马尔尼菲青霉病 马尔尼菲青霉病属地方流行病,好发于各种原因引起的免疫抑制患者,是我国南方和东南亚地区艾滋病患者最常见的机会性感染之一,误诊率极高。 1 病因学 马尔尼菲青霉菌是青霉属中唯一的双相型真菌,即在25℃和37℃下表现为菌丝型和酵母型两种不同的形态。在25℃时该菌生长为菌丝相,具有青霉所特有的帚状枝及孢子链。在沙氏培养基中眼观呈典型的丝状菌落,表面丝绒状,可形成放射状皱褶,颜色从淡绿渐变为灰色。该菌在25℃时生长快,2～3天即产生特征性的可溶性葡萄酒红色素,从菌落底部逐渐弥散至整个培养基中。在37℃培养时为酵母相，无色素产生。约48ｈ,菌落大小1～2ｍｍ,呈灰白色,表面光滑。72ｈ后菌落明显增大,扁平膜样、有脑回状皱褶。 真菌学培养鉴定，在沙氏培养基上25℃培养呈菌丝相并分泌红色色素，镜下菌丝呈双轮生青霉帚状枝，有4-5个梗基，每个梗基上有表面光滑的分生孢子链; 在37℃培养呈酵母相，镜下见有许多圆形、椭圆型酵母样孢子，分裂繁殖，中央可见一横隔。 诱因分析：HIV为最主要的诱因。对于非HIV阳性患者，有肺部基础疾病患者最多见，其他可能的诱因有糖尿病、长期使用激素、长期使用广谱抗生素、长期使用抗结核药物、与病原体有密切接触史等。
2 发病机制 人类自然感染马尔尼菲青霉的途径尚不十分明确。流行病学调查表明该菌在自然界的分布主要在土壤,其孢子易随风播散。因此可以经呼吸道感染可能性很大，该菌也可以在水中长期存活,故不能除外消化道首发感染的可能。当马尔尼菲青霉菌的分生孢子进入宿主体内,可被宿主巨噬细胞吞噬,如果巨噬细胞内的马尔尼菲青霉菌最终不能被清除,则可导致马尔尼菲青霉菌病。巨噬细胞呈递真菌抗原至致敏Ｔ淋巴细胞,后者通过释放淋巴因子,活化巨噬细胞的酶系统,达到杀菌作用,但巨噬细胞释放的细胞因子等也可以同时造成局部组织的坏死。 该菌是一种条件致病菌，发生于免疫力低下患者，可为局限型或散播型，马尔尼菲青霉菌通常最先侵犯肺部,随后通过血液循环播散到皮肤、皮下软组织、淋巴结、脾、小肠等器官。侵犯呼吸系统时表现为咳嗽、咳痰、气紧、胸闷。侵犯消化系统时可有腹痛腹泻大便潜血阳性。皮肤损害是散播型的临床特征，皮损常见于面部、躯干上部及上肢，皮损种类多。侵犯淋巴系统引起淋巴结肿大，肝脾肿大。侵犯骨质系统引起溶骨质性变。
3 病理学 机体的免疫系统功能状态决定了病变的基本表现形式:①在成年非艾滋病患者,或ＨＩＶ感染初期以及ＡＩＤＳ早期,机体的免疫状态基本正常或轻度低下时,病变以慢性化脓性炎和化脓性肉芽肿性炎为主,但血管反应、中性粒细胞及液体渗出较细菌性脓肿为轻,类似寒性脓肿。病灶中央组织液化形成脓液,周边有巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润,有时出现上皮样细胞和多核巨细胞。淀粉酶消化后ＰＡＳ染色或Ｇｏｍｏｒｉ氏六胺银染色在脓液和脓肿壁中可以检出少量酵母型真菌。病变部位包括肺、皮肤及皮下软组织、骨和关节等。 皮损的组织病理学改变主要分为肉芽肿性病变和坏死性病变，在肉芽肿性病变基础上可以出现化脓性病变。 组织病理特征如下: （1）肉芽肿性病变( 结节、脓肿或溃疡边缘取材的标本) : 表皮轻度或中度增生，棘层肥厚，真皮浅深层淋巴细胞、组织细胞呈结节状浸润，多核巨噬细胞易见，可见中性粒细胞聚集形成脓肿。PAS染色可见组织细胞或多核巨噬细胞内吞噬椭圆形或腊肠形孢子，部分孢子可见中央分隔; （2）坏死性病变( 脐窝状丘疹处取材) : 表皮局部坏死，真皮乳头和真皮浅层水肿，真皮浅中层数量不等的淋巴细胞、中性粒细胞和组织细胞浸润，可见灶状坏死和血管壁纤维素样变性，红细胞外溢。HE染色可见组织细胞内外大量圆形或腊肠形孢子，孢子横隔分裂。
