Ｒ９７１．１；Ｒ９７１．２文献标识码：Ａ文章编号：１００１—１９７８（２０１０）０３一０２８ｌ—０５摘要：有关大脑成瘾机制的最新研究成果和新的药物作用靶点的发现为抗成瘾药物发展开辟了新的方法和思路，研发更有效、安全的抗成瘾药物成为一个研究热点。

该文主要综述了当前在治疗阿片类、可卡因、甲基苯丙胺、大麻、酒精和尼古丁成瘾上具有潜力的药物。

关键词：抗成瘾药物；阿片类；可卡因；甲基苯丙胺；大麻；酒精；尼古丁药物成瘾是一个世界范围的严重医学和社会问题。

作为一种慢性疾病，长期使用成瘾物质可引起中枢神经系统的适应性变化，表现为强迫性的用药行为、强烈的药物渴求及复发。

现有的抗成瘾药物主要是一些基于多巴胺通路的相关受体激动剂或拈抗剂，但往往疗效不佳或伴随严重毒副作用。

近年来，有关大脑成瘾机制的最新研究成果、新药物作用靶点的发现为抗成瘾药物发展开辟了新的方法和思路，研发更有效、安全的抗成瘾药物成为一个研究热点，但是所研究的药物中只有少数得到美国食品和药物管理局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）的批准进入临床研究。

本文主要综述近年来发现的、具有初步抗成瘾作用或已处于临床试验评估阶段的治疗阿片类、可卡因、甲基苯丙胺（ｍｅｔｈｙｌ蛐．ｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ＭＡ）、大麻、酒精和尼古丁成瘾的药物。

１抗阿片类成瘾阿片成瘾不仅涉及阿片受体系统本身，还受多种神经递质及受体系统的调节，如多巴胺受体系统、Ｊ７、ｒ．甲基－Ｄ．天冬氨酸（Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｍｔｅ，ＮＭＤＡ）受体系统、５．羟色胺受体系统、促肾上腺皮质激素释放因子受体系统等。

㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. [４]ＭＡＴＴＳＯＮＣＬꎬＴＡＮＺＬＪꎬＱＵＩＮＮＫｅｔａｌ.ＴｒｅｎｄｓａｎｄＧｅｏｇｒａｐｈｉｃＰａｔｔｅｒｎｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｐｉｏｉｄＯｖｅｒｄｏｓｅＤｅａｔｈｓ－ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ２０１３－２０１９[Ｊ].ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐꎬ２０２１ꎬ７０(６):２０２－２０７. [５]ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２２－０６－２８)[２０２３－０４－３０].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｃ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｏｖｅｒｄｏｓｅ/ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ/ｉｎｄｅｘ.ｈｔｍｌ. [６]支梦佳ꎬ魏兴梅ꎬ高翔ꎬ等ꎬ我国阿片类镇痛药物临床使用现状分析[Ｊ].药物流行病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(６):４００－４０５. [７]ＣＯＮＥＥＪ.Ｅｐｈｅｍｅｒａｌｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｒｕｇａｎｄｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｔａｍｐｅｒｉｎｇ:ＥｖｏｌｖｉｎｇｐｓｅｕｄｏｓｃｉｅｎｃｅｏｎｔｈｅＩｎｔｅｒｎｅｔ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２００６ꎬ８３(ｓｕｐｐｌ１):Ｓ３１－Ｓ３９. [８]ＨＡＬＥＭＥꎬＭＯＥＤꎬＢＯＮＤＭꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａｎａｌｇｅｓｉｃｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｏｎｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].ＰａｉｎＭａｎａｇꎬ２０１６ꎬ６(５):４９７－５０８.[９]ＡＤＬＥＲＪＡꎬＭＡＬＬＩＣＫ－ＳＥＡＲＬＥＴ.Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｏｐｉｏｉｄｓａｎｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒａｃｔｉｃａｌｐａ￣ｔｉｅｎｔｃａｒｅ[Ｊ].ＪＭｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐＨｅａｌꎬ２０１８(１１):３２３－３３２. [１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. [２０]ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＡＬꎬＭＡＮＮＩＯＮＢＲＯꎬＷＥＩＮＧＡＲＴＥＮＣＢꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａ￣ｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２０１４(１３８):１－６.[２１]ＪＵＬＩＥＮＭꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[２２]ＡＨＭＡＤＲꎬＡＬＡＥＩＳꎬＯＭＩＤＩＡＮＨ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｕｒｒｅｎｔａｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１２):１２５５－１２７１.[２３]ＰｕｒｄｕｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬ.Ｐ..ＨＹＳＩＮＧＬＡＥＲ－ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅｂｉｔａｒｔｒａｔｅｔａｂｌｅｔｓꎬｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１４－１１－２０)[２０２３－０４－３０].ｈｔｔｐｓ://ｄａｉｌｙｍｅｄ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｄａｉｌｙｍｅｄ/ｆｄａ/ｆｄａＤｒｕｇＸｓｌ.ｃｆｍ?ｓｅｔｉｄ＝ｂ７ｄ２３ａｃ２－ｅ７７６－９ｆ６２－３２９０－ｃ６４ｃ２ｄ６ｅｂ３５３＆ｔｙｐｅ＝ｄｉｓｐｌａｙ.[２４]ＭＯＯＲＭＡＮ－ＬＩＲꎬＭＯＴＹＣＫＡＣＡꎬＩＮＧＥＬＤꎬｅｔａｌ.ＲｅｖｉｅｗｏｆＡｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＦｏｒＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔＰａｉｎ[Ｊ].ＰＴꎬ２０１２ꎬ３７(７):４１２－４１８.[２５]ＲＥＫＨＩＳＧꎬＳＩＤＷＥＬＬＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ:ＵＳ９１３２０９６[Ｐ].２０１５－０９－１５.[２６]ＡＲＫＥＮＡＵ－ＭＡＲＩＣＥꎬＢＡＲＴＨＯＬＯＭÄＵＳＪꎬＫＵＧＥＬＭＡＮＮＨ.Ａｂｕｓｅ－ｐｒｏｏｆｅｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ:ＵＳ８０７５８７２[Ｐ].２０１１－１２－１３. [２７]ＲＡＨＭＡＮＺꎬＺＩＤＡＮＡＳꎬＫＯＲＡＮＧ－ＹＥＢＯＡＨＭꎬｅｔａｌꎬＥｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｃｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｎｔｈｅａｂｕｓｅｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１７(１/２):３０３－３１１.[２８]ＳＨＡＨＳＭꎬＤＩＦＡＬＣＯＪＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｆｏｒｍｓｏｆｉｍｍｅ￣ｄｉａｔｅｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅꎬｍｅｔｈｏｄｏｆｕｓｅａｎｄｍｅｔｈｏｄｏｆｍａｋｉｎｇ:ＵＳ２０１５０４４２８２[Ｐ].２０１５－０２－１２.[２９]唐晓欢ꎬ孙荣基ꎬ彭澎ꎬ等.羟考酮滥用威慑剂研究进展[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２０２０ꎬ４７(１２):１０９８－１１０３. [３０]ＲＡＵＣＫＲＬ.ＭｉｔｉｇａｔｉｏｎｏｆＩＶＡｂｕｓｅＴｈｒｏｕｇｈｔｈｅＵｓｅｏｆＡ￣ｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＣｕｒｒｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＰａｉｎＰｒａｃｔｉｃｅꎬ２０１９ꎬ１９(４):４４３－４５４. [３１]樊尚 卡伊－迪费斯泰尔ꎬ卡特林 埃里ꎬ约纳坦 培根ꎬ等ꎬ旨在避免非主观误服和非法滥用的抗张性羟考酮片剂:ＣＮ１０１３９４８４０Ｂ[Ｐ].２００９－０３－２５.[３２]ＳＯＬＴＡＮＩＨꎬＰＡＲＤＡＫＨＴＹＡ.ＭａｒｋｅｔｅｄＮｅｗＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＯｐｉｏｉｄＡｇｏｎｉｓｔｓＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＡｄｍｉｎｉｓ￣ｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡＲａｐｉｄＯｖｅｒｖｉｅｗ.ＡｄｄｉｃｔＨｅａｌｔｈꎬ２０１６ꎬ８(２):１１５－１２２.[３３]ＭＡＴＴＨＥＷＳＦꎬＢＯＥＨＭＧꎬＴＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｍｕｌｔｉ－ｌａｙｅｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｍｐｒｉ￣ｓｉｎｇａｎｏｐｉｏｉｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｏｐｉｏｉｄａｇｏｎｉｓｔ:ＵＳ０８１５８１５６Ｂ２[Ｐ].２０１２－０４－１７.[３４]ＪＯＮＥＳＭＲꎬＣＡＲＮＥＹＭＪꎬＫＡＹＥＲＪꎬｅｔａｌ.ＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｘｔｅｎｄｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＰａｉｎＣｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].ＣｕｒｒＰａｉｎＨｅａｄａｃｈｅＲｅｐꎬ２０１６ꎬ２０(６):３６.[３５]ＬＩＸꎬＳＨＯＲＴＥＲＤꎬＫＯＳＴＥＮＴ.ＰｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎＯｐｉｏｉｄＭｉｓ￣ｕｓｅ:ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＲｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅＥｐｉｄｅｍｉｃ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＰｓｙｃｈꎬ２０１５(２):１２２－１３５.[３６]ＤＯＢＢＩＮＳＲꎬＡＮＤＯＲＮＣＡꎬＧＲＡＹＦꎬｅｔａｌ.Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅｔｏｔｒｅａｔｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:ＵＳ２０２１３９３６１８[Ｐ].２０２１－１２－２３.[３７]王洁ꎬ李军ꎬ苏心怡ꎬ等.阿片类药物的防滥用综述[Ｊ].中国生化药物杂志ꎬ２０１５ꎬ３５(７):１７８－１８１.[３８]ＳＨＡＨＮＨꎬＰＨＵＡＰＲＡＤＩＴＷꎬＤＥＳＡＩＤꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｔＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＵＳ２０１９００５４０３１Ａ１[Ｐ].２０１９－０２－２１. [３９]王莉ꎬ哈及尼沙ꎬ李凤和.季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ交联型骨架片的制备及防滥用性能考察[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２０２１ꎬ５２(９):１２０８－１２１４.[４０]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９. [４１]ＤＯＤＵＪＣꎬＭＯＮＣＡＹＯＲＫꎬＤＡＭＡＪＭＩꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃａｎ￣ｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ１ｐｏｓｉｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｏｒＺＣＺ０１１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎａｌｏｘｏｎｅ－ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｉｎｏｘｙｃｏｄｏｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２２ꎬ３８０(１):１－１４.[４２]ＴＵＨＩＮＭＴＨꎬＬＩＡＮＧＤＰꎬＬＩＵＦꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙｒｅ￣ｓｔｒｉｃｔｅｄｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ－ｂａｓｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｆｏｒｐｒｏｂｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｖｏｉｄｉｎｇｏｐｉｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３５９０.[４３]ＰＡＲＫＫꎬＯＴＴＥＡ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＡｂｕｓｅａｎｄＴｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆＯｐｉｏｉｄＡｄｄｉｃｔｉｏｎ:ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＰｏｓ￣ｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１９(２１):６１－８４. [４４]ＰＥＡＣＯＣＫＡꎬＤＥＧＥＮＨＡＲＤＴＬꎬＨＯＲＤＥＲＮＡꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔａｍｐｅｒｉｎｇｗｉｔｈａｔａｍｐｅｒ－ｒｅｓｉｓｔ￣ａｎｔｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＤｒｕｇＰｏｌｉｃｙꎬ２０１５ꎬ２６(１２):１２６５－１２７２.(收稿日期:２０２３－０５－２３)(上接第１２１页)[１４]ＺＨＡＮＧＪＹꎬＬＩＡＮＧＲＸꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈ￣ａｎｉｓｍｓｏｆＤａｎｓｈｅｎ－Ｓｈａｎｚｈａｈｅｒｂ－ｐａｉｒｆｏｒａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｕｓｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(２２９):１０４－１１４. [１５]许泽恭ꎬ祝晨蔯ꎬ周玖瑶ꎬ等.基于网络药理学和分子对接探究罗布麻叶抗高脂血症的作用机制[Ｊ].中药新药与临床药理ꎬ２０２１ꎬ３２(８):１１５４－１１６３.[１６]陆进ꎬ陈传好ꎬ张浩轩.基于ＯＮＣＯＭＩＮＥ数据库荟萃分析ＢＲＣＡ１基因在肺癌中的表达及意义[Ｊ].基因组学与应用生物学ꎬ２０２０ꎬ３９(５):２３８７－２３９３.[１７]俞鹏ꎬ杨月ꎬ陆进ꎬ等.卵巢癌中ＥＴＶ４基因高表达对患者预后的临床意义[Ｊ].中国临床解剖学杂志ꎬ２０１９ꎬ３７(２):２１７－２２２.[１８]梁天坚ꎬ李黎明ꎬ李本杰ꎬ等.基于网络药理学分析大柴胡汤治疗高脂血症的作用机制[Ｊ].中成药ꎬ２０２１ꎬ４３(６):１６４５－１６５２.[１９]孙帅玲ꎬ马晓北.基于网络药理学探讨茵陈蒿汤治疗高脂血症作用机制[Ｊ].陕西中医ꎬ２０２１ꎬ４２(１２):１７９３－１７９７. [２０]李小迪ꎬ刘艳ꎬ李宁ꎬ等.共轭亚油酸等食物活性成分复配对高脂血症大鼠模型的降血脂作用研究[Ｊ].现代预防医学ꎬ２０１７ꎬ４４(１３):２３４４－２３４６.[２１]李涛ꎬ张商傲ꎬ高允海.基于网络药理学探讨加味柴苓汤治疗高脂血症性胰腺炎作用机制[Ｊ].辽宁中医药大学学报ꎬ２０２２ꎬ２４(１):６７－７４.(收稿日期:２０２２－１２－２４)。