4 临床表现 与病理表现形式相对应的是,马尔尼菲青霉病的临床表现形式同样取决于机体免疫状态以及病灶部位和范围。大致可以表现为以下两种形式。 4.1 局限性马尔尼菲青霉菌病 多见于青壮年患者。病原菌仅局限在入侵部位,以局限于肺部的感染最为常见,系吸入病原菌孢子所致,其临床表现不具特征性,极易误诊为支气管炎、支气管扩张或肺结核等。若免疫功能下降,有可能发展成播散性感染。局限性感染也可因为外伤性接种引起，临床表现为皮肤结节，感染灶附近淋巴结可触及肿大。 4.2 播散性马尔尼菲青霉菌病 多见于ＡＩＤＳ患者以及胸腺发育不良的婴幼儿。主要症状为发热，发热不规则,反复出现且持续时间长,多数患者伴有贫血,体重减轻,血小板减少,淋巴结和肝脾肿大。肺部受累表现为咳嗽,咳痰,胸痛等。累及消化系统出现腹痛,腹泻,脓血便等;骨受累表现为溶骨性损害,包括骨周组织出现皮下脓肿。至少70%以上的播散性感染累及皮肤,皮损形态多种多样,以传染性软疣样中央具坏死性脐窝状凹陷的损害较为特殊,具有一定的提示作用。 两型病变之间可有过渡型存在,依照患者的机体免疫力而定。当机体免疫功能较正常,则病变易被局限而形成慢性局灶型马尔尼菲青霉病;当免疫功能逐渐低下时,病变逐渐播散演变成播散型马尔尼菲青霉病。
马尔尼菲青霉菌感染后患者临床表现为发热、咳嗽、贫血、消瘦、全身淋巴结肿大、皮肤损害和肝脾肿大，以皮肤损害居多，尤其HIV阳性的患者表现为中央坏死的脐窝状丘疹，类似传染性软疣皮损，皮损主要分布在头面部、四肢和躯干上部。但该皮损特征无特异性，常和HIV阳性的患者并发播散性组织胞浆菌感染和隐球菌感染的皮损相混淆，易被误诊。在HIV阴性的患者中，皮损常表现为皮肤结节和脓肿，在HIV阳性的患者中亦可出现结节样损害。患者早期皮损临床表现为结节，若未能及时治疗，可发展为脓肿，继而破溃并形成溃疡性损害。
5 鉴别诊断 马尔尼菲青霉病与组织胞浆菌病的临床和病理表现极其相似,易误诊。 组织胞桨菌病主要在北美一带流行,少量来自非洲。我国不是主要流行区,但偶有病例报道。该病的病原体组织胞桨菌也为双相型真菌,其真菌培养的形态与马尔尼菲青霉截然不同,易于鉴别。Ｈ.ｃａｐ25℃生长较慢,无色素产生,2～3周时才能看出特征,除分隔的菌丝外还有大小两种分生孢子:大孢子直径8～15μｍ,表面有棘突如舵轮状,有诊断价值;这两种真菌在25℃生长时最易区分[10]。而37℃培养时和在人体组织中表现为酵母相,与马尔尼菲青霉不易鉴别。
6.治疗 我国学者则认为采用两性霉素Ｂ和伊曲康唑治疗均可取得较好疗效,两者联用可获得更高治愈率,合并ＡＩＤＳ患者在治疗的过程中均应同时行ＨＡＲＲＴ(高效抗逆转录病毒疗法)治疗。临床上,两性霉素Ｂ和伊曲康唑联用可用于严重的马尔尼菲青霉感染者,而中度感染者单用伊曲康唑或酮康唑,治愈后应口服伊曲康唑长期维持治疗,整个过程中应同时采用免疫辅助治疗。 （1）两性霉素Ｂ(ＡｍＢ)及其脂质体 由于两性霉素Ｂ毒性较大,一般只用于严重马尔尼菲青霉病患者的治疗,且不适宜长期使用,故多与伊曲康唑等联用。泰国学者对74名经培养确诊为系统性马尔尼菲青霉病的ＡＩＤＳ患者进行研究,先静脉给予两性霉素Ｂ0.6ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),持续2周,然后再口服伊曲康唑400ｍｇ/ｄ,持续10周,有72名(97.3%)获得良好的治疗效果,没有发生严重的不良反应。香港学者胡德超等类似方案亦获得满意的效果。治疗期间应定期严密监测肝功能、肾功能、血常规、尿常规、血钾、心电图等,为了减轻其不良反应,给药前可给予解热镇痛药和抗组胺药,静脉滴注时同时给予氢化可的松25～50ｍｇ或地塞米松2～5ｍｇ;加入肝素10ｍ能减轻静脉炎;当出现低血钾时给予口服补钾,出现肝功能损害时给予护肝治疗。 鉴于两性霉素Ｂ毒性较大,临床上多采用其脂质体剂型。两性霉素Ｂ脂质体保留了两性霉素Ｂ的抗菌活性,更重要的是减低了两性霉素Ｂ的毒性,减少了不良反应的发生率。 （2）唑类抗真菌药 对马尔尼菲青霉有效的唑类抗真菌药主要是伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。 伊曲康唑属三唑类抗真菌药,对浅部、深部真菌感染均有良好疗效。由于其为高度脂溶性化合物,故餐后服用可增加药物的吸收。伊曲康唑是目前研究得最多且效果显著的抗马尔尼菲青霉药。伊曲康唑在酵母相和菌丝相的ＭＩＣ值分别为0.03～0.06μｇ/ｍＬ和0.03～0.50μｇ/ｍＬ,体现出高度敏感性。伊曲康唑与酮康唑一起被推荐作为治疗轻、中度马尔尼菲青霉病的首选用药[9]。ＷｕＴＣ,ＣｈａｎＪＷ,ＮｇＣＫ,ｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ:ａｓｅｒｉｅｓｆｒｏｍ 1994ｔｏ2004[Ｊ].ＨｏｎｇＫｏｎｇＭｅｄＪ,2008,14(2):103-109.
氟康唑的抗马尔尼菲青霉活性较低,甚至出现耐药菌株。临床上如果伊曲康唑和酮康唑效果不佳时可考虑使用氟康唑;且可以与伊曲康唑联用。
伏立康唑(Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ)属于第二代三唑类抗真菌,通过抑制细胞色素Ｐ450介导的14α固醇去甲基酶的功能,达到抑制参与形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇的生物合成的目的,从而起到抗菌的活性,具有广谱抗真菌活性,可用于马尔尼菲青霉病的治疗。伏立康唑的体外抗菌活性优于两性霉素Ｂ,且不亚于伊曲康唑,其ＭＩＣ为<0.01～0.06μｇ/ｍＬ,而最低杀菌浓度为0.12～0.50μｇ/ｍＬ。 Ｋｈｕａｎｃｈａｉ等[15]将伏立康唑用于有系统性马尔尼菲青霉病的晚期ＡＩＤＳ病人的治疗,住院者静脉给药(第一天总量12ｍｇ/ｋｇ,分两次给药;以后每天总量8ｍｇ/ｋｇ分两次给药,至少维持3天;以后病人转为口服给药,总量400ｍｇ/ｄ,分两次给药),非住院病人采用口服给药(第一天总量800ｍｇ,分两次口服;以后每天总量400ｍｇ,分两次口服),最长用药时间为12周,且这些病人未同时接受抗逆转录病毒治疗,结果在9名病人中,8名病人在临床上和病原学上均获得满意的治疗效果;其中有6名患者治疗结束后继续随访4周,均未发现复发。在该试验中,伏立康唑也表现出良好的耐受性,虽然有小的不良反应,但没有因为伏立康唑引起的不良反应而中途停药。因此,提示伏立康唑是系统性马尔尼菲青霉病治疗的一种不错的选择。