阿片类药物成瘾机制的研究一、引言阿片类药物是一类常见的镇痛药，例如吗啡、海洛因、芬太尼等。

这些药物在医学领域有着广泛的应用，然而长期的使用却会导致成瘾。

阿片类药物的成瘾机制一直以来都备受研究者关注。

本文将就阿片类药物成瘾机制的研究进行讨论。

二、分子机制吗啡与海洛因等阿片类药物主要作用于中枢神经系统，使得神经元的动作电位减弱。

这些药物通过与μ型阿片受体相互作用，抑制脑内突触间隙中的γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质的释放。

同时，它们也促进了脑内多巴胺的释放，并阻碍了其再回收到神经元内。

通过这些作用，阿片瘾需要抑制的神经元兴奋和迫切的渴求产生。

三、神经环路阿片类药物的成瘾还涉及到神经环路的变化。

在神经环路中，迷走神经与颈动脉体斑块中的化学受体通过交感和副交感神经网络的作用，从而影响前额叶和杏仁体的功能。

与此同时，海马的功能和对海马周围结构的决策性控制也容易受到影响。

四、遗传学研究表明，阿片类药物成瘾有一定的遗传性。

这一遗传性涉及了多个基因，例如β-内啡肽前体（POMC）、δ-阿片受体和μ-阿片受体等基因。

大量的证据表明，基因变异和环境因素对于药物成瘾风险的影响存在复杂的互动关系。

五、治疗目前，各种药理学和心理治疗方法被广泛应用于阿片类药物成瘾的治疗。

例如，美沙酮与丙吡格林等药物可用于替代性治疗，以减轻戒断症状并预防复发。

现代的康复方法强调全面的治疗和支持，而不仅仅是药物治疗或行为治疗。

六、结论阿片类药物成瘾机制是一个复杂而多面的问题，在不同维度上都可以发现其重要性。

深入研究阿片类药物成瘾机制不仅有助于我们更好地理解药物成瘾问题，同时也为开发和改进相关的治疗方法提供科学的依据。

μ阿片受体及其与抑郁症相关性研究进展付琼玲(综述);薛玲(审校)【摘要】μ阿片受体（ MOR）是一种G蛋白偶联受体，在痛觉传导区以及与情绪和行为相关的区域广泛存在，影响着动物的神经反应和行为表现。

有研究发现，MOR与抑郁情绪相关，并且与许多情绪相关的神经递质和大脑网络联系密切，彼此相互作用，共同对情绪调控产生作用。

该文就MOR与抑郁症的相关性及研究进展予以综述。

%μ-opioid receptor(MOR) is a kind of G protein coupled receptors,widespread in algesia transmission area and mood and behavior related area ,affecting the neural response and behavior of the ani-mals.Studies found that MOR is closely related to depression and it is closely associated with many emotions related neurotransmitters and brain network,which through the interactions regulates the mood.Here is to make a review of the research progress between depression and MOR.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(000)023【总页数】4页(P4228-4231)【关键词】μ-阿片受体;抑郁症;相关性;作用机制;研究进展【作者】付琼玲(综述);薛玲(审校)【作者单位】山东中医药大学山东省中医药基础研究重点实验室，济南250355;山东中医药大学山东省中医药基础研究重点实验室，济南250355【正文语种】中文【中图分类】R749.4抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，临床表现为情绪低落、悲观、焦虑、睡眠障碍等，严重者有自杀冲动，其是世界上最易致残的疾病之一。